TÓM TẮT NHỮNG KẾT LUẬN MỚI CỦA LUẬN ÁN Đặt vấn đề: Bệnh Wilson là một bệnh di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường, đặc trưng bởi sự tích tụ đồng trong gan, não và các cơ quan khác. Đây là căn bệnh vô cùng phức tạp vì sự biểu hiện bệnh thay đổi từ lâm sàng, sinh hóa cho đến sinh học phân tử. Mục tiêu nghiên cứu: mô tả các đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng trên bệnh nhân Wilson người lớn. Đối tượng và phương pháp nghiên cứu: Nghiên cứu mô tả cắt ngang, thực hiện ở 66 bệnh nhân được chẩn đoán bệnh Wilson theo tiêu chuẩn Leipzig tại bệnh viện Chợ Rẫy từ tháng 6 năm 2015 đến tháng 6 năm 2019. Kết quả: Tuổi trung bình là 25,3 ± 8,1 tuổi, có 41 nữ (62,1%). Các triệu chứng về gan thường gặp nhất: vàng da (53,0%), lách to (45,5%). Biểu hiện thần kinh bao gồm: run tay (33,3%), nói khó (28,8%). Hai triệu chứng mới được phát hiện là rối loạn kinh nguyệt (34,8%) và viêm khớp ngoại biên (24,2%). Ba dấu hiệu đặc trưng của bệnh Wilson là vòng KayserFleischer (78,8%), nồng độ ceruloplasmin máu thấp (92,4%) và đồng niệu 24 giờ tăng (93,9%). Chúng tôi phát hiện 33 loại đột biến gen khác nhau (trong đó có 3 đột biến mới là p.Leu1333fsStop, Leu1209Val, p.Thr762Pro). Các đột biến thường xảy ra trên exon 2, 8, 10 của gen ATP7B. Kết luận: Bệnh Wilson có biểu hiện lâm sàng đa dạng, trong đó có 02 triệu chứng mới được phát hiện là rối loạn kinh nguyệt và viêm khớp ngoại biên. Nghiên cứu phát hiện 33 loại đột biến khác nhau của gen ATP7B (trong đó có 03 đột biến mới là p.Leu1333fsStop, Leu1209Val, p.Thr762Pro). Từ khóa: Bệnh Wilson, gen ATP7B, đột biến gen.
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH LÊ HỮU PHƯỚC NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG VÀ ĐỘT BIẾN GEN ATP7B TRÊN BỆNH NHÂN WILSON NGƯỜI LỚN CHUYÊN NGÀNH: NỘI TIÊU HÓA MÃ SỐ: 62722001 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS.TS BÙI HỮU HOÀNG PGS.TS HOÀNG ANH VŨ THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH, NĂM 2023 i LỜI CAM ĐOAN Tơi xin cam đoan cơng trình nghiên cứu riêng tôi, kết nghiên cứu trình bày luận án trung thực, khách quan chưa công bố nơi Tác giả Lê Hữu Phước ii MỤC LỤC Trang LỜI CAM ĐOAN i MỤC LỤC ii DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT VÀ THUẬT NGỮ ANH - VIỆT iv DANH MỤC BẢNG v DANH MỤC BIỂU ĐỒ, SƠ ĐỒ vii DANH MỤC HÌNH viii ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Lịch sử bệnh Wilson 1.2 Dịch tễ học 1.3 Bệnh sinh 1.4 Gen ATP7B 10 1.5 Biểu lâm sàng 15 1.6 Cận lâm sàng 18 1.7 Phân loại kiểu hình 22 1.8 Chẩn đoán 22 1.9 Điều trị 25 1.10 Tình hình nghiên cứu bệnh Wilson việt nam giới 29 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 36 2.1 Thiết kế nghiên cứu 36 2.2 Đối tượng nghiên cứu 36 2.4 Cỡ mẫu nghiên cứu 37 2.5 Xác định biến số 37 iii 2.6 Phương pháp công cụ đo lường, thu thập số liệu 41 2.7 Quy trình nghiên cứu 48 2.8 Phương pháp phân tích liệu 50 2.9 Đạo đức nghiên cứu 51 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 52 3.1 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng 52 3.2 Kết phân tích đột biến gen ATP7B 63 3.3 Mối liên quan kiểu gen-kiểu hình bệnh Wilson 70 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 79 4.1 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng 79 4.2 Đột biến gen ATP7B 95 4.3 Mối liên quan kiểu gen-kiểu hình bệnh Wilson 106 4.4 Điểm hạn chế đề tài 110 KẾT LUẬN 112 KIẾN NGHỊ 114 DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH NGHIÊN CỨU LIÊN QUAN TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC iv DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT VÀ THUẬT NGỮ ANH - VIỆT Viết tắt ACMG Tiếng Anh Tiếng Việt American College of Medical Hiệp hội Di truyền Y học Genetics Hoa Kỳ ALT Alanine aminotransferase AST Aspartate aminotransferase ATP7B ATPase copper transporting Gen ATP7B Beta Cp Ceruloplasmin Ceruloplasmin CTR1 Copper Transporter Chất vận chuyển đồng INR International Normalized Ratio Đánh giá q trình đơng máu K.F Kayser-Fleischer Kayser-Fleischer MBDs Metal Binding Domains Vùng gắn kim loại MRI Magnetic Resonance Image Cộng hưởng từ PCR Polymerase Chain Reaction Phản ứng khuếch đại chuỗi nhờ enzyme DNA polymerase T1W T1 Weighted Chuỗi xung T1W T2W T2 Weighted Chuỗi xung T2W v DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1 Các cột mốc khám phá bệnh Wilson Bảng 1.2 Phân bố loại đột biến gen ATP7B theo vị trí địa lý giới 14 Bảng 1.3 Bảng điểm chẩn đoán bệnh Wilson theo thang điểm Leipzig 24 Bảng 1.4 Phân bố thể lâm sàng bệnh Wilson quốc gia giới 29 Bảng 1.5 Giá trị Ceruloplasmin máu chẩn đoán bệnh Wilson 30 Bảng 1.6 Giá trị đồng niệu 24 chẩn đoán bệnh Wilson 31 Bảng 2.1 Các biến số nghiên cứu 37 Bảng 3.1 Phân bố bệnh nhân theo tuổi chẩn đoán giới 52 Bảng 3.2 Phân bố bệnh nhân theo dân tộc, địa phương 53 Bảng 3.3 Tiền sử gia đình 54 Bảng 3.4 Phân bố bệnh nhân theo tuổi khởi phát 54 Bảng 3.5 Triệu chứng lâm sàng 55 Bảng 3.6 Sinh hóa máu 58 Bảng 3.7 Xét nghiệm huyết học 59 Bảng 3.8 Siêu âm bụng 59 Bảng 3.9 Hình ảnh cộng hưởng từ sọ não 60 Bảng 3.10 Thể lâm sàng theo thang điểm Leipzig 61 Bảng 3.11 Phân bố vòng K.F theo thể lâm sàng 61 Bảng 3.12 Phân bố nồng độ ceruloplasmin máu theo thể lâm sàng 62 Bảng 3.13 Phân bố đồng niệu 24 theo thể lâm sàng 62 Bảng 3.14 Đặc điểm kiểu gen 63 Bảng 3.15 Các loại đột biến phát nghiên cứu 64 Bảng 3.16 Phân bố theo vị trí 112 alen có đột biến 66 Bảng 3.17 Kiểu đột biến 67 vi Bảng 3.18 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng trường hợp không phát đột biến gen 69 Bảng 3.19 Đặc điểm 04 trường hợp phát bệnh qua tầm soát 70 Bảng 3.20 Tuổi khởi phát, lâm sàng sinh hóa 08 trường hợp đột biến đồng hợp tử 71 Bảng 3.21 Tuổi khởi phát, lâm sàng sinh hóa 40 trường hợp đột biến dị hợp tử kép 71 Bảng 3.22 Tuổi khởi phát, lâm sàng sinh hóa 16 trường hợp đột biến dị hợp tử đơn 73 Bảng 3.23 So sánh tuổi khởi phát nhóm đồng hợp tử dị hợp tử kép 74 Bảng 3.24 So sánh tuổi khởi phát nhóm đồng hợp tử dị hợp tử đơn 74 Bảng 3.25 So sánh tuổi khởi phát nhóm dị hợp tử kép dị hợp tử đơn 74 Bảng 3.26 Mối liên quan kiểu gen vòng K.F 75 Bảng 3.27 So sánh ceruloplasmin máu nhóm đồng hợp tử dị hợp tử kép 75 Bảng 3.28 So sánh ceruloplasmin máu nhóm đồng hợp tử dị hợp tử đơn 76 Bảng 3.29 So sánh ceruloplasmin máu nhóm dị hợp tử kép dị hợp tử đơn 76 Bảng 3.30 So sánh đồng niệu 24 nhóm đồng hợp tử dị hợp tử kép 77 Bảng 3.31 So sánh đồng niệu 24 nhóm đồng hợp tử dị hợp tử đơn 77 Bảng 3.32 So sánh đồng niệu 24 nhóm dị hợp tử kép dị hợp tử đơn 78 Bảng 3.33 Mối liên quan kiểu gen thể lâm sàng 78 vii DANH MỤC BIỂU ĐỒ, SƠ ĐỒ Biểu đồ 3.1 Vòng Kayser-Fleischer 56 Biểu đồ 3.2 Nồng độ ceruloplasmin máu 57 Biểu đồ 3.3 Đồng niệu 24 57 Sơ đồ 1.1 Hấp thu, chuyển hóa đồng thể Sơ đồ 2.1 Quy trình phân tích đột biến gen ATP7B 43 Sơ đồ 2.2 Quy trình nghiên cứu 49 viii DANH MỤC HÌNH Hình 1.1 Enzyme ATP7B tổng hợp ceruloplasmin thể Golgi đưa vào máu 11 Hình 1.2 Enzyme ATP7B từ thể Golgi bào tương để thải đồng qua đường mật 11 Hình 1.3 Các vùng chức protein ATP7B đột biến thường gặp 13 Hình 1.4 “Khn mặt gấu trúc” 21 Hình 3.1 Vịng Kayser-Fleischer bệnh nhân Nguyễn Thị H., sinh năm 1996 56 Hình 3.2 Cộng hưởng từ sọ não bệnh nhân Nguyễn Thị H., sinh năm 1996 Tăng tín hiệu T2W vùng đồi thị, đối xứng bên 60 Hình 3.3 Đột biến p.Val176fsStop203 (Exon 2) 67 Hình 3.4 Đột biến p.Thr850Ile (Exon 10) 68 Hình 3.5 Đột biến p.Ser105Stop (Exon 2) 68 Hình 3.6 Đột biến IVS7+3A > T (Intron 7) 69 ĐẶT VẤN ĐỀ Bệnh Wilson bệnh di truyền lặn nhiễm sắc thể thường, đột biến gen ATP7B, phát vào năm 1912 Gen có vai trị điều hịa trình phân bố thải trừ đồng (Cu) thể Khi gen ATP7B đột biến, trình đào thải đồng bị rối loạn làm cho đồng lắng đọng mô gây tổn thương tế bào1 Tỷ lệ mắc bệnh khoảng 1/30.000 trẻ sinh người lành mang gen bệnh dao động 1/90-1/150, xếp vào nhóm bệnh gặp2 Đây bệnh vơ phức tạp, biểu lâm sàng đa dạng, tổn thương nhiều quan Bệnh nhân đến khám chuyên khoa: nội thần kinh, tiêu hóa, gan mật, xương khớp, huyết học… Trong thể lâm sàng triệu chứng lại khác bệnh nhân Ba dấu hiệu xem “đặc trưng” bệnh Wilson (vòng Kayser-Fleischer, nồng độ ceruloplasmin máu giảm, đồng niệu 24 tăng) thay đổi, khơng xuất Do đó, việc chẩn đốn sớm trở nên khó khăn, thách thức Năm 1993, nguyên nhân gây bệnh Wilson phát đột biến gen ATP7B3 Từ thời điểm mang tính lịch sử này, nhà khoa học lạc quan, tin bệnh phát sớm Tuy nhiên, phân tích gen gặp nhiều khó khăn kích thước gen lớn, đột biến đa dạng Tần suất, kiểu đột biến khác tùy theo quốc gia, chủng tộc3,4,5,6 Tính đa dạng đột biến tạo nên tính đa dạng kiểu gen, làm cho việc xác định mối liên quan kiểu genkiểu hình bệnh Wilson phức tạp Như vậy, 100 năm từ phát hiện, bệnh Wilson bệnh nguy hiểm, phức tạp Nguy hiểm không điều trị, bệnh nhân tử vong Phức tạp biểu bệnh đa dạng, thay đổi từ triệu chứng lâm sàng, sinh hóa sinh học phân tử Điều quan trọng ngăn chặn tiến triển, làm thay đổi tiên lượng bệnh phức tạp 43 Zimbrean P.C Psychiatric symptoms in Wilson disease Weiss K.H., Schilsky M.L (eds) Wilson Disease: pathogenesis, molecular mechanisms, diagnosis, treatment and monitoring 1st edition Academic Press (an imprint of Elsevier), London; 2019:159-166 44 European Association for the Study of the Liver EASL Clinical Practice Guidelines: Wilson’s disease J Hepatol 2012; 56:671-685 45 Sintusek P., Kyrana E., Dhawan A Diagnosis of hepatic Wilson disease Schilsky M.L., Weiss K.H (eds) Wilson disease: pathogenesis, molecular mechanisms, diagnosis, treatment and monitoring 1st edition Academic Press (an imprint of Elsevier), London; 2019:125-138 46 Saito T., Vogler G.P., Rao D.C An expected disease in the incidence of autosomal recessive disease due to decreasing consanguineous marriages Genetic Epidemiology 1988; 5(6):421-432 47 Bieli P, Calabrese L Structure to function relationship in ceruloplasmin: a “moonlighting” protein Cell Mol Life Sci 2002; 59:1413-1427 48 Harris E.D Copper transport: an overview Proc Soc Exp Biol Med 1991; 196:130-140 49 Sternlieb I Perspectives on Wilson’s disease Hepatology 1990; 12:12349 50 Zhang T., Chang X., Liu W Comparison of sodium, potassium, calcium, magnesium, zinc, copper and iron concentrations of elements in 24-h urine and spot urine in hypertensive patients with healthy renal function J Trace Elem Med Biol 2017; 44:104-108 51 Steindl P., Ferenci P., Dienes H.P Wilson’s disease in patients presenting with liver disease Gastroenterology 1997; 113:212-218 52 Ferenci P., Caca K., Loudianos G Diagnosis and phenotypic classification of Wilson disease Liver Int 2003; 23:139-142 53 Camarata M.A, Ala A The diagnostic approach to Wilson disease Weiss K.H., Schilsky M.L (eds) Wilson disease: pathogenesis, molecular mechanisms, diagnosis, treatment and monitoring 1st edition Academic Press (an imprint of Elsevier), London; 2019:97-103 54 Brewer G.J, Dick R, Yuzbasiyan-Gurkan Treatment of Wilson disease with zinc J Lab Clin Med 1994; 123:849-858 55 Ala A Wilson disease in septuagenarian siblings: raising the bar for diagnosis Hepatology 2005; 41:668-670 56 Gollan J.L Wilson disease in 1998: genetic, diagnostic and therapeutic aspects J Hepatol 1998; 28:28-36 57 Gow P.J Diagnosis of Wilson’s disease: an experience over three decades Gut 2000; 46:415-419 58 Kathawala M., Hirschfield G.M Insights into the management of Wilson’s disease Therapeutic Advances Gastroenterology 2017; 10(11):889-905 59 Ferenci P Chelation therapy: D-Penicillamine Weiss K.H., Schilsky M.L (eds) Wilson disease: pathogenesis, molecular mechanisms, diagnosis, treatment and monitoring 1st edition Academic Press (an imprint of Elsevier), London; 2019:183-185 60 Roberts A Trientine for Wilson disease: Contemporary issues Weiss K.H., Schilsky M.L (eds) Wilson disease: pathogenesis, molecular mechanisms, diagnosis, treatment and monitoring 1st edition Academic Press (an imprint of Elsevier), London; 2019:187-193 61 Deiss A., Lynch R.E., Lee G.R., et al Long-term therapy of Wilson’s disease Ann Intern Med 1971; 75:57-65 62 Eghresad B., Nezakatgoo N., Marssh W Liver transplantation for Wilson’s disease: a single center experience Liver Transpl Surg 1999; 5:467-474 63 Senzolo M., Loreno M., Fagiuoli S Different neurological outcome of liver transplantation for Wilson disease in two homozygotic twins Clin Neuro Neurosurg 2007; 109:71-75 64 Camarata M.A., Weiss K.H., Schilsky M.L General considerations and the need for liver transplantation Weiss K.H., Schilsky M.L (eds) Wilson disease: pathogenesis, molecular mechanisms, diagnosis, treatment and monitoring 1st edition Academic Press (an imprint of Elsevier), London; 2019:173-180 65 Emre S., Atllasoy E.O., Ozdemir S Orthotopic liver transplantation for Wilson’s disease: a single center experience Liver Transplantation 2001; 72(7):1232-1236 66 Ranucci G., Polishchuck R., Iorio R Wilson’s disease: Prospective developments towards new therapies World J Gastroenterol 2017; 23(30):5451-5456 67 Rupp C and Weiss K.H Other treatment regimens and emerging therapies Weiss K.H., Schilsky M.L (eds) Wilson disease: pathogenesis, molecular mechanisms, diagnosis, treatment and monitoring 1st edition Academic Press (an imprint of Elsevier), London; 2019:217-219 68 Arima M Prognosis of Wilson disease in children European J Ped 1977; 126:147-154 69 Hoàng Anh Vũ, Phan Thị Xinh Khảo sát đột biến gen ATP7B bệnh Wilson kỹ thuật giải trình tự chuỗi DNA Y học Tp Hồ Chí Minh 2015; 5:330-335 70 Hoàng Lê Phúc Bệnh Wilson trẻ em Viêt Nam: đặc điểm lâm sàng, sinh hóa, điều trị, tầm soát di truyền học phân tử Luận án tiến sĩ y học, Đại học Y Dược thành phố Hồ Chí Minh 2017 71 Walshe J.M Wilson’s disease: a review of diagnosised cases Journal of Medicine 1995; 88:55-59 72 Brunet A.S Familial screeining in Wilson’s disease Journal of Hepatology 2012; 57(6):1394-1395 73 American Association for the Study of Liver Diseases AASLD Practice Guidelines: Diagnosis and treatment of Wilson disease Hepatology 2008; 47:2089-2105 74 Gupta A., Negi R., Mukherjea M DNA linkage based diagnosis of Wilson disease in asymptomatic siblings Indian J Med 2003; 118:208-214 75 Maier-Dobersberger T., Ferenci P., Polli C Detection of the His1069Gln mutation in Wilson disease by rapid polymerase chain reaction Ann Intern Med 1997; 1:21-26 76 Zhong W., Huang Z., Tang X A study of brain MRI characteristics and clinical features in 76 cases of Wilson’s disease J Clin Neurosci 2019; 59:167-174 77 Bhatia K.P, Bain P, Bajaj N Consensus statement on the classification of tremor from the task force on tremor of the International Parkinson and Movement Disorder Society Mov Disord 2018; 33:75-87 78 Lorincz M.T Neurologic Wilson’s disease Ann NY Acad Sci 2010; 1184:173-187 79 Stacie P., Theodoros D., Finch E., Cardell E Be clear: a new intensive speech treatment for adults with nonprogressive dysarthria Am J Speech Lang Pathol 2016; 25:97-110 80 Kaji R., Bhatia K., Graybiel A.M Pathogenesis of dystonia: is it of cerebellar or basal ganglia origin? J Neurol Neurosurg Psychiatry 2018; 89:488-492 81 Quemeneur A.S., et al Bone status and fractures in 85 adults with Wilson’s disease Osteoporos Int 2014; 25:2573-2580 82 Hao Yu, Juan-Juan Xie, Yu-Chao Chen, et al Clinical features and outcome in patients with osseomuscular type of Wilson’s disease BMC Neurology, 2017; 17(1):34-9 DOI:10.1186/s12883-017-0818-1 83 Poujois A., Djebrani-Ousedik N., Ory-Magne F Neurological presentations revealing acquired copper deficiency: diagnosis features, aetiologies and evolution in seven patients Intern Med J 2018; 48:535540 84 Gromadzka G., Chabik G., Mendel T Middle-aged heterozygous carriers of Wilson’s disease not present with significant phenotypic deviations related to copper metabolism J genet 2010; 89:463-467 85 Danzeisen R., Araya M., Harrison B How reliable and robust are current biomarkers for cupper status? Br.J nutr 2007; 98:676-683 86 Scheinberg I.H, Sternlieb I Wilson’s disease Ann Rev Med 1965; 16:119-134 87 Lei Wan, Chang Hai Tsai, Chin Moo Hsu Mutation analysis of Taiwanese Wilson disease patients Biochemical and Biophysical Research Communication 2006; 345:734-738 88 Dong Y Spectrum and classification of ATP7B variants in a large cohort of chinese patients with Wilson’s disease guides genetic diagnosis Theranostics 2016; 6:638-649 89 Kim E.K., Yoo O.J., Song K.Y Identification of three novel mutation and a high frequency of the Arg778 to Leu mutation in Korean patients with Wilson disease Hum Mutat 1998; 11:275-278 90 Loudianos G., Lovicu M., Dessi V Abnormal mRNA splicing resulting from cosensus sequence splicing mutations of ATP7B Hum Mutat 2002; 20:260-266 91 Gromadzka G Frameshift and nonsense mutation in the gene for ATPase7B are associated with severe impairment of copper metabolism and with an early clinical manifestation of Wilson disease Clin Genet 2005; 68:524-532 92 Hedera P Update on the clinical management of Wilson’s disease: a review The application of clinical genetics 2017; 10:9-19 93 Collet C, Woimant F, Laplanche J.L DNA: e’tudes genetiques en vue du diagnostic de maladie de Wilson EMC-Biologie medicale 2019; 14:1-6 94 Tedorov T., Balakrishnan P., Savov A., et al Intragenic Deletions in ATP7B as an Unusual Molecular Genetics Mechanism of Wilson’s Disease Pathogenesis Plos one 2016 DOI:10.1371/journal.pone.0168372 95 Xiao Qing Liu, Ya Fen Zhang, Kwang Jen Hsiao Correlation of ATP7B genotype with phenotype in Chinese patients with Wilson disease World J Gastroenterol 2004; 10(4):590-593 96 Shah A.B., Chernov I., Zhang H.T Identification and analysis of mutation in the Wilson disease gene (ATP7B): population frequencies, genotype- phenotype correlation, and functional analyses Am J Hum Genet 1997; 61:317-328 97 Kieffer D.A., Medici V Wilson disease: At the crossroads between genetics and epigenetics: A review of the evidence Liver Res 2017; 1:121-130 98 Folhoffer A Novel mutations of ATP7B gene among 109 Hungarian patients with Wilson’s disease Eur J Gastroenterol Hepatol 2007; 192:105-111 99 Okada T., Shiono Y., Hayashi H Mutational analysis of ATP and genotype-phenotype correlation in Japanese with Wilson’s disease Hum mutat 2000; 15:454-462 100 Cheng N Spectrum of ATP7B mutation and genotype-phenotype correlation in large scale Chinese patients with Wilson disease Clin Genet 2017; 92:69-79 101 Huyng-Doo Park Association of ATP7B mutation detection rate with biochemical characteristics in Korean patients with Wilson disease Annals of clinical laboratory science 2010; 40(1):15-19 102 Rodriguez-Castro K.I., Hevia-Urrutia F.J., Sturnniolo G.C Wilson’s disease: a review of what we have learned World J Hepatol 2015; 7(29):2859-2870 103 Ferenci P Phenotype-genotype correlations in patients with Wilson’s disease Annals new york academy of sciences 2014; 1315:1-5 104 Ferenci P., Stremmel W., Czlonkowska A Age, sex, but not ATP7B genotype effectively influences the clinical phenotype of Wilson disease Hepatology 2019; 69:1464-1476 PHỤ LỤC BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU I HÀNH CHÁNH Mã số nghiên cứu: Họ tên: Số hồ sơ: Ngày sinh: Giới: Địa chỉ: Dân tộc: Ngày nhập viện: Ngày xuất viện: II TIỀN SỬ Bản thân • Con thứ: • Bệnh trước đây: Gia đình • Anh/chị/em ruột bị bệnh Wilson: Có □ Khơng □ III BỆNH SỬ • Tuổi khởi phát: • Triệu chứng khởi phát: • Thời gian từ lúc khởi phát đến chuẩn đoán: … IV LÂM SÀNG Dấu hiệu gan: - Vàng da có □ khơng □ - Phù hai chi có □ khơng □ - Tuần hồn bàng hệ có □ khơng □ - Gan to có □ khơng □ - Lách to có □ khơng □ - Cổ chướng có □ khơng □ tháng Thần kinh: - Run tay có □ khơng □ - Các cử động khơng chủ ý có □ khơng □ - Dáng điệu bất thường có □ khơng □ - Viết khó có □ khơng □ - Nói khó có □ khơng □ - Nuốt khó có □ khơng □ - Chảy nước dãi có □ khơng □ Tâm thần: - Thay đổi tính cách có □ khơng □ - Trầm cảm có □ khơng □ có □ khơng □ Khám mắt - Vịng KF: Các dấu hiệu khác: - Thiếu máu tán huyết: có □ khơng □ - Rối loạn kinh nguyệt: có □ khơng □ - Viêm khớp ngoại biên: có □ khơng □ V CẬN LÂM SÀNG Sinh hóa: - Ceruloplasmin máu: mg% - Đồng niệu 24 giờ: mcg - Bilirubin TP (mg%): Bilirubin TT: Bilirubin GT: - ALT (UI/ L): - AST (UI/ L): - INR: Bạch cầu: Tiểu cầu: Công thức máu - Hb (g/L): Siêu âm bụng to □ - Gan: - Lách: to □ teo □ bờ khơng □ bình thường □ Ascites□ BT□ MRI sọ não - Tổn thương não MRI: - Mơ tả chi tiết: có □ không □ Đột biến gen ATP7B - Đồng hợp tử: □ - Dị hợp tử kép: □ - Dị hợp tử đơn: □ - Không phát hiện: □ Loại đột biến Vị trí Kiểu đột biến (Exon/intron) VI CHẨN ĐỐN - Bệnh Wilson thể tổn thương gan cấp: □ - Bệnh Wilson thể tổn thương gan mạn: □ - Bệnh Wilson thể thần kinh kèm tổn thương gan: □ - Bệnh Wilson thể thần kinh đơn thuần: □ Hậu BẢN CHẤP THUẬN TỰ NGUYỆN THAM GIA NGHIÊN CỨU Tôi đọc mẫu thỏa thuận đồng ý Tôi có hội để trao đổi với Bác sĩ Lê Hữu Phước, bác sĩ nghiên cứu Tôi biết rủi ro, lợi ích tham gia vào nghiên cứu Tơi có hội để đặt câu hỏi Tất câu hỏi trả lời rõ ràng thỏa đáng Tôi đồng ý để bác sĩ nghiên cứu thu thập xử lý thông tin, kể thông tin sức khỏe Tôi đồng ý Bác sĩ Lê Hữu Phước phân tích thơng tin Tôi đồng ý để người sau phép truy cập trực tiếp thông tin cá nhân (bảo mật) tôi: + Nghiên cứu viên + Các nhà chức trách y tế có thẩm quyền hội đồng y đức kiểm tra phê chuẩn tiến hành nghiên cứu Tơi hiểu tơi rút khỏi nghiên cứu lúc Việc rút khỏi nghiên cứu không ảnh hưởng đến chăm sóc sức khỏe sau tơi Nếu tơi định rời khỏi nghiên cứu, đồng ý thông tin thu thập thời điểm tơi rút khỏi, tiếp tục sử dụng - Tôi không từ chối quyền trách nhiệm ký vào đơn - Tôi tự nguyện đồng ý tham gia nghiên cứu Bằng việc ký tên đây, khẳng định tơi giải thích đầy đủ thơng tin có liên quan nghiên cứu tơi giao mẫu Tôi giữ tơi vai trị nghiên cứu kết thúc Chữ ký bệnh nhân Họ tên (chữ in hoa) Ngày ký Tôi, người ký tên đây, giải thích đầy đủ thơng tin có liên quan tới ……………… cho bệnh nhân có tên nêu cung cấp cho người bệnh cam kết đồng ý ký ghi ngày Chữ ký Nghiên cứu viên Họ tên (chữ in hoa) Ngày ký