Nghiên cứu độc tính và tác dụng bảo vệ gan của sản phẩm Vismisco trên thực nghiệm.Nghiên cứu độc tính và tác dụng bảo vệ gan của sản phẩm Vismisco trên thực nghiệm.Nghiên cứu độc tính và tác dụng bảo vệ gan của sản phẩm Vismisco trên thực nghiệm.Nghiên cứu độc tính và tác dụng bảo vệ gan của sản phẩm Vismisco trên thực nghiệm.Nghiên cứu độc tính và tác dụng bảo vệ gan của sản phẩm Vismisco trên thực nghiệm.Nghiên cứu độc tính và tác dụng bảo vệ gan của sản phẩm Vismisco trên thực nghiệm.Nghiên cứu độc tính và tác dụng bảo vệ gan của sản phẩm Vismisco trên thực nghiệm.Nghiên cứu độc tính và tác dụng bảo vệ gan của sản phẩm Vismisco trên thực nghiệm.Nghiên cứu độc tính và tác dụng bảo vệ gan của sản phẩm Vismisco trên thực nghiệm.Nghiên cứu độc tính và tác dụng bảo vệ gan của sản phẩm Vismisco trên thực nghiệm.Nghiên cứu độc tính và tác dụng bảo vệ gan của sản phẩm Vismisco trên thực nghiệm.
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI BỘ Y TẾ BÙI THỊ QUỲNH NHUNG NGHIÊN CỨU ĐỘC TÍNH VÀ TÁC DỤNG BẢO VỆ GAN CỦA SẢN PHẨM VISMISCO TRÊN THỰC NGHIỆM LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÀ NỘI - 2023 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI BỘ Y TẾ BÙI THỊ QUỲNH NHUNG NGHIÊN CỨU ĐỘC TÍNH VÀ TÁC DỤNG BẢO VỆ GAN CỦA SẢN PHẨM VISMISCO TRÊN THỰC NGHIỆM Chuyên ngành : Dược lý độc chất Mã số : 9720118 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS Phạm Thị Vân Anh PGS.TS Nguyễn Trọng Thông HÀ NỘI - 2023 LỜI CẢM ƠN Để hồn thành luận án này, tơi nhận hỗ trợ giúp đỡ nhiều Thầy Cô giáo, nhiều đồng nghiệp quan Nhân dịp này, tơi xin bày tỏ kính trọng lịng biết ơn sâu sắc mình: Lời cho tơi xin cảm ơn Ban Giám hiệu, phòng Quản lý Đào tạo Sau đại học, môn Dược lý trao cho niềm vinh dự, tự hào học viên nghiên cứu sinh trường Đại học Y Hà Nội Là nơi đào tạo tạo điều kiện thuận lợi cho suốt trình học tập thực đề tài Xin trân trọng cảm ơn Tập thể cán Bộ môn Dược lý, Đại học Y Hà Nội hỗ trợ, tin tưởng, ủng hộ nhiệt tình giúp đỡ không thời gian thực luận án mà cịn cơng việc sống hàng ngày Tôi xin trân trọng cảm ơn Đảng ủy, Ban Giám hiệu, phịng Thanh tra khảo thí Đảm bảo chất lượng giáo dục, Bộ môn Dược lâm sàng Trường Đại học Y Dược Thái Nguyên tạo điều kiện cho tham gia học tập nghiên cứu suốt thời gian qua Với lịng kính trọng biết ơn sâu sắc, em xin trân trọng gửi lời cảm ơn chân thành tới PGS.TS Phạm Thị Vân Anh, Trưởng Bộ môn Dược lý, Giám đốc Trung tâm Dược lý lâm sàng, Đại học Y Hà Nội, PGS.TS Nguyễn Trọng Thông, Nguyên Trưởng Bộ môn Dược lý, Nguyên Phụ trách Trung tâm Dược lý lâm sàng, Đại học Y Hà Nội - người Thầy trực tiếp giảng dạy, tận tình hướng dẫn truyền đạt cho tơi kiến thức kinh nghiệm quý báu suốt trình học tập, nghiên cứu thực luận án Sự nhiệt huyết, quan tâm, động viên thầy cô động lực, hành trang giúp em bước tiếp đường tương lai Em xin trân trọng gửi lời cảm ơn chân thành tới PGS.TS Vũ Thị Ngọc Thanh, Nguyên Phó Trưởng Bộ môn Dược lý PGS.TS Nguyễn Trần Thị Giáng Hương, Nguyên Trưởng phòng Quản lý Đào tạo Đại học, Ngun Phó Trưởng Bộ mơn Dược lý quan tâm, tận tình giúp đỡ em suốt trình học tập, nghiên cứu từ ngày đầu em học tập Bộ môn Cuối cùng, xin bày tỏ lịng biết ơn vơ hạn tới cha mẹ, chồng, con, người thân bạn bè động viên, chia sẻ, giúp đỡ sát cánh bên tôi, tiếp thêm nghị lực dành cho điều kiện thuận lợi để yên tâm thực luận án Hà Nội, ngày tháng năm 2023 Bùi Thị Quỳnh Nhung LỜI CAM ĐOAN Tôi Bùi Thị Quỳnh Nhung, nghiên cứu sinh khóa 33, Trường Đại học Y Hà Nội, chuyên ngành: Dược lý Độc chất, xin cam đoan: Đây luận án thân trực tiếp thực hướng dẫn PGS.TS Phạm Thị Vân Anh PGS.TS Nguyễn Trọng Thơng Cơng trình khơng trùng lặp với nghiên cứu khác công bố Việt Nam Các số liệu thông tin nghiên cứu hồn tồn xác, trung thực khách quan, xác nhận chấp thuận sở nơi nghiên cứu Tơi xin hồn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật cam kết Hà Nội, ngày tháng năm 2023 Người viết cam đoan Bùi Thị Quỳnh Nhung DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT - ADR : Adverse Drug Reaction - AST : Aspartat aminotransferase - ALT : Alanin aminotransferase - ATP : Adenosine Triphosphate - CAT : Catalase - CCl4 : Carbon tetraclorid - DNA : Deoxyribonucleic acid - ECM : Extra cellular matrix (chất ngoại bào) - GSH : Glutathion - GR : Glutathion reductase - GPx : Glutathion peroxidase - LD50 : Lethal dose 50% (liều chết 50%) - MDA : Malonyl dialdehyd - NAD : Nicotinamid adenin dinucleotid - NAPQI : N-acetyl-p-benzoquinon imin - PAR : Paracetamol - SOD : Superoxide dismutase - TNF- α : Tumor necrosis factor - VGVR : Viên gan virus MỤC LỤC DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC BẢNG DANH MỤC HÌNH DANH MỤC BIỂU ĐỒ ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Tổng quan về bệnh lý viêm gan, xơ gan 1.1.1 Cấu tạo và chức của gan 1.1.2 Nguyên nhân gây viêm gan 1.1.3 Cơ chế bệnh sinh 1.1.4 Gan stress oxy hóa 11 1.1.5 Các dược liệu có tác dụng bảo vệ gan 17 1.2 Mơ hình nghiên cứu thuốc có tác dụng bảo vệ gan động vật thực nghiệm (in vivo) 22 1.2.1 Mơ hình gây tổn thương gan PAR 23 1.2.2 Mơ hình gây tổn thương gan CCl4 24 1.3 Các phương pháp đánh giá .26 1.3.1 Đánh giá hoạt tính chống oxy hóa 26 1.3.2 Đánh giá tình trạng hoại tử tế bào gan .27 1.3.3 Đánh giá chức bài tiết khử độc của gan 29 1.3.4 Đánh giá chức tổng hợp của gan .30 1.3.5 Khảo sát tình trạng viêm .31 1.3.6 Đánh giá đại thể, vi thể tổn thương gan tiêu mô bệnh học 31 1.4 Tổng quan về Vismisco 35 1.4.1 Thành phần 35 1.4.2 Giới thiệu dược liệu thành phần Vismisco 35 1.4.3 Một số nghiên cứu tác dụng bảo vệ gan của dược liệu thành phần Vismisco 39 CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 44 2.1 Nguyên liệu nghiên cứu 44 2.2 Đối tượng nghiên cứu 44 2.3 Hóa chất, thuốc, dụng cụ thiết bị phục vụ nghiên cứu .45 2.3.1 Hóa chất, thuốc dụng cụ phục vụ nghiên cứu 45 2.3.2 Thiết bị sử dụng nghiên cứu 46 2.4 Phương pháp nghiên cứu 46 2.4.1 Nghiên cứu độc tính 46 2.4.2 Nghiên cứu tác dụng chống tổn thương gan cấp, chống viêm gan mạn, chống oxy hóa, chống viêm của Vismisco động vật thực nghiệm 48 2.5 Địa điểm nghiên cứu .58 2.6 Xử lý số liệu .58 CHƯƠNG KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 59 3.1 Nghiên cứu độc tính Vismisco thực nghiệm 59 3.1.1 Độc tính cấp của Vismisco theo đường uống chuột nhắt trắng 59 3.1.2 Độc tính bán trường diễn của Vismisco theo đường uống chuột cống trắng .59 3.2 Nghiên cứu tác dụng chống tổn thương gan cấp, chống viêm gan mạn, chống oxy hóa chống viêm Vismisco động vật thực nghiệm .71 3.2.1 Nghiên cứu tác dụng chống tổn thương gan cấp của Vismisco 71 3.2.2 Tác dụng chống viêm gan mạn chống oxy hóa của Vismisco 85 3.2.3 Nghiên cứu tác dụng chống viêm của Vismisco .96 CHƯƠNG BÀN LUẬN 100 4.1 Đợc tính Vismisco động vật thực nghiệm 100 4.1.1 Độc tính cấp của Vismisco theo đường uống chuột nhắt trắng 100 4.1.2 Độc tính bán trường diễn của Vismisco theo đường uống chuột cống trắng 103 4.2 Tác dụng chống tổn thương gan cấp, chống viêm gan mạn, chống oxy hóa chống viêm Vismisco động vật thực nghiệm 112 4.2.1 Tác dụng chống tổn thương gan cấp của Vismisco 112 4.2.2 Tác dụng chống viêm gan mạn chống oxy hóa của Vismisco chuột nhắt trắng 125 4.2.3 Tác dụng chống viêm của Vismisco động vật thực nghiệm .138 KẾT LUẬN 148 KIẾN NGHỊ 150 DANH MỤC CÁC BÀI BÁO CÔNG BỐ TÀI LIỆU THAM KHẢO DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1 Tác dụng bảo vệ gan số dược liệu 18 Bảng 3.1 Mối tương quan liều dùng Vismisco tỉ lệ chuột chết 59 Bảng 3.2 Ảnh hưởng Vismisco đến trọng lượng chuột cống trắng 60 Bảng 3.3 Ảnh hưởng Vismisco đến hemoglobin hematocrit máu chuột cống trắng 61 Bảng 3.4 Ảnh hưởng Vismisco đến thể tích trung bình hồng cầu 61 Bảng 3.5 Ảnh hưởng Vismisco đến công thức bạch cầu 62 Bảng 3.6 Ảnh hưởng Vismisco đến số lượng tiểu cầu 63 Bảng 3.7 Ảnh hưởng Vismisco đến nồng độ bilirubin toàn phần 64 Bảng 3.8 Ảnh hưởng Vismisco đến hàm lượng Albumin 65 Bảng 3.9 Ảnh hưởng Vismisco đến nồng độ cholesterol toàn phần 65 Bảng 3.10 Ảnh hưởng Vismisco đến hàm lượng creatinin 66 Bảng 3.11 Ảnh hưởng Vismisco lên hoạt độ AST, ALT huyết chuột bị gây độc PAR .72 Bảng 3.12 Ảnh hưởng Vismisco lên hình ảnh mơ bệnh học gan chuột bị gây độc PAR 74 Bảng 3.13 Ảnh hưởng Vismisco lên trọng lượng chuột nhắt, lên hoạt độ AST, ALT huyết chuột sau ngày bị gây độc PAR .78 Bảng 3.14 Ảnh hưởng Vismisco lên trọng lượng chuột nhắt, lên hoạt độ AST, ALT huyết chuột sau ngày bị gây độc PAR .79 Bảng 3.15 Ảnh hưởng Vismisco lên hàm lượng MDA dịch đồng thể gan chuột nhắt bị gây độc PAR 80 Bảng 3.16 Ảnh hưởng Vismisco lên hình ảnh mơ bệnh học gan chuột bị gây độc PAR 81