Untitled TB L Sả n Phụ Khoa Tháng 09/2018 Đại Học Y Dược Tp Hồ Chí Minh Bộ môn Phụ Sản Chương 0 Đại Cương Dẫn nhập về Y học Sinh sản Khái niệm về di truyền và biểu hiện gene Khái niệm về kiểm soát thư[.]
TBL Sản Đại Học Y Dược Tp Hồ Chí Minh Bộ môn Phụ Sản Phụ Khoa Tháng 09/2018 Chương Đại Cương Dẫn nhập Y học Sinh sản Khái niệm di truyền biểu gene Khái niệm kiểm soát thượng di truyền Khái niệm di truyền biểu gene Khái niệm kiểm soát thượng di truyền Âu Nhựt Luân Mục tiêu giảng Sau học xong, sinh viên có khả năng: Trình bày khái niệm liên quan đến gene biểu gene Trình bày khái niệm liên quan đến chế kiểm soát thượng di truyền DEOXYRIBONUCLEIC ACID (DNA) Nucleotide đơn vị cấu trúc phân tử DNA DNA phân tử lưu giữ mật mã di truyền thể sống DNA polymer, với đơn vị nucleotide Cấu tạo nucleotide gồm phân tử đường deoxyribose, gốc phosphate base ni-tơ Trong phân tử DNA, base ni-tơ purines (vịng kép) pirimidines (vịng đơn) Có hai loại purines: Adenine (A) Guanine (G) Có hai loại pirimidines: Thymine (T) Cytosine (C) Các nucleotide gọi tên theo loại base ni-tơ Trình tự nucleotide chuỗi DNA nghiêm ngặt, mật mã toàn đặc điểm di truyền thể sống Một số đoạn DNA mang mã dành cho sinh tổng hợp protein Tại đoạn DNA này, mật mã di truyền lưu trữ theo codon Mỗi codon gồm nucleotide liên tiếp Khơng có khoảng cách codon Các codon không chồng lấn lên Mỗi codon mã hóa amino acid Một chuỗi xác định codon DNA mã hóa trình tự xác định amino acid protein tương ứng Do có base ni-tơ, codon tạo base ni-tơ, nên ta có tất 64 kiểu trình tự nucleotide codon kiểu codon dùng mã kết thúc 61 kiểu codon lại dùng để mã hóa 20 amino acid Các đoạn DNA mã hóa protein đánh dấu đoạn mã khởi đầu1, đoạn mã ngăn cách2, mã kết thúc Các đoạn có trình tự nucleotide đặc biệt, thường có tính lặp lại Trên DNA cịn có đoạn khơng mã hóa protein Các đoạn DNA khơng mã hóa protein đảm nhận chức kiểm sốt tiến trình tế bào Hình 1: Cấu tạo nucleotide base ni-tơ Mỗi nucleotide gồm deoxyribose, gắn với gốc phosphate vị trí 5’, với base ni-tơ Bên phải hình cấu tạo base ni-tơ Nguồn: glossary.periodni.com Chuỗi đơn DNA khung phosphate-đường Base nitơ gắn vào deoxyribose khung phosphate-đường Chuỗi đơn polymer DNA hình thành liên kết đường deoxyribose nucleotide xếp trước phosphate nucleotide xếp sau Liên kết kiểu nối đuôi phosphate-đường tạo khung đỡ phosphate-đường chuỗi đơn polymer DNA Khung phosphate nucleotide (qui ước gọi đầu 5’) kết thúc deoxyribose nucleotide cuối (qui ước gọi đầu 3’) Base ni-tơ gắn vào deoxyribose khung phosphate-đường DNA mã hóa protein Trình tự nucleotide DNA qui định trình tự amino acid protein mà DNA chi phối Mã di truyền cho sinh tổng hợp protein lưu trữ theo codon nucleotide Rất nhiều vùng DNA không lưu giữ mật mã qui định trình tự amino acid protein, gọi đoạn DNA khơng mã hóa protein Các đoạn DNA khơng mã hóa protein đảm nhận vai trò làm mã nguồn cho việc phiên mã tổng hợp nhiều loại RNA với chức khác kiểm soát hoạt động tế bào3 Phân tử DNA hồn chỉnh có cấu tạo chuỗi xoắn kép tạo từ hai chuỗi đơn 5’3’ 3’5’ Hai chuỗi đơn DNA có cấu tạo “soi gương” Phân chia tế bào để tạo tế bào hoạt động sống Trong tế bào buộc có đủ tất mật mã di truyền tế bào nguồn Mật mã di truyền chứa DNA phải chép sang tế bào Cơ chế chép dựa nguyên lý purines bắt cặp với pirimidines cố định, liên kết hydro, Các promoter, enhancer, hộp TATA, hộp CCAAT, điểm khởi đầu chuyển mã, đoạn 5’ UTR, codon khởi đầu AUG Sẽ trình bày chi tiết phần sau Các đoạn DNA với trình tự nucleotide lặp lại (intron) phân cách đoạn DNA mã hóa protein Sẽ trình bày chi tiết phần sau Có nhiều ncRNA: Xist, miRNA, tRNA… Sẽ trình bày chi tiết phần sau Dẫn nhập Y học Sinh sản Khái niệm di truyền biểu gene Khái niệm kiểm soát thượng di truyền tạo thành hai cặp cố định A-T (hoặc T-A) G-C (hoặc C-G) Giữa adenine thymine liên kết hydro Giữa cytosine guanine liên kết hydro Các liên kết hydro A với T C với G gắn hai chuỗi đơn DNA với để tạo chuỗi xoắn kép DNA Trình tự nucleotide chuỗi đơn DNA qui định trình tự nucleotide chuỗi đơn DNA cịn lại Nói cách khác, hai chuỗi đơn DNA hai chuỗi “soi gương” phức tạp hơn, DNA polymerase không trực tiếp đọc chuỗi 3’5’ DNA tạo chuỗi soi gương 5’3’ 3’5’ Các cầu liên kết hydro base ni-tơ cặp gắn hai chuỗi đơn DNA tổng hợp với nhau, tạo chuỗi xoắn kép DNA dạng chuỗi kép hoạt động Khi cần đến hoạt động DNA, cầu hydro hai chuỗi tách vị trí cần thiết, để chuỗi đơn DNA bắt đầu hoạt động làm khuôn mẫu cho tổng hợp RNA Trong tế bào, DNA diện nhiễm sắc thể nhân tế bào chất nhiễm sắc ty thể Mật mã di truyền qui định DNA nhân tạo di truyền nhân Cá thể thừa hưởng mật mã di truyền nhân từ DNA có nguồn gốc từ cha mẹ Mật mã di truyền qui định DNA ty thể tạo di truyền ty thể, di truyền nhân Di truyền ngồi nhân có nguồn gốc từ tế bào chất noãn bào Gene gene đoạn DNA, với trình tự nucleotide xác định, xem đơn vị phân tử di truyền tính trạng Tên gene qui định viết chữ in nghiêng Hình 2: Cấu tạo chuỗi xoắn kép DNA Bên trái hình chuỗi xoắn kép DNA Bên trái hình trình bày chi tiết cấu tạo chuỗi xoắn kép Liên kết kiểu nối đuôi phosphate-đường tạo khung đỡ phosphateđường chuỗi đơn DNA Base ni-tơ gắn vào deoxyribose khung Chuỗi xoắn kép DNA gồm hai chuỗi: chuỗi 5’3’ (chuỗi bên trái hình vẽ) chuỗi 3’5’ (chuỗi bên phải hình vẽ) Trình tự base ni-tơ chuỗi 3’5’ phản ánh trình tự base ni-tơ chuỗi 5’3’, base A bắt cặp với base T base C bắt cặp với base G Nguồn: National Human Genome Research Institute (NHGRI) Dù cần chuỗi DNA đủ để lưu giữ mật mã di truyền, việc có chuỗi DNA gây khó khăn cho chép mật mã di truyền lưu giữ Tiến trình tổng hợp chuỗi DNA từ gốc 5’3’ không tạo chuỗi 5’3’, mà tạo “soi gương” chuỗi 3’5’ Mật mã lưu giữ chuỗi 3’5’ tạo mật mã ngược với mật mã chuỗi 5’3’ Tương tự, tiến trình tổng hợp chuỗi DNA từ gốc 3’5’ không tạo chuỗi 3’5’, mà tạo “soi gương” chuỗi 5’3’ Mật mã lưu giữ chuỗi 5’3’ mật mã ngược với mật mã 3’5’ Cấu trúc chuỗi kép DNA giải hoàn hảo vấn đề “soi gương” Khi tế bào nhân đôi, chuỗi DNA gốc tách Chuỗi 5’3’ gốc dùng làm gốc cho chuỗi 3’5’ mới, tạo chuỗi kép DNA thứ giống hệt DNA cũ, mang chuỗi đơn 5’3’ gốc Sao chép gốc 5’3’ cần đến enzyme DNA polymerase Chuỗi 3’5’ gốc dùng làm gốc cho chuỗi 5’3’ mới, tạo chuỗi kép DNA thứ nhì giống hệt DNA cũ, mang chuỗi đơn 3’5’ gốc Sao chép gốc 3’5’ cần đến enzyme DNA polymerase tiến trình có Về mặt cấu tạo, gene đoạn (locus) DNA, với trình tự nucleotide xác định Cấu tạo gene cá thể tạo kiểu gene (genotype) Gene chép nguyên vẹn trình truyền từ hệ trước sang hệ sau Tiến trình chép truyền sang hệ sau bị lệch lạc, làm trình tự nucleotide bị thay đổi Biến đổi gọi đột biến gene (gene mutation) Đột biến gene tạo tính đa hình gene (polymorphism) Kiểu hình lệ thuộc vào kiểu gene chịu kiểm soát biến đổi thượng di truyền Gene qui định tính trạng Khi tính trạng qui định gene biểu ngoài, ta có kiểu hình (phenotype) Tuy nhiên, kiểu hình khơng lệ thuộc vào trình tự nucleotide gene Rất nhiều yếu tố khác ảnh hưởng đến trình biểu gene (gene expression) Các yếu tố bên ngồi có khả chi phối tiến trình tắtmở gene, định gene có biểu hay không Chúng gọi yếu tố thượng di truyền Các gene điều hịa lên (up-regulated) hay điều hòa xuống (down-regulated) Gene mở tiến trình kiểm sốt thượng di truyền gọi gene điều hịa lên Gene bị đóng tiến trình kiểm sốt thượng di truyền gọi gene điều hịa xuống DNA gắn vào histone, tạo nucleosome Mỗi tế bào mang toàn vốn DNA cá thể Tổng chiều dài toàn số DNA tế bào lên đến 1.8 mét Tuy nhiên, tế bào khai thác lượng hạn chế thơng tin có sở liệu DNA Dẫn nhập Y học Sinh sản Khái niệm di truyền biểu gene Khái niệm kiểm sốt thượng di truyền Vì thế, DNA phải “đóng gói” để cất giữ cách “gọn gàng” Tế bào truy cập truy xuất thơng tin cần thiết cho mà thơi Lệch lạc kiểm sốt acetyl hóa hay khử acetyl dẫn đến việc gene bị điều hòa lên hay xuống cách bất thường, dẫn đến biến đổi thượng di truyền Để thực điều này, phải có chế lưu trữ, đồng thời chế tắt-mở sở liệu DNA Histone protein đảm nhận việc Histone protein octamere, gồm tiểu đơn vị, có vai trị giàn giáo mà DNA gắn vào 146 cặp base ni-tơ “quấn” quanh octamere histone, tạo nucleosome Các nucleosome cách đoạn DNA nối Các nucleosome gắn với nhau, cách có cấu trúc, để tồn trữ Trong trình phân bào, nhiễm sắc chất co cụm lại nhìn thấy dạng nhiễm sắc thể Khi trạng thái cất giữ nucleosome, sở liệu cất giữ DNA dạng không sẵn sàng để truy cập Muốn có biểu gene, phải truy cập vào đoạn DNA tương ứng với gene Hình 4: Các acetyl hóa , methyl hóa, phosphoryl hóa histone Tác động có ý nghĩa quan trọng tiến trình biểu gene Các gene bị khóa hay bị mở bất thường tiến trình acetyl hóa-khử acetyl bị hỗn loạn, tạo biến đổi thượng di truyền Nguồn: Mojgan Rastegar Annals of Anatomy192 (2010) 261–274 Rất nhiều gene đánh dấu điểm khởi đầu tiền tố (promoter) hộp TATA hộp CCAAT Rất nhiều gene có điểm khởi đầu đánh dấu hộp TATA Hộp TATA đoạn DNA ngắn, giàu A T, có độ dài khoảng 25-30 cặp base (bp), có vị trí phía trước điểm bắt đầu gene4 Liền kề với hộp TATA, phía trước, hộp CCAAT Hộp CCAAT hộp đánh dấu khởi đầu gene Hộp CCAAT đoạn DNA ngắn, có kích thước ngắn hộp TATA Đột biến hộp TATA hộp CCAAT gây bệnh lý di truyền liên quan đến gene mà chúng kiểm sốt Hình 3: DNA gắn vào histone, tạo nucleosome Mỗi nucleosome gồm lõi histone (tím) quấn quanh đoạn DNA dài 146 cặp base ni-tơ Histone H1 (vàng) cố định cấu trúc nucleosome, kết chúng bó chặt với vùng dị sắc Lưu ý đến histone Chúng có vai trị quan trọng việc bật tắt đoạn mã DNA Đột biến hộp TATA hay CCAAT ngăn cản việc chuyển mã RNA gene sau hộp này, vậy, ảnh hưởng đến tiến trình sinh tổng hợp protein Nguồn: carolguze.com (trên) slideshare.net (dưới trái) frontiersin.org (dưới phải) Điều hòa biểu gene thực thông qua biến đổi histone Tuy nhiên, số gene có điểm khởi đầu khơng phải hộp TATA hay hộp CCAAT Chúng khởi đầu đảo CpG Bất thường acetyl hóa hay khử acethyl histone gây thay đổi thượng di truyền Các đảo CpG nơi mà gene chịu kiểm soát yếu tố thượng di truyền Histone đóng vai trị quan trọng biểu gene Khi khảo sát trình tự nucleotide, người ta ý đến diện cận kề hai loại nucleotide C G Histone nucleosome có thị ngồi Các histone nơi xảy q trình acetyl hóa hay khử acetyl Tiến trình acetyl hóa hay khử acetyl histone khâu then chốt biểu gene Histone acetyl hóa điều kiện để có biểu gene Khi histone acetyl hóa, gene mở Khi histone bị khử acetyl, gene bị đóng Một ví dụ đột biến hộp TATA gây khả tổng hợp protein tương ứng bệnh β-Thalassemia Điểm khởi đầu gene có mật độ cao dinucleotide 5’-CpG-3’ Vùng diện CpG với mật độ cao gọi đảo CpG 5’ UTR Lưu ý không nhầm lẫn Thuật ngữ CpG không đề cập đến cầu liên kết hydro G C thuộc hai chuỗi đơn DNA Thuật ngữ đề cập đến nucleotide C nằm liền kề chuỗi đơn DNA qua cầu phosphate 5 Dẫn nhập Y học Sinh sản Khái niệm di truyền biểu gene Khái niệm kiểm soát thượng di truyền hoạt động thông qua dạng RNA khác Như có nhiều loại RNA chức Các RNA tạo thành từ nucleotide Tuy tạo thành từ nucleotide, RNA khác DNA Hình 5: Cấu tạo gene Sự phân bố vị trí hộp CCAAT hộp TATA so với gene “chính danh” Trong gene, đoạn điều khiển xa đoạn tăng (enhancer) hay tắt (silencer) gene Gần (với khoảng cách -100 bp) thành tố gồm đảo CpG, hộp CCAAT Ngay trước đoạn chứa mã ORF hộp TATA (với khoảng cách -25 bp) Đột biến hộp TATA hay CCAAT ảnh hưởng đến tiến trình điều hịa (tắt-mở) gene Nguồn: Bộ môn Phụ Sản, Đại học Y Dược TP.HCM Đảo CpG đích nhắm tượng methyl hóa DNA Bất thường methyl hóa hay khử methyl đảo CpG gây biến đổi thượng di truyền RNA có cấu tạo chuỗi đơn RNA khơng có nucleosome Thành phần đường RNA ribose RNA khơng có Thymine Thay cho T Uracil (U) Các mã di truyền cất giữ DNA phiên mã sang RNA Tiến trình chuyển mã DNA thành mã RNA (transcript) thực nguyên lý mã DNA, với tham gia RNA polymerase Tuy nhiên nucleotide mã DNA gốc A, nucleotide tương ứng RNA U, thay T Trên chuỗi đơn DNA, base Cytosine chiếm vị trí liền kề với base Guanine (CpG), bị methyl hóa Đảo CpG nơi tập trung với mật độ cao CpG Vì thế, đảo CpG đích nhắm tượng methyl hóa DNA GENOME, CHUYỂN MÃ VÀ DỊCH MÃ Khi Cytosine bị methyl hóa, gene bị đóng Tình trạng methyl hóa đáng (hypermethylation) xảy đảo CpG ngăn cản tiến trình chuyển mã gene Các bất thường tiến trình methyl hóa-khử methyl đảo CpG gây biến đổi việc đóng mở gene, từ dẫn đến biến đổi thượng di truyền Tuy nhiên, đoạn DNA chứa mật mã di truyền Trình tự nucleotide cho biết đoạn DNA có chứa mã di truyền Toàn DNA tế bào tạo gene (genome) Bộ gene gồm nhiều gene, lưu trữ DNA Các đoạn DNA với trình tự lặp lại đoạn DNA khơng mang mật mã di truyền (intron) Không phải tất DNA mã hóa protein Các đoạn DNA với trình tự lặp lại đoạn DNA không mang mật mã di truyền (intron) Các intron đảm nhận việc ngăn cách đoạn DNA có trình tự khơng lặp lại Các đoạn DNA mang mật mã di truyền gọi exon Hình 6: Cơ chế kiểm sốt thượng di truyền liên quan đến histone methyl hóa đảo CpG Acetyl hóa histone điều kiện quan trọng để gene mở Nhưng điều kiện đủ tượng chuyển mã xảy đảo CpG phải khử methyl Thay đổi methyl hóa ảnh hưởng đến tiến trình mở gene Các đoạn DNA mang mật mã di truyền, có trình tự nucleotide khơng lặp lại, qui định tính trạng, thơng qua sinh tổng hợp protein gọi exon Một gene thường cấu tạo từ nhiều exon Các exon thường ngăn cách với đoạn không mang mật mã di truyền, gọi intron Gene cấu tạo từ intron exon RIBONUCLEIC ACID (RNA) Tuyệt đại đa số gene tế bào có nhân sinh vật cấp cao đều cấu tạo nhiều exon, ngăn cách intron RNA phân tử thực thi nhiệm vụ chức bao gồm sinh tổng hợp điều hịa gene Có hai loại gene khác nhau: loại mã hóa protein chức năng, loại khác khơng mã hóa protein Tuy nơi lưu trữ mã di truyền, hoạt động sinh tổng hợp protein không thực trực tiếp khuôn mẫu DNA, mà phải thông qua chuyển mã DNA RNA thông tin (mRNA) Gene mã hóa protein chức chuyển mã sang RNA thơng tin (mRNA) Tiến trình gọi chuyển mã RNA (transcript) Nguồn: cellscience website Ngoài việc lưu trữ mật mã protein, DNA đảm nhận chức khác Một điểm chung tất mRNA thực sinh tổng hợp protein tương ứng với gene Tiến trình gọi dịch mã RNA (translate) Dẫn nhập Y học Sinh sản Khái niệm di truyền biểu gene Khái niệm kiểm soát thượng di truyền Một protein mã hóa exon theo trình tự xác định Mỗi amino acid mã hóa mã codon, Riêng có methionine mã hóa mã codon Kết việc cắt intron dán exon mRNA nhân tạo mRNA trưởng thành không chứa intron, tức mã liên tục protein Protein tổng hợp nhờ mRNA Có ba codon dừng UAA, UAG UGA Hình 7: Bảng codon mRNA Nguồn: Bioninja http://www.vce.bioninja.com.au Ở sinh vật cấp cao, hầu hết gene tạo nhiều exon, ngăn cách intron Trên gene qui định protein chuyên biệt, trình tự exon intron qui định trình tự amino acid cấu thành nên protein Đầu tiên, việc mã chuyển mã DNA thành mã RNA nhân RNA nhân chưa phải RNA sẵn sàng cho việc tổng hợp protein RNA nhân bao gồm mã đoạn intron lẫn exon Hình 9: Cắt dán mRNA nhân tạo mRNA trưởng thành Tiến trình cắt dán thực spliceosome Spliceosome loại bỏ đoạn có cấu trúc lặp lại, tức không chứa thông tin di truyền Nguồn: study.com Khiếm khuyết trình mã cắt dán RNA nhân tạo bất thường protein Sau hồn thành q trình chuyển mã thành mRNA, đoạn mã intron loại bỏ Nguyên tắc hoạt động spliceosome loại bỏ đoạn có cấu trúc lặp lại, tức khơng chứa thơng tin di truyền Vì thế, gene có nhiều exon (đồng nghĩa với có nhiều intron), hay intron giống dẫn đến sai lạc trình cắt dán tạo mRNA cuối cùng, tức cắt đoạn dài gồm hai intron có chứa exon giữa, dẫn đến biến exon phân tử mRNA Hình 8: Chuyển mã từ gene sang mRNA Tại nhân, DNA chuyển mã thành mRNA nhân mRNA nhân mRNA chưa sẵn sàng chức năng, cần phải trải qua trình thay đổi sau chuyển mã, để cắt bỏ đoạn intron Tiến trình thay đổi sau chuyển mã loại bỏ mã intron, tạo RNA trưởng thành (mature mRNA), tức RNA thông tin (mRNA) mRNA khn dùng tiến trình dịch mã, tức tổng hợp protein Nguồn: slideshare.net Tiến trình chuyển mã RNA nối tiếp việc loại bỏ intron RNA, tạo mRNA trưởng thành mRNA trưởng thành khơng cịn chứa đoạn intron, khn mẫu cho tiến trình phiên mã tổng hợp protein Kế đó, từ RNA nhân, tế bào loại bỏ đoạn mã intron, tiến trình phân tách RNA, nhờ cấu trúc chuyên cho cắt dán gọi spliceosome Hình 10: Sơ đồ giải thích khiếm khuyết protein sai sót loại bỏ đoạn mã intron Intron loại bỏ Tiến trình loại bỏ thực gắn kết đầu exon với Tiến trình bị sai lệch, dẫn đến việc loại bỏ hẳn hay nhiều exon, gây khiếm khuyết protein Nguồn: Benoit Bely https://fr.wikipedia.org Dẫn nhập Y học Sinh sản Khái niệm di truyền biểu gene Khái niệm kiểm sốt thượng di truyền Đột biến điểm gây tính đa hình đơn nucleotide (SNP) protein RNA vận chuyển (tRNA) có nhiệm vụ vận chuyển amino acid đến ribosome trình sinh tổng hợp protein Đột biến (thay đổi) codon làm thay đổi amino acid tương ứng làm thay đổi protein, tạo tính đa hình loại protein (Single Nucleotide Polymorphism), với hệ thay đổi tính chất protein Trong trình sinh tổng hợp protein, có hai ncRNA tham gia: rRNA (ribosome RNA) tRNA (transfer RNA) Mỗi tRNA gồm có hai đầu, đầu mang đối codon (anticodon), khớp với mã codon mRNA Đầu lại tRNA mang amino acid tương ứng với mã đối codon Thoạt tiên, hai đơn vị ribosome đến khớp với đoạn mRNA có mã codon khởi đầu (AUG: methionine) Khi hai đơn vị ribosome gắn với nhau, bao phủ khu vực gồm codon Codon đầu 5’ nơi tRNA thoát khỏi ribosome (vùng thoát) Codon đầu 3’ nơi tRNA mang amino acid đến gắn vào (điểm đến) Codon nơi tRNA nhả amino acid để gắn với chuỗi polypeptid (điểm nhả) Sau ribosome tổ hợp, tRNA mang methionine đến điểm đến Ribosome bắt đầu trượt mRNA theo bước, bước codon Sau trượt bước đầu tiên, tRNA methionine đến điểm nhả nhả methionine Trong tRNA mang amino acid đến, có mã đối codon khớp với mã codon thứ nhì Ribosome trượt bước thứ nhì, tRNA methionine đến vùng thoát, thoát ly khỏi ribosome tRNA thứ nhì đến điểm nhả nhả amino acid để gắn với methionine Lúc này, tRNA thứ ba mang amino acid đến, có mã đối codon khớp với mã codon thứ ba Ribosome tiếp tục tiến theo chiều 5’ đến 3’ Chuỗi polypeptide dài dần Cuối cùng, ribosome tiến đến mã codon dừng (UAA, UGA, UAG), tức codon dừng rơi vào điểm đến Lúc này, khơng có tRNA mang mã đối codon AUU, ACU hay AUC, nên tRNA gắn vào điểm đến Ribosome trượt thêm bước, chuỗi polypeptide bị đứt ngang dừng lại Có thể lấy ví dụ trường hợp thụ thể với hormone FSH màng tế bào (rFSH) rFSH protein Tại vị trí protein có Serine Codon Serine mRNA UCU UCC (xem bảng) Đột biến xảy codon thay C vị trí thứ nhì A Kết ta có codon UAU UAC, codon Tyrosine Như vậy, đột biến dẫn đến việc tạo hình thái rFSH có cấu tạo khác, với Serine bị thay Tyrosine rFSH với Tyr vị trí Ser khơng đảm bảo hoạt động bắt giữ FSH cho tế bào, ảnh hưởng nghiêm trọng đến chức tế bào CÁC RNA KHƠNG MÃ HĨA PROTEIN (ncRNA) Các gene khơng mã hóa protein có vai trị quan trọng nhiều tiến trình điều hịa khác Gene khơng mã hóa gene chuyển mã sang RNA Các RNA gọi chung RNA không mã hóa protein (non-coding RNA) (ncRNA) hay RNA cấu trúc (structural) Tuy RNA khơng có chức tham gia tổng hợp protein, chúng tham gia vào nhiều q trình điều hịa khác Có thể liệt kê số nhóm RNA cấu trúc như: Các RNA vận chuyển (tRNA) tham gia vào tiến trình vận chuyển amino acid đến ribosome cho sinh tổng hợp protein Các RNA tham gia vào tiến trình điều hòa gene Các miRNA tức RNA nhỏ, có vai trị quan trọng biểu gene… Hình 12: tRNA sinh tổng hợp protein Hình 11: Phân loại gene Các gene phân hai loại: (1) gene mã hóa protein (2) gene khơng mã hóa protein Gene khơng mã hóa protein có nhiệm vụ đảm nhận tạo RNA đa chức năng, tham gia vào tiến trình điều hịa gene miRNA, Xist, tổng hợp telomerase… Ribosome bao phủ khu vực gồm codon Codon đầu 5’ vùng thoát khỏi ribosome Codon đầu 3’ điểm đến tiếp nhận Codon nơi nhả amino acid Khơng có tRNA ứng với codon dừng Nguồn: slideplayer.com Nguồn: Jeremy Thornton Slideplayer.com Dẫn nhập Y học Sinh sản Khái niệm di truyền biểu gene Khái niệm kiểm soát thượng di truyền Nếu exon có codon bị đột biến điểm trở thành codon dừng chuỗi protein gene chứa exon phụ trách bị đứt đoạn điểm dừng bất thường Có thể lấy hai ví dụ β-Thalassemia Ví dụ thứ đột biến điểm, thay nucleotide nucleotide khác Ở người bình thường, chuỗi βglobin globin protein tạo 146 amino acid Glutamine (mã codon CAG) amino acid chiếm vị trí thứ 39 chuỗi β-globin Codon bị đột biến trở thành UAG, codon dừng Chuỗi β-globin tổng hợp đến vị trí bị đứt đoạn Ở người bị đột biến kiểu này, việc sinh tổng hợp thay cho chuỗi polypeptide 146 amino acid có chức tạo chuỗi polypeptide 38 aminoacid khơng chức Cơ thể khơng có chuỗi β-globin, tạo bệnh lý nặng β0 Thalassemia Ví dụ thứ nhì đột biến nucleotide, làm xáo trộn chuỗi Ở người bình thường, codon 15-16-17-18-19 …15UGG-GGC-AAG-GUG-AAC19… tương ứng với đoạn polypeptide …15trp-gly-lys-val-asn19… Đột biến nucleotide G codon 16 làm thay đổi tồn codon cịn lại Đoạn trở thành …15UGG-GCA-AGG-UGAstop, với chuỗi polypeptide có 17 amino acid, với amino acid cuối bị sai …15trp-ala-argstop Cơ thể khơng có chuỗi β-globin, tạo bệnh lý nặng β0 Thalassemia ncRNA tham gia vào kiểm soát hoạt động gene ncRNA tham gia điều hòa hoạt động gene, cách tham gia vào chế đóng mở gene Kiểm sốt gene thơng qua ncRNA điển hình kiểm sốt chế thượng di truyền Một ví dụ trường hợp bất hoạt nhiễm sắc thể X Trung tâm bất hoạt nhiễm sắc thể X (Xic) chuyển mã ncRNA gọi Xist (X-inactive specific transcript RNA) Xist phong tỏa hoạt động histone nhiễm sắc thể X methyl hóa CpG nhiễm sắc thể X, dẫn đến bất hoạt hai nhiễm sắc thể X miRNA tham gia vào nhiều tiến trình điều hịa tế bào miRNA RNA nhỏ, có chiều dài khoảng 20-25 nucleotide Các miRNA tham gia vào nhiều hoạt động chết chương trình tế bào, sửa chữa mơ tế bào, tân tạo mạch, phát triển tế bào… Tiến trình tổng hợp miRNA bắt đầu việc chuyển mã miRNA sơ cấp từ đoạn DNA khơng mã hóa protein Các miRNA sơ cấp có cấu tạo “chuỗi giả kép” nhờ liên kết hydro Enzyme Dimer cắt nhỏ miRNA sơ cấp thành “khoanh” đoạn kép ngắn Một hai chuỗi đoạn kép bị thoái giáng Đoạn miRNA đơn lại kết hợp với protein tạo phức miRNA-protein Phức đến gắn vào mRNA tác dụng mRNA Vị trí gắn miRNA vào mRNA bất kỳ, miễn có tương hợp nucleotide Hơn nữa, để gắn với mRNA, không cần có tương hợp nucleotide hồn tồn Nói cách khác, miRNA gắn vào mRNA theo kiểu đoạn ngắn Khi gắn vào mRNA, miRNA tác dụng cách chặn ngang tiến trình sinh tổng hợp protein ribosome đến codon bị phong tỏa miRNA miRNA gắn vào đoạn cuối mRNA, trước Poly-A, ngăn cản tiến trình sau dịch mã thành protein miRNA làm mRNA bị vỡ vụn thối giáng Hình 14: Cơ chế hoạt động kiểm soát biểu gene miRNA miRNA chức phong tỏa mRNA ngăn cản tiến trình đọc mã ORF phá hủy mRA Nguồn: Godfrey Bbosa Scientific research publishing Vol.5 No.10A(2013) Hình 13: ncRNA bất hoạt nhiễm sắc thể X Xic nằm nhánh dài nhiễm sắc thể X chứa gene không mã hóa protein chi phối ncRNA Xist Tiến trình chuyển mã tạo Xist Xist phong tỏa gene thông qua khử acetyl histone, đồng thời ngăn cản việc mở gene thơng qua methyl hóa đảo CpG Nguồn: Bài giảng Gene/Chromosome Inactivation miami.edu miRNA phân tử nhỏ, đóng vai trị lớn điều hòa tế bào, điều hòa sau dịch mã Bất thường chuyển mã miRNA (theo hai chiều tăng giảm) dẫn đến bệnh lý Khảo sát miRNA mở nhiều hướng cho chẩn đoán điều trị Khảo sát bất thường chuyển mã miRNA cho phép dùng chúng báo sinh học (biomarkers) bệnh lý muốn khảo sát Một ví dụ bất thường chuyển mã miRNA dùng chẩn đoán bệnh lý nội mạc tử cung lạc vị (endometriosis) Trong bệnh lý nội mạc tử cung lạc vị, diện nội mạc tử cung vị trí bất thường (phúc mạc, buồng trứng, lớp tử cung…) kích thích Dẫn nhập Y học Sinh sản Khái niệm di truyền biểu gene Khái niệm kiểm soát thượng di truyền phản ứng miễn nhiễm thể nhằm loại trừ Tuy nhiên đáp ứng miễn nhiễm loại trừ mô lạc vị không thành công đáp ứng bất thường chuyển mã miRNA Bằng cách ngăn cản tiến trình đào thải miễn dịch bình thường, miRNA chuyển mã giúp tổ chức nội mạc tử cung tồn phát triển vị trí lạc vị Hoạt động chuyển mã bất thường miRNA kích hoạt yếu tố thượng di truyền kiểm sốt gene khơng mã hóa miRNA tương ứng Vì thế, số miRNA dùng báo sinh học cho chẩn đoán bệnh lý nội mạc tử cung lạc vị6 Điều trị trúng đích dựa tảng miRNA ngành điều trị Các đoạn nucleotide nhỏ chun biệt dùng với vai trị miRNA giả hay đối-miRNA (antimiRNA), để khóa chặt hoạt động sinh tổng hợp protein mRNA bệnh lý tương ứng Ngành ung thư kỳ vọng vào điều trị trúng đích dựa tảng miRNA miRNA-125 miRNA-150 điều hịa lên, miRNA3613 điều hịa xuống Hình 15: miRNA bệnh lý nội mạc tử cung lạc vị Rất nhiều miRNA dùng báo sinh học bệnh lý Các miRNA liên quan đến nhiều hoạt động kiểm soát thượng di truyền khác Nguồn: Maria E The role of microRNAs in endometriosis and associated reproductive conditions Human Reproduction Update, Volume 16, Issue 2, March 2010, Page 147 TÀI LIỆU ĐỌC THÊM Thompson & Thompson Genetics in Medicine 8th edition Tác giả Nussbaum Nhà xuất Elsevier 2016 TÀI LIỆU THAM KHẢO CHÍNH Thompson & Thompson Genetics in Medicine 8th edition Tác giả Nussbaum Nhà xuất Elsevier 2016 Kay Elder In-vitro-Fertilization 3rd Ed Nhà xuất Cambridge Medicine 2011 10 Nguyên tắc tiếp cận quản lý vấn đề tuyến vú Bệnh lý lành tính tuyến vú Bệnh lý lành tính tuyến vú Võ Minh Tuấn Mục tiêu giảng Sau học xong, sinh viên có khả năng: Trình bày phân loại bệnh lý lành tính tuyến vú Chẩn đốn số bệnh lý lành tính tuyến vú thường gặp Bệnh lý lành tính tuyến vú phân loại theo: Đặc điểm lâm sàng Mô học Dựa vào đặc điểm lâm sàng, phân bệnh lý lành tính tuyến vú ra: Bảng 1: Phân loại bệnh lý lành tính tuyến vú theo đặc điểm lâm sàng Đau vú Đau vú Khối u nốt sần (Nodularity and glandular) Nang Nang bọc sữa (Galactoceles) Bướu sợi tuyến Các mảng khối u (Tumors and masses) Xơ nang tuyến vú (Sclerosing adenosis) Bướu mỡ Harmatoma Bệnh lí tuyến vú tiểu đường Bướu diệp thể (Cystosarcoma phylloides) Tiết dịch núm vú Tiết dịch núm vú Viêm vú nội sinh (Intrinsic mastitis) Căng sữa sau sanh Viêm vú cho bú Nhiễm trùng vú viêm vú Áp xe vú cho bú Áp xe quầng vú tái phát mạn tính CÁC BẤT THƯỜNG LÀNH TÍNH THƯỜNG GẶP Bướu sợi tuyến Bướu sợi tuyến loại bướu có tăng sản biểu mơ mơ đệm, xuất phát từ ống mô đệm phần cuối hệ thống ống tuyến vú (đơn vị tuyến tận) xem tiểu thùy phát triển to lên Bướu sợi-tuyến tuyến vú thường gặp phụ nữ 20-30 tuổi Bướu thường phát tình cờ bệnh nhân sờ thấy, khơng đau Bướu có vị trí thường gặp ¼ ngồi vú, có dạng hình cầu, mật độ chắc, giới hạn rõ, di động, khơng dính mơ xung quanh, kích thước bướu thay đổi từ 1-5cm Bướu thường đơn độc, có nhiều khối Biểu siêu âm bướu sợi-tuyến gồm bờ đặn hay có múi, thành trước dày, tăng âm phía sau vừa phải, phản âm bên đồng mức thấp (đôi dày) Trên nhũ ảnh, bướu sợi-tuyến có đặc điểm chung sang thương dạng cục đơn độc lành tính vú: bướu hình trịn hay bầu dục, bờ đều, có thùy, khơng xâm lấn, thường có lớp mỏng mỡ thấu quang xung quanh bướu, kèm theo thay đổi thứ phát vú Có mơ bướu có mật độ đồng có vùng thấu quang, mơ mỡ nằm bướu Viêm vú cấp tính liên quan đến nang vú Nhiễm trùng vú ngoại sinh (Extrinsic infection) Bệnh Mondor Tăng sinh ống dẫn sữa (Ductal hyperplasia) Bệnh lí xơ nang tuyến vú (Sclerosing adenosis) Những tổn thương có nguy phát triển thành ung thư vú Bướu sợi tuyến phức tạp (Complex fibroadenomas) Tăng sản khơng điển hình (Atypical hyperplasia) Sẹo hình (Radial scar) Dựa vào đặc điểm mơ học, phân ra: Bảng 2: Phân loại bệnh lý lành tính tuyến vú theo đặc điểm mô học Tổn thương không tăng sinh Nang đơn giản Nang phức tạp Tăng sinh ống tuyến vú (Ductal hyperplasia) Tổn thương tăng sinh tế bào khơng điển hình (without atypia) Bướu sợi tuyến U nhú ống tuyến (Intraductal adenoma) Bệnh xơ nang tuyến vú (Sclerosing adenoma) Sẹo hình (Radical scars) Tăng sinh khơng điển hình Tăng sinh ống tuyến khơng điển hình (Ductal) Tăng sinh tiểu thùy khơng điển hình (Lobular) Hình 1a: (trái, trên) Siêu âm bướu sợi-tuyến Bướu có giới hạn rõ, đồng nhất, bờ đa cung Hình 1b: (trái, dưới) MRI bướu sợi-tuyến Bướu có giới hạn rõ, đồng Bên bướu có thối hóa Hình 1c: (giữa) Nhũ ảnh bướu sợi-tuyến, phim MLO Nhìn thấy lớp mỡ mỏng quanh u Hình 1d: Bướu sợi tuyến-tuyến vú đại thể Đại thể: bướu có thùy vỏ bao rõ Hình 1e: Bướu sợi tuyến-tuyến vú đại thể Mặt cắt ngang cho thấy mặt cắt phồng, đồng Nguồn: wikimedia.org (1a), pinimg.com (1b), wikimedia.org (1c) medicalpicturesinfo.com (1d) webpathology.com (1e) Nguyên tắc tiếp cận quản lý vấn đề tuyến vú Bệnh lý lành tính tuyến vú Chẩn đốn phân biệt với ung thư vú Bướu sợi-tuyến có đóng vôi bao quanh ngoại vi, ung thư có hình ảnh can-xi hóa li ti trung tâm bướu (microcalcification) Cũng cần chẩn đoán phân biệt với nang vú Chọc hút kim nhỏ phương tiên hữu ích giúp chẩn đoán phân biệt Phẫu thuật phương pháp hiệu Nên mổ lấy bướu để biết chất mơ học, số bướu cho bướu sợi-tuyến điển hình lại có kết giải phẫu bệnh loại bệnh lý lành tính khác, ung thư Bướu diệp thể Bướu diệp thể gồm loại: lành (60%), giáp biên (20%) ác (20%) Bướu thường thấy bệnh nhân 40 tuổi Bướu thường có kích thước to, phát triển nhanh Da bướu căng, bóng, mỏng Có thể thấy giãn tĩnh mạch bướu đè sát vào da Loét da xảy căng đè ép gây thiếu máu Núm vú bị ảnh hưởng bị xâm lấn hay co kéo Hạch vùng nách to sờ thấy 20% trường hợp Bướu diệp thể có di Chỉ thấy có di khoảng 5% trường hợp Trên siêu âm, bướu diệp thể diện khối giảm âm, giới hạn rõ, có rải rác vài vùng hóa nang Khi hình ảnh siêu âm hình ảnh có vùng hóa nang khe rãnh, khả chẩn đoán thường bướu diệp thể Tuy nhiên, dễ nhầm bướu sợi-tuyến với bướu diệp thể lành ác Trên nhũ ảnh, bướu diệp thể thường khối lớn giới hạn rõ, hình trịn, bầu dục hay chia thành nhiều thùy có vơi hóa FNA tin cậy bướu diệp thể Do tính chất khơng đồng thành phần bướu diệp thể, nên khó phân biệt bướu diệp thể lành, ác với bướu sợi tuyến Hình 2a: Bướu diệp thể khối u to lớn nhanh Hình 2b: Siêu âm bướu diệp thể với hình ảnh đặc trưng hình ảnh có vùng hóa nang khe rãnh Hình 2c: Nhũ ảnh bướu diệp thể khối lớn giới hạn rõ, hình trịn, bầu dục hay chia thành nhiều thùy có vơi hóa Hình 2d: Đại thể bướu diệp thể Nguồn: wikimedia.org (2a) radiopaedia.org (2b) openi.nlm.nih.gov (2c) cancerjournal.ne (2d) Phẫu thuật cắt rộng phương pháp điều trị chủ yếu bướu diệp thể lành Tái phát có liên quan đến bờ phẫu thuật Phẫu thuật đoạn nhũ nên thực bướu lớn so với kích thước vú, loại giải phẫu bệnh Tái phát có liên quan đến bờ phẫu thuật không liên quan đến độ mô học bướu kích thước bướu Khoảng 20% bướu diệp thể tái phát phẫu thuật bờ bướu khơng đủ rộng Khi đó, cần phẫu thuật tiếp thêm sau phẫu thuật lần đầu Phẫu thuật đoạn nhũ nên thực bướu lớn so với kích thước vú, loại giải phẫu bệnh Bướu nhú ống dẫn sữa Bướu nhú (còn gọi bướu gai) ống dẫn sữa tổn thương thường gặp có tiết dịch núm vú dạng máu huyết thanh-máu Tần suất tổn thương 60-80% có tiết dịch núm vú dạng máu huyết thanh-máu Đây tổn thương lành tính, đơn độc, thường thấy bên vú, vòng cm quanh quầng vú U phát xuất từ tế bào biểu mô ống tuyến tạo nên tăng sinh dạng nhú làm căng phồng ống Bướu nhú ống tuyến phân biệt với tổn thương dạng nhú khác vú bệnh nhú, đa bướu nhú đặc biệt carcinôm dạng nhú Trên siêu âm, có dạng hình ảnh nhìn thấy: dạng ống tuyến, dạng nang, dạng đặc Nếu bướu nhú nhỏ, nhìn thấy ống tuyến giãn Hầu hết trường hợp không thấy bất thường nhũ ảnh, trừ có kết hợp với u nhìn thấy Chụp ống dẫn sữa cản quang có giá trị chẩn đốn với bướu nhỏ ống dẫn sữa ( hình dưới) Khi có bướu nhú, cần sinh thiết trọn sang thương Sau điều trị theo kết mơ học có Có thể thay sinh thiết mở sinh thiết định vị siêu âm Siêu âm hướng dẫn việc định vị sang thương ống tuyến kim định vị quy ước, nhằm phẫu thuật lấy xác tổn thương tránh lấy nhiều mô vú không cần thiết Chọc hút kim nhỏ khơng thể phân biệt với loại tổn thương thay đổi sợi bọc, bướu nhú, bệnh nhú, carcinôm chỗ xâm lấn Đa số cần phải sinh thiết trọn Hình 3a: (trái) Sơ đồ vị trí u nhú gây tiết dịch-máu vú 60-80% tiết dịch núm vú dạng máu u nhú Hình 3b: (phải) Chụp cản quang ống tuyến vú với hình ảnh u nhú ống tuyến Nguồn: onedreamdesign.com(3a), radiopaedia.org (3b) Nguyên tắc tiếp cận quản lý vấn đề tuyến vú Bệnh lý lành tính tuyến vú Nang vú Các nang vú tiểu thùy vú bị thoái triển căng dãn Nang vú xảy tuổi tình trạng khơng thường gặp sau mãn kinh Nang thay đổi theo chu kỳ kinh nguyệt Nang vú thường phân biệt rõ với mô xung quanh, với đặc trưng di động Nang đau, khó phân biệt với mơ đặc Trên siêu âm, nang vú nang điển hình khơng điển hình Trên nhũ ảnh, nang vú cấu trúc có bờ rõ, trịn bầu dục, khơng can-xi hóa khơng tăng đậm độ Khi có hình ảnh nang, thực chọc hút kim nhỏ Thường chọc máu, nang xẹp sau hút dịch Cần tái khám lại 4-6 tuần sau hút dịch Nếu chọc hút có máu, cần phải phẫu thuật để sinh thiết Hình 4a: Nang vú siêu âm Hình 4b: Nang vú nhũ ảnh, phim MLO Hình 4c: Nang vú nhũ ảnh, phim CC Nguồn: radiopaedia.org (4a), ajtmh.org (4b) Bệnh Hamartomas (Fibroadenolipomas) Hamartomas xảy nhiều vị trí khác thể Một cách tổng qt, hamartoma tình trạng lành tính, khu trú, tương tự tân sinh, nằm mô xuất phát hamartoma Các hamartoma thường phát triển với tốc độ mơ ngun thủy mà từ hamartoma xuất Hamartoma cấu tạo thành phần giống hệt mơ xuất phát, có rối loạn cấu trúc phân bố Các hamartoma thường triệu chứng Hamartoma vú có cấu tạo gồm mô tuyến sợi bao quanh mô mỡ vỏ bao Có thể nhầm lẫn với bướu sợi tuyến Do đặc điểm trên, lâm sàng hamartoma khối rõ Trên nhũ ảnh, hamartoma vú cho hình ảnh “vú vú” với vỏ bao mỏng bao quanh mô thấu quang cản quang xen kẽ Xử trí phẫu thuật cắt bỏ u Cần lưu ý đa hamartoma (hamartoma lúc nhiều quan) thành phần hội chứng Cowden hội chứng BannayanRiley-Ruvalcaba, biểu đột biến gene PTEN Chỉ trường hợp có hội chứng này, phải có sách tầm sốt đối tượng nguy cao Bệnh Mondor Bệnh Mondor có nguyên nhân huyết khối tĩnh mạch nông vùng da vú, thường gặp tĩnh mạch ngựcthượng vị Bệnh thường xuất sau phẫu thuật, sau chấn thương kèm bệnh lý đông máu bất thường yếu tố V Leiden Khơng có điều trị đặc hiệu U mỡ U mỡ sang thương lành tính phổ biến, thường gặp giai đoạn sau tuổi sinh sản Lâm sàng khối u đơn độc, mềm di động Trên vi thể u mỡ bao gồm tế bào mỡ trưởng thành hình trịn Vì vú chứa nhiều mơ mỡ nên trường hợp u mỡ nghi ngờ cần phẫu thuật cẩn thận lấy trọn sang thương vỏ bao Tuy nhiên cần phân biệt với u giả mỡ khối mềm nằm xung quanh ung thư vú Tuyến vú phụ (polythelia) Tuyến vú phụ núm vú phụ tìm thấy khoảng 15% phụ nữ Tuyến vú phụ thường gặp núm vú phụ Vị trí phát triển tuyến vú phụ dọc theo đường sữa Hình 6a: (trái) Tuyến vú phụ nách Hình 6b: (phải) Đường sữa Nguồn: kellymom.com Hình 5: Nhũ ảnh hamartoma vú, phim LMO vú phải phim CC Vỏ bao mỏng có mơ thấu quang cản quang xen kẽ nhau, hình ảnh “Breast within Breast” Vị trí thường gặp núm vú phụ vú bình thường Vị trí thường gặp tuyến vú phụ nách Núm vú phụ tuyến vú phụ điều trị có vấn đề thẩm mỹ Lưu ý mơ vú phụ mắc bệnh lý mơ vú bình thường Nguồn: sumerdoc.blogspot.com Nguyên tắc tiếp cận quản lý vấn đề tuyến vú Bệnh lý lành tính tuyến vú Bệnh vú thay đổi sợi bọc Thường gặp độ tuổi 20-50 Tiết dịch núm vú Phần lớn nguyên nhân gây tiết dịch núm vú lành tính Nguyên nhân bệnh vú thay đổi sợi bọc cho liên quan đến tình trạng cân progesterone estrogen Dịch thường thấy tiết sữa Trong trường hợp khai thác bệnh sử dùng thuốc hướng thần kinh, thuốc chống trầm cảm hay ức chế bơm proton… cho biết nguyên nhân dùng thuốc tăng tiết sữa gây tăng prolactin Khảo sát nội tiết để tìm nguyên nhân xa microadenoma tuyến yên hay nhược giáp cần thiết Kích thích núm vú mức thường gặp 53% có thay đổi mặt mơ học Thường thấy biến thể thoái triển nhu mô vú theo hướng phát triển mức mơ sợi xơ hóa khu trú, tạo hai nhóm bệnh học: (1) bệnh lí xơ hóa tuyến vú (sclerosing adenosis) (2) tổn thương xơ phức tạp hay sẹo hình (complex sclerosing lesion or radial scar) Khoảng 50% bệnh nhân có thay đổi sợi bọc vú có biểu lâm sàng, với biểu đau vú bên, nặng căng vú theo chu kỳ, sờ thấy khối u Khám thấy mô vú đậm đặc hơn, cảm giác có nhiều mơ nốt hạt, có tiết dịch núm vú tự nhiên Cần thận trọng có tiết dịch tự phát, bên, có máu Trong trường hợp tiết dịch tự phát, bên, có máu, cần lưu ý khả có bướu nhú hay carcinom khác ống tuyến vú TÀI LIỆU ĐỌC THÊM Dixon J Michael (2006) “ABC of Breast Disease” Blackwell Publishing 3rd Edition TÀI LIỆU THAM KHẢO CHÍNH Hughes Mansel & Webster's Benign Disorders and Diseases of the Breast 3rd ed Saunders, Edinburgh 2009 Nguyên tắc tiếp cận quản lý vấn đề tuyến vú Ung thư vú Ung thư vú Huỳnh Vĩnh Phạm Uyên, Võ Minh Tuấn Mục tiêu giảng Sau học xong, sinh viên có khả năng: Trình bày yếu tố nguy ung thư vú Trình bày phân chia giai đoạn ung thư vú theo TNM Trình bày nguyên tắc điều trị ung thư vú CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ CỦA UNG THƯ VÚ Ung thư vú bệnh lý ác tính thường gặp phụ nữ, chiếm 18% ung thư phụ nữ, nguyên nhân gây tử vong hàng đầu phụ nữ độ tuổi từ 40-50 Yếu tố nguy ung thư vú giới tính nữ (99% trường hợp ung thư vú gặp phụ nữ), lớn tuổi Các bác sĩ lâm sàng nên đánh giá yếu tố nguy ung thư vú cách khai thác thông tin bệnh sử (bảng 1) Bảng 1: Yếu tố nguy ung thư vú Tiền sử gia đình: ung thư vú, ung thư buồng trứng loại ung thư có nguồn gốc từ tế bào mầm (ung thư tiền liệt tuyến, ung thư tuỵ) Xác định có đột biến gen Kết giải phẫu bệnh bất thường Tăng sản khơng điển hình (tiểu thuỳ/ống dẫn sữa) Ung thư tiểu thuỳ chỗ Dậy sớm Mãn kinh muộn Chưa sinh Lớn tuổi sinh Điều trị nột tiết tố gồm estrogen phối hợp với progestin Không cho bú mẹ Phụ nữ lớn tuổi Chủng tộc (phụ nữ Do Thái Askenazi có nguy cao bị đột biến BRCA) Chỉ số khối thể lớn Uống rượu Thuốc Mật độ mô vú dày nhũ ảnh Tiếp xúc với tia xạ cường độ cao lúc trẻ (10-30 tuổi) Các mơ hình đánh giá rủi ro ung thư vú Qua thông tin bệnh sử ban đầu, phụ nữ có nguy cao bị ung thư vú cần đánh giá thêm dựa vào số mơ hình đánh giá rủi ro Một số mơ hình đánh giá rủi ro thường đề cập là: mơ hình Gail, mơ hình Claus, mơ hình BRCAPRO, mơ hình Cuziick-Tyrer Các mơ hình đánh giá rủi ro sử dụng để xác định phụ nữ nên tư vấn di truyền, sàng lọc nâng cao sàng lọc hình ảnh cộng hưởng từ, khám lâm sàng thường xuyên chiến lược giảm nguy Độ xác mơ hình cho trường hợp đánh giá cách sử dụng đường cong đặc tính Kết cho thấy cho thấy diện tích đường cong (AUC) cho mơ hình Gail 0.735, cho mơ hình Claus 0.716, cho mơ hình BRCAPRO 0.737 cho mơ hình Cuzick-Tyrer 0.762 Theo nghiên cứu mơ hình Cuzick-Tyrer mơ hình xác để tiên đốn ung thư vú Yếu tố tuổi Tuổi có liên quan đến ung thư vú Chỉ 1% ung thư vú xảy phụ nữ 25 tuổi Sau 30 tuổi, tỷ lệ ung thư vú tăng đột ngột Nguy ung thư vú tăng gấp đôi sau 10 năm tuổi Hoạt động nội tiết Một yếu tố nguy ung thư vú nguy dương tính với thụ thể nội tiết (hormone receptor-positive breast cancer) Phụ nữ khơng sinh có nguy ung thư vú cao phụ nữ sinh nhiều lần Một tổng quan hệ thống cho thấy phụ nữ chưa sinh phụ nữ có giai đoạn sinh sản dài có liên quan với tăng nguy dương tính với thụ thể nội tiết Phụ nữ không sinh có nguy ung thư vú cao phụ nữ sinh nhiều lần Độ xác độ phù hợp bốn mơ hình đánh giá liệu từ 1.933 phụ nữ tham gia Chương trình Tầm sốt Đánh giá tiền sử Gia đình Manchester, Vương quốc Anh Tất mơ hình ứng dụng cho đối tượng tham gia thời gian theo dõi trung bình 5.27 năm để ước tính nguy ung thư vú Tỷ lệ kỳ vọng quan sát thấy số người bị ung thư vú (với khoảng tin cậy 95%) 0.48 (0,37-0,64) mơ hình Gail; 0,56 (0,43-0,75) mơ hình Claus; 0,49 (0,37-0,65) mơ hình BRCAPRO 0,81 (0,62-1,08) mơ hình Cuzick-Tyrer Độ xác mơ hình cho trường hợp đánh giá cách sử dụng đường cong đặc tính Kết cho thấy cho thấy nằm khu vực đường cong mơ hình Gail (0.735), cho mơ hình Claus (0.716), cho mơ hình BRCAPRO (0.737) cho mơ hình CuzickTyrer (0.762) Mơ hình Cuzick-Tyrer mơ hình xác để tiên đốn ung thư vú Các mơ hình Gail, Claus BRCAPRO có nguy đánh giá thấp Mặc dù độ xác mơ hình Claus cải thiện cách điều chỉnh yếu tố nguy khác cách trừ nguy suốt đời cho yếu tố dương tính với thụ thể nội tiết (ví dụ: nguy suốt đời thay đổi từ 1/5 đến 1/4 tuổi mẹ lớn mang thai lần đầu) Các mơ hình Gail, Claus BRCAPRO không đánh giá nguy thật số trường hợp, ví dụ phụ nữ có người gia đình thuộc hệ bị ung thư vú, phụ nữ chưa sinh sinh sau 30 tuổi Nguyên tắc tiếp cận quản lý vấn đề tuyến vú Ung thư vú Tiếp xúc với yếu tố nội tiết sinh sản lâu dài xem yếu tố quan trọng phát triển bệnh ung thư vú Tiếp xúc kéo dài với estrogens nội sinh yếu tố nguy bất lợi ung thư vú Dậy sớm mãn kinh muộn làm tăng nguy ung thư vú chúng kéo dài thời gian tiếp xúc với estrogen progesterone Phụ nữ dậy sớm trước 11 tuổi mãn kinh trễ sau 55 tuổi có nguy ung thư vú tăng 2-3 lần Tuổi lúc mang thai ảnh hưởng đến nguy tương đối ung thư vú Tuổi lúc mang thai ảnh hưởng đến nguy tương đối ung thư vú tình trạng thai kỳ làm biến đổi tế bào nhu mô vú sang trạng thái ổn định hơn, làm giảm tăng sinh nửa sau chu kỳ kinh nguyệt Kết là, thai kỳ mang lại số bảo vệ Phụ nữ có sau 30 tuổi có nguy cao gấp đôi phụ nữ sinh đứa đầu lòng 20 tuổi Sanh muộn sau 35 tuổi có nguy ung thư vú tăng lần Sinh nhiều lần cho bú mẹ yếu tố sinh sản có liên quan đến giảm nguy ung thư vú Sinh nhiều lần cho bú mẹ có liên quan đến việc giảm nguy dương tính thụ thể nội tiết, đồng thời âm tính với nhóm thụ thể estrogen, progesterone ERBB2 (HER2/Neu) Sử dụng hormone thay kéo dài sau mãn kinh làm tăng nguy có ung thư vú xâm lấn Điều trị liệu pháp nội tiết tố kết hợp lâu dài (hơn năm) sau mãn kinh có liên quan với gia tăng đáng kể nguy ung thư vú Tuy nhiên, phương pháp điều trị ngắn hạn liên quan đến nguy người có tiền sử gia đình Trong phân tích tổng hợp lớn, nguy cộng dồn tăng lên 1-2% năm, biến sau năm không sử dụng nội tiết tố Nguy ung thư vú khác phụ nữ mãn kinh có điều trị nội tiết tố kết hợp phụ nữ điều trị nội tiết tố có estrogen đơn Một nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng có nhóm chứng, phụ nữ mãn kinh sử dụng phối hợp estrogen progestin có nguy bị ung thư vú cao so với phụ nữ mãn kinh cắt tử cung dùng estrogen đơn Một phân tích gộp khác cho thấy có gia tăng 24% nguy ung thư vú thời gian sử dụng thuốc ngừa thai dạng viên kết hợp kéo dài đến 10 năm sau ngưng Yếu tố tiền gia đình Yếu tố nguy đời người phụ nữ ung thư vú thay đổi lệ thuộc nhiều yếu tố, có yếu tố di truyền mơi trường Yếu tố tiền gia đình yếu tố làm tăng nguy ung thư vú Tiền gia đình có ung thư vú, ung thư buồng trứng2, vài loại ung thư khác yếu tố làm tăng nguy ung thư vú Nếu phụ nữ có người trực hệ gia đình bị ung thư, ung thư vú xuất tuổi trẻ tăng nguy ung thư có liên quan đến đến đột biến tế bào mầm 20-30% số trường hợp ung thư vú phát có yếu tố tiền gia đình bị ung thư vú4 Đột biến thường gặp đột biến gene BRCA1 gene BRCA2 Người mang gene đột biến BRCA có nguy ung thư vú tăng 4% năm, nguy mắc ung thư vú 35-85% nguy mắc ung thư vú đối bên 65% 5-10% số trường hợp ung thư vú có liên quan đến yếu tố di truyền Đột biến gene BRCA1 liên quan đến ung thư buồng trứng ung thư tiền liệt tuyến Đột biến gene BRCA2 liên quan đến ung thư vú nam giới ung thư tiền liệt tuyến Các đối tượng rơi vào trong trường hợp sau nên thực khảo sát đột biến gene BRCA: Bệnh nhân có ≥ người thân chẩn đốn ung thư vú ung thư buồng trứng, có người < 50 tuổi người thân hệ bị ung thư vú ung thư buồng trứng Có người thân bị ung thư vú nam giới Bệnh nhân chẩn đoán ung thư trước 50 tuổi Người thân bị ung thư vú ung thư buồng trứng nên xét nghiệm BRCA Các yếu tố môi trường Tiếp xúc với tia xạ làm tăng nguy ung thư vú Phụ nữ điều trị ung thư hạch Hodgkin liệu pháp xạ trị ngực tuổi từ 10 đến 30 (và muộn 45 tuổi) có nguy gia tăng ung thư vú5 Các bé gái từ 10 – 14 tuổi điều trị dường có nhiều nguy bị ung thư vú tương lai Một số yếu tố nguy khác lối sống mơi trường có liên quan đến ung thư vú Các yếu tố nguy khác uống rượu, thuốc lá, béo phì, ăn kiêng, thể dục, mật độ vú (tỷ trọng) có mối liên quan Bao gồm ung thư loa vòi ung thư nguyên phát phúc mạc Các loại ung thư có nguồn gốc từ tế bào mầm (ung thư tiền liệt tuyến, ung thư tuỵ) Mơ hình Claus cho thấy phụ nữ, nguy tăng cao gia đình có người mắc ung thư đối tượng trực hệ (mẹ, chị em gái) Nếu người phụ nữ có người trực hệ bị ung thư vú bên người phụ nữ có lifetime risk ung thư vú 30% Nếu người phụ nữ có người trực hệ bị ung thư vú hai bên người phụ nữ có lifetime risk ung thư vú 4050% Mơ hình Claus ghi nhận tiền sử gia đình, đặc biệt trực hệ, thân người phụ nữ bị ung thư đại tràng, ung thư buồng trứng, ung thư nội mạc tử cung… yếu tố đẩy lifetime risk ung thư vú lên cao Ghi nhận mơ hình Claus Ngun tắc tiếp cận quản lý vấn đề tuyến vú Ung thư vú Tuy nhiên, khơng có yếu tố số đưa vào mơ hình đánh giá rủi ro có sẵn Tiền bệnh lý tuyến vú Ung thư vú có khuynh hướng xâm lấn di sớm Ung thư vú cho di đến tất quan, thường di xương, phổi, gan Tiền bệnh lý vú làm tăng nguy ung thư vú đối bên Nguy thay đổi tùy theo loại bệnh lý vú PHÂN CHIA GIAI ĐOẠN UNG THƯ VÚ Cũng ung thư khác, ung thư vú phân giai đoạn theo TNM UICC Phụ nữ có tiền bệnh lý vú có nguy mắc ung thư vú vú đối bên lâm sàng 50% 20-30% với ung thư vú lâm sàng Ung thư vú tiểu thùy có nguy mắc ung thư vú đối bên cao ung thư ống tuyến vú Tiền tăng sản vú khơng điển hình làm tăng nguy ung thư vú 4-5 lần Carcinoma tiểu thùy chỗ có liên quan ung thư vú đối bên ĐẶC ĐIỂM BỆNH HỌC CỦA UNG THƯ VÚ Tổn thương bệnh học ung thư vú xếp theo: Mức độ biệt hóa Dạng ung thư vú Các báo Có mức độ biệt hóa: Độ có mức biệt hóa tốt Độ có mức biệt hóa trung bình Độ có mức biệt hóa Có dạng ung thư thường gặp là: Ung thư ống xâm lấn Ung thư tiểu thùy xâm lấn Các báo thường dùng gồm Steroid receptor ER PR Được phân dương tính hay âm tính với thụ thể steroid Her/neu (HER2) HER2 (viết tắt Her/neu) báo cáo theo kiểu dương tính hay âm tính Ung thư với HER2 dương tính có nhiều HER2 Ung thư với HER2 dương tính có xu hướng phát triển nhanh Hình 1: Quá sản thụ thể HER2 ung thư vú làm tiến triển ung thư vú trở nên nhanh Bảng 1: Giai đoạn TNM Tis, N0, M0 IA T1, N0, M0 IB T0-1, N1mi, M0 IIA T0-1, N1, M0 T2, N0, M0 IIB T2 N1 M0 T3 N0 M0 IIIA T0-2 N2 M0 T3 N1-2 M0 IIIB T4, N0-2, M0 IIIC T bất kỳ, N3, M0 IV T bất kỳ, N bất kỳ, M1 Tis: ung thư chỗ N0: không di hạch M0: khơng di T0: khơng có chứng u nguyên phát T1: đường kính lớn ≤ cm T1mi: u ≤ 0.1 cm N0: không di hạch M0: khơng di T0: khơng có chứng u nguyên phát T1: đường kính lớn ≤ cm T2: cm < đường kính u lớn ≤ cm T3: đường kính u lớn > cm N0: không di hạch N1: hạch nách bên di động M0: khơng di T0: khơng có chứng u nguyên phát T1: đường kính lớn ≤ cm T2: cm < đường kính u lớn ≤ cm T4: u kích thước có lan đến thành ngực, da T4a: lan đến thành ngực T4b: lan đến da ( loét, phù, nốt vệ tinh bên) T4c: T4a T4b T4d: ung thư bội nhiễm N0: không di hạch N1: hạch nách bên di động N2a: hạch nách bên khơng di động N2b: lâm sàng có hạch vú bên khơng có chứng di hạch nách N3a: di hạch đòn bên N3b: di hạch vú bên hạch nách N3c: di hạch địn M0: khơng di M1: di xa ĐIỀU TRỊ UNG THƯ VÚ Đánh giá trước phẫu thuật nhằm mục đích định chiến lược điều trị trước phẫu thuật, phẫu thuật sau phẫu thuật Kết sinh thiết lõi (hay sinh thiết) có ý nghĩa xác nhận ung thư, đồng thời cho biết định hướng điều trị hay chuẩn bị trước phẫu thuật cần Đánh giá trước phẫu thuật kết nhũ ảnh hai bên, kết sinh thiết lõi (hay sinh thiết), Xquang ngực, huyết đồ, sinh hóa máu Kết sinh thiết lõi có ý nghĩa xác nhận ung thư, đồng thời cho biết định hướng điều trị trước phẫu thuật cần CT scan, MRI, xạ hình xương khơng cần thiết trừ có triệu chứng bất thường sinh hóa máu Nguồn: emaze.com Tốc độ phát triển ung thư vú thay đổi tùy cá nhân, đặc điểm giai đoạn Tốc độ nhân đôi thay đổi từ vài tuần đến vài tháng Thời gian tiềm ẩn lâm sàng ung thư vú thường dài, tạo hội cho tầm soát phát điều trị sớm, trước có biểu lâm sàng Gồm: Tis (DCIS) ung thư ống tuyến chỗ, Tis (LCIS) ung thư tiểu thùy chỗ, Tis (Paget) bệnh Paget núm vú không liên quan carcinoma xâm lấn Tis (DCIS) Tis (LCIS) chủ mô vú bên Carcinoma chủ mơ vú có kèm theo bệnh Paget xếp loại kích thước đặc điểm bệnh lý chủ mô, diện Paget phải ghi nhận Nguyên tắc tiếp cận quản lý vấn đề tuyến vú Ung thư vú Sau phẫu thuật bảo tồn vú, yếu tố tiên lượng tái phát chỗ gồm: Dương tính bờ phẫu thuật Tuổi trẻ 35 tuổi Xâm lấn mạch máu bạch huyết Mô học grade II III Thành phần dư thừa chỗ Phẫu thuật đoạn nhũ tận gốc (phẫu thuật Halsted) căt bỏ toàn vú, ngực bên nạo hạch nách toàn Do tử suất phẫu thuật Halsted cao, nhiều di chứng nặng nề nên ngày nay, người ta khơng cịn thực phẫu thuật đoạn nhũ tận gốc nữa, ngoại trừ trường hợp khối u xâm lấn rộng vào ngực Hình 2: Hình ảnh ung thư vú nhũ ảnh Nguồn: fda.gov Hiện nay, người ta thực biến thể phẫu thuật đoạn nhũ gồm: Phẫu thuật đoạn nhũ Phẫu thuật đoạn nhũ tận gốc cải tiến bảo tồn ngực Phẫu thuật đoạn nhũ (simple mastectomy) cắt bỏ mô vú, núm vú, quầng vú, khơng cắt ngực Nạo hạch ¼ vú hạch nách Phẫu thuật đoạn nhũ tận gốc cải tiến bảo tồn ngực Phẫu thuật đoạn nhũ tiết kiệm da núm vú thường định bệnh nhân ung thư vú nhỏ giai đoạn sớm cắt vú dự phòng đột biến gene sang thương nguy cao Khơng có khác biệt đáng kể tiên lượng sống sau 20 năm tái phát chỗ phương pháp phẫu thuật đoạn nhũ phẫu thuật bảo tồn vú Chỉ định đoạn nhũ tính chất sang thương trung tâm, u lớn cm, đa sang thương nhũ ảnh lâm sàng có ý đến yêu cầu bệnh nhân Biến chứng sau mổ thường gặp tụ dịch, nhiễm trùng, hoại tử vạt da Hình 3: Ung thư vú nhũ ảnh, kèm đóng vơi vi thể Nguồn: rsna.org Phẫu thuật trước tiên thỏa yếu tố: U nhỏ Lâm sàng không phát hạch Khơng có chứng di xa Nếu lâm sàng nghi ngờ ung thư giai đoạn II hay có hạch, cần chuẩn bị thêm xạ hình xương, CT scan bụng PET scan định thêm lâm sàng nghi ngờ giai đoạn III IV Các phẫu thuật gồm có Phẫu thuật bảo tồn vú Phẫu thuật đoạn nhũ Phẫu thuật bảo tồn vú cắt bỏ khối u thêm cm mô vú bình thường xung quanh Phẫu thuật bảo tồn vú định sang thương đơn độc nhũ ảnh lâm sàng, u ≤ cm > cm vú lớn, không di hạch di xa Hình 4a: Đoạn nhũ đơn giản (Simple mastectomy) Địi hỏi phải cắt bỏ mơ vú, núm vú, quầng vú, khơng cắt ngực Nạo hạch ¼ ngồi vú hạch nách Hình 4b: Đoạn nhũ tận gốc biến đổi (Modified radical mastectomy) Cho phép bảo tồn hai ngực lớn ngực bé, đòi hỏi nạo hạch mức I II Không nạo hạch nách Hình 4c: Đoạn nhũ tận gốc (Radical mastectomy: Halsted) Lấy bỏ toàn vú, ngực nạo hạch nách toàn Tử suất cao Ngày khơng cịn thực Nguồn: mayoclinic.org (1a, 1b), slideplayer.com (1c) Theo dõi sau phẫu thuật bao gồm: Nhũ ảnh hàng năm Khám lâm sàng Nguyên tắc tiếp cận quản lý vấn đề tuyến vú Ung thư vú Sau mổ, việc theo dõi thực chủ yếu nhũ ảnh Nhũ ảnh thực hàng năm Không đủ chứng để khuyến cáo sau phẫu thuật ung thư vú, việc theo dõi MRI phối hợp với nhũ ảnh tốt nhũ ảnh đơn Vì MRI khơng xem nội dung theo dõi thường qui sau phẫu thuật ung thư vú để theo dõi vú đối bên Nhũ ảnh gặp khó khăn trường hợp sẹo lớn sau phẫu thuật hay sau phẫu thuật bảo tồn Lúc MRI siêu âm giúp ích cho chẩn đoán Khám lâm sàng hàng năm năm đầu đoạn nhũ 5-10 năm phẫu thuật bảo tồn vú YẾU TỐ TIÊN LƯỢNG TÁI PHÁT VÀ XẠ TRỊ Yếu tố tiên lượng tái phát chỗ sau đoạn nhũ gồm: Di hạch nách Ung thư xâm lấn mạch máu mạch bạch huyết Ung thư grade III Khối u ≥ cm Các thụ thể ER, PR Các biomarker HER2 Sau phẫu thuật, cần đánh giá yếu tố nguy tái phát để hoạch định chiến lược theo dõi Xạ trị định cho bệnh nhân có nguy tái phát chỗ sau phẫu thuật ACS khuyến cáo xạ trị sau đoạn nhũ bệnh nhân có u nguyên phát > cm, có ≥ hạch nách Biến chứng thường gặp xạ trị gồm có phản ứng da, dãn mao mạch, viêm phổi phóng xạ, hoại tử da-xương phóng xạ… Bảng 2: Yếu tố nguy tái phát Yếu tố Tăng nguy tái phát Giảm nguy tái phát Kích thước u T3, T2 T1, T0 Độ biệt hóa Thấp Cao Xâm lấn mạch máu mạch lympho Có Khơng Thụ thể hormon Âm tính Dương tính Her-2/neu Cao Thấp CÁC LIỆU PHÁP HỖ TRỢ Liệu pháp hỗ trợ toàn thân nhằm loại bỏ di nằm sâu giai đoạn hậu phẫu sớm giảm nguy tái phát chỗ tái phát xa Liệu pháp hỗ trợ toàn thân giúp kéo dài thời gian sống bênh nhân ung thư vú như: Bệnh nhân có nguy cao Hạch dương tính Dấu ấn sinh học khơng thuận lợi Her-2/neu dương tính Hình 5: Thụ thể estrogen ER ung thư vú ER (+) Nguồn: biomol.com Liệu pháp hỗ trợ toàn thân gồm: Hóa trị Liệu pháp nội tiết Do có nhiều tác dụng phụ, nên lựa chọn liệu pháp hỗ trợ bệnh nhân có nguy tái phát 10% vòng 10 năm Các liêu pháp hỗ trợ thường có nhiều tác dụng phụ Hóa trị có nguy sụt giảm nhận thức thần kinh Liệu pháp nội tiết với Tamoxifen làm tăng nguy ung thư tử cung, khô âm đạo bốc hỏa Liệu pháp nội tiết với aromatase inhibitors liên quan với loãng xương triệu chứng xương Do có nhiều tác dụng phụ, nên lựa chọn liệu pháp hỗ trợ bệnh nhân có nguy tái phát 10% vịng 10 năm UNG THƯ VÚ THAI KỲ Ung thư vú thai kỳ ung thư vú xảy thời kỳ mang thai năm sau sinh Ung thư vú thai kỳ chiếm khoảng 1-2% tổng số ung thư vú 25% ung thư vú phụ nữ 35 tuổi có liên quan đến thai kỳ, số 15% phụ nữ tuổi 40 Khơng có chứng chứng minh ung thư vú thai kỳ xâm lấn ung thư vú, nhiên ung thư vú thai kỳ thường phát trễ tuyến vú phát triển to thai kỳ 65% ung thư vú thai kỳ có xâm lấn hạch nách Điều trị ung thư vú thai kỳ Ung thư vú thai kỳ phát tam cá nguyệt I II thai kỳ định đoạn nhũ Xạ trị bị chống định tình trạng mang thai Hóa trị định có nguy gây tổn thương thai, đặc biệt hóa thực tam cá nguyệt I Ung thư vú thai kỳ phát tam cá nguyệt III phẫu thuật theo dõi khối u Nguyên tắc tiếp cận quản lý vấn đề tuyến vú Ung thư vú Việc chấm dứt thai kỳ đặt tuổi thai đạt mức đủ sống (tức 30-32 tuần) Chấm dứt thai kỳ theo sau tiếp tục điều trị ung thư vú sau sinh Trong thời gian theo dõi, u tăng kích thước phải phẫu thuật hóa trị trước sinh Khuyến cáo thực tránh thai sau điều trị ung thư vú Thời gian tránh thai khuyến nghị 2-3 năm Lý khuyến cáo 80% ung thư tái phát xảy năm sau mổ Hình 6: Các tế bào Paget Nguồn: emedicine.medscape.com Tuy nhiên, vấn đề quan trọng Paget phải tìm thương tổn ung thư chỗ xâm lấn chủ mô bên vú bị bệnh Việc điều trị tùy thuộc trước tiên vào diện hay vắng mặt ung thư mơ bên Nếu có ung thư mơ bên dưới, việc điều trị thực giống cho ung thư mơ bên Phụ nữ có tiền phẫu thuật bảo tồn ung thư vú cho bú BỆNH PAGET NÚM VÚ Bệnh Paget chiếm 1-2 % ung thư vú Bệnh Paget vú ung thư da vùng núm vú quầng vú Hầu hết bệnh nhân có Paget vú có kèm theo hay nhiều ung thư mơ vú bên dưới, tức tuyến vú bên, DCIS hay LCIS hay ung thư xâm lấn Bệnh Paget có biểu bên ngồi thay đổi dạng chàm núm vú Cảm giác ngứa nóng khó chịu kèm theo biến đổi dạng chàm Khi tiến triển hơn, kèm chảy dịch thay đổi núm vú, tụt núm vú vào Do biểu khơng điển hình, giống chàm, nên thường chẩn đoán trễ Chẩn đoán xác nhận qua sinh thiết với diện tế bào Paget Hình 7: Bệnh Paget thường bị chẩn đốn trễ biểu bên ngồi “hiền lành” tổn thương chàm Biểu bên thay đổi dạng chàm núm vú Cảm giác ngứa nóng khó chịu kèm theo biến đổi dạng chàm Nguồn: memorangapp.com Tuy nhiên, bệnh Paget không kèm theo khối u mô bên xác nhận qua nhũ ảnh phẫu thuật cắt u bảo tồn, kèm theo lấy bỏ bắt buộc núm vú quầng vú kèm theo bắt buộc điều trị chiếu xạ toàn vú sau phẫu thuật xem lựa chọn an toàn TÀI LIỆU ĐỌC THÊM Dixon J Michael (2006) “ABC of Breast Disease” Blackwell Publishing 3rd Edition TÀI LIỆU ĐỌC THÊM Junko Ozao-Choy, Armando E Giuliano Chapter 40: Breast Cancer Berek and Novaks Gynecology 15th Ed 2012 Nguyên tắc tiếp cận quản lý vấn đề tuyến vú Chiến lược tầm soát ung thư vú Chiến lược tầm soát ung thư vú Huỳnh Vĩnh Phạm Uyên, Âu Nhựt Luân, Võ Minh Tuấn Mục tiêu giảng Sau học xong, sinh viên có khả năng: Trình bày chiến lược tầm sốt ung thư vú nói chung Trình bày cách tự khám vú dấu hiệu báo động cho người phụ nữ Trình bày lịch trình tầm sốt phương tiện khảo sát hình ảnh tuyến vú đối tượng có nguy khác Mục tiêu tầm sốt ung thư vú tìm ung thư vú trước ung thư vú thể triệu chứng sờ thấy khối u Tầm soát thể thăm dị nhằm vào tìm bệnh lý ung thư vú phụ nữ hoàn toàn khơng có biểu lâm sàng Phát sớm đồng nghĩa với tìm thấy chẩn đốn ung thư vú sớm việc bạn chờ có triệu chứng lâm sàng tìm cách chẩn đốn Khả sống sau năm ung thư vú tùy thuộc vào giai đoạn ung thư lúc phẫu thuật Vì thế, tầm sốt ung thư vú đóng vai trò quan trọng phát điều trị sớm ung thư vú Khả 98% ung thư vú phát giai đoạn sớm, khu trú vú điều trị phẫu thuật kèm nạo hạch 89% trường hợp u ≤ cm điều trị đoạn nhũ nạo hạch không phát di sau 18 năm Cơng cụ tầm sốt ung thư vú gồm hai phương tiện: Nhũ ảnh Cộng hưởng từ vú TỰ NHẬN THỨC VỀ VÚ Tự khám vú định nghĩa việc tự khám ngực người phụ nữ cách thường xuyên, lặp lặp lại với mục đích phát ung thư vú Như vậy, tự khám vú không xem biện pháp cho tầm soát ung thư vú Dù tự khám vú không Hiệp hội Ung thư Hoa Kỳ xem biện pháp tầm soát ung thư, hội khuyến cáo phụ nữ ≥ 20 tuổi nên thực tự khám vú Khoảng ½ số ung thư vú phát qua tự khám vú Phụ nữ có nguy bình qn nên tư vấn việc tự nhận thức vú (breast self-awareness) khuyến khích khám họ cảm thấy vú có thay đổi ACOG nhấn mạnh phụ nữ có nguy bình qn nên tư vấn việc tự nhận thức vú (breast selfawareness) khuyến khích khám họ cảm thấy vú có thay đổi Tự nhận thức vú (breast self-awareness) định nghĩa nhận thức người phụ nữ nhìn thấy cảm giác thấy ngực họ bình thường Phụ nữ nên giáo dục dấu hiệu triệu chứng ung thư vú Họ cần thông báo cho bác sĩ phụ khoa họ nhận thấy thay đổi đau vú, khối vú, thay đổi màu sắc (đỏ), tiết dịch bất thường Theo ACOG, 2017, tự khám vú không khuyến cáo phụ nữ có nguy bình qn với mục đích tầm sốt ung thư vú Điều xuất phát từ nhận định đến từ kết dương tính giả cao khơng đủ chứng cho thấy có lợi ích, theo nghĩa thuật ngữ tầm sốt Năm 2009, nhóm đặc trách phòng dịch ngừa dịch bệnh Hoa Kỳ (U.S Preventive Services Task Force) không khuyến cáo tự khám vú (với mục đích tầm sốt ung thư vú), khơng đủ chứng cớ ủng hộ cho việc tự khám vú bên cạnh có số bất lợi kết dương tính giả Cập nhật 2016 hướng dẫn Đơn vị phòng dịch ngừa dịch bệnh, Hoa Kỳ giữ nguyên lập luận Năm 2016, Hiệp hội ung thư Hoa kỳcũng khơng cịn khuyến cáo tự khám vú (với mục đích tầm sốt ung thư vú) cho đối tượng có nguy bình qn Tự nhận thức vú cần trì thói quen Mặc dù tự khám vú khơng cịn khuyến cáo nữa, nhiên số chứng cho thấy tần suất tự phát ung thư vú cao Nhận định ủng hộ cho việc tự nhận thức vú việc phát ung thư vú Nếu nhũ ảnh cho phép phát khối u trước cảm nhận, tự nhận thức vú giúp người phụ nữ làm quen với tình trạng vú báo động cho nhân viên y tế người phụ nữ cảm nhận điều khơng bình thường vú Theo ACOG, 2017, có khoảng 50% trường hợp ung thư vú phụ nữ từ 50 tuổi trở lên 71% trường hợp ung thư vú phụ nữ 50 tuổi phát phụ nữ Theo điều tra sức khỏe quốc gia Mỹ năm 2003, 43% số 361 người sống sót sau ung thư vú nhờ tự phát ung thư vú Bên cạnh đó, chứng cho thấy tự khám vú có giá trị phát ung thư vú phụ nữ có thu nhập thấp tiểu bang California Trong số 921 phụ nữ nhóm, 64% tự phát ung thư vú họ Mặc dù nghiên cứu Hoa Kỳ để trực tiếp kiểm tra hiệu việc tự nhận thức vú, dựa tỷ lệ phát bệnh ung thư vú nhờ tự phát hiện, kết luận bệnh nhân nên hướng dẫn tự nhận thức vú KHÁM VÚ Tầm soát ung thư vú khám lâm sàng thực cho phụ nữ khơng có triệu chứng, có nguy bình qn, sau tư vấn việc khám vú mang lại lợi ích khơng chắn, tư vấn khả mang lại số ảnh hưởng không tốt Nguyên tắc tiếp cận quản lý vấn đề tuyến vú Chiến lược tầm soát ung thư vú Mạng lưới ung thư toàn quốc, Hiệp hội ung thư Hoa Kỳ, Đơn vị phòng dịch ngừa dịch bệnh Hoa Kỳ khơng đồng thuận tầm sốt ung thư vú khám vú đối tượng có nguy bình qn Tổng quan hệ thống hiệp hội ung thư Hoa Kỳ khơng tìm thấy nghiên cứu đánh giá mối liên quan tầm soát khám vú làm giảm tỷ lệ tử vong Bên cạnh đó, tổng quan báo cáo tỷ lệ dương tính giả khám vú 55% Theo hướng dẫn Hiệp hội ung thư Hoa Kỳ, không khuyến cáo khám vú để tầm soát ung thư vú Theo ACOG, nên thực khám vú để sàng lọc ung thư vú cho phụ nữ thuộc nhóm có nguy bình qn khơng có triệu chứng, 25-39 tuổi, khoảng thời gian 1-3 năm Nhịp độ tăng lên thành khám hàng năm phụ nữ từ sau 40 tuổi Đối với phụ nữ có nguy cao phụ nữ có triệu chứng, có phương tiện khác nhũ ảnh cộng hưởng từ, khám vú xem phần khuyến cáo ACOG Đơn vị phòng dịch ngừa dịch bệnh Hoa Kỳ khuyến cáo khám vú 1-3 năm cho đối tượng nguy bình quân từ 25-39 tuổi, năm cho phụ nữ từ 40 tuổi trở lên Thời điểm thực tự nhận thức vú khám vú tốt ngày thứ chu kỳ Lúc này, mơ vú bị ảnh hưởng estrogen, kích thước vú nhỏ nhất, mật độ vú không dầy nên dễ phân biệt Cả tự quan sát lẫn thăm khám bác sĩ phải quan sát qua cơng đoạn tương tự ác tính ẩn phía sau biểu bên ngồi áp-xe hay viêm Mọi hạch nách phì đại phát cần đánh giá cẩn thận, hình ảnh di đến từ vú Khi có biểu đau vú, cần mơ tả tính chất đau, vị trí, mức độ đau, tính chu kỳ Đau vú (1) có hay khơng kèm theo khối u, (2) trường hợp đau vú nhiều, ảnh hưởng đến chức lượng sống người bệnh, (3) đau vú liên tục khơng có tính chu kỳ, (4) đau vú khơng đáp ứng với giảm đau hay progesterone điều trị đau căng vú (mastodynia), (5) đau khu trú bên vú, (6) đau vú phụ nữ mãn kinh triệu chứng cần lưu ý Tiết dịch bất thường vú triệu chứng báo động Nên ấn quầng vú núm vú để tìm tiết dịch bất thường Cần nhận định tiết dịch hay bên, màu độ quánh dịch Các tiết dịch nghiêm trọng gồm (1) tiết dịch phụ nữ ≥ 50 tuổi, (2) tiết dịch bên phụ nữ < 50 tuổi, (3) tiết dịch lẫn máu, (4) tiết dịch kèm co rút hay biến dạng núm vú… Hình 1a: Tự quan sát trước gương tự sờ nắn tắm nằm Quan sát nhiều tư nhằm bộc lộ bất thường: Hai tay để sau gáy Hai tay chống hông Hai tay buông xuôi theo thân Mục đích quan sát cảm nhận hình dạng, kích thước, cân đối vú, thay đổi da vú (ửng đỏ, co kéo, loét, thụt núm vú) Nếu tự quan sát, tốt đứng trước gương Hình 1b: Các tư tự quan sát trước gương tư để tự sờ nắn Khi tự sờ nắn, bàn tay để sau gáy giúp cảm nhận tốt Tự sờ nắn: thực lúc tắm, nằm thư giãn Lần lượt khám ¼ vú, hạch địn hạch nách Các dấu hiệu bất thường nhận thấy tự khám vú buộc người phụ nữ phải gặp bác sĩ gồm: Khối u Phì đại hạch nách hay hạch đòn Đau Tiết dịch núm vú Khối u vú phát (1) khối u mới, đơn độc (2) khối u xuất vùng mô lổn nhổn trước Đơi khi, khơng cảm nhận khối u mà cảm nhận vùng mô lổn nhổn, không đối xứng phụ nữ tiền mãn kinh hay mãn kinh Một tình trạng viêm hay áp-xe vú không đáp ứng với điều trị triệu chứng buộc người phụ nữ phải khám để khơng bỏ sót Hình 1c: Khám vú cách dùng ngón bàn tay Hình 1d: Lộ trình ngón tay tự khám vú theheartysoul.com (1a), newhealthadvisor.com (1b), (1d), alexandrgudzmd.com (1c) Nguyên tắc tiếp cận quản lý vấn đề tuyến vú Chiến lược tầm sốt ung thư vú HÌNH ẢNH HỌC TẦM SOÁT UNG THƯ VÚ Năm 2015, Hiệp hội ung thư Hoa kỳ khuyến cáo lịch tầm soát dựa sở khảo sát hình ảnh phải hai yếu tố: Tuổi người phụ nữ Đánh giá nguy Khảo sát hình ảnh cho tầm soát ung thư vú gồm: Nhũ ảnh Cộng hưởng từ Siêu âm không xem biện pháp hình ảnh thích hợp cho tầm sốt ung thư vú Nhũ ảnh phương tiện tầm soát đầu tay cho phụ nữ với nguy bình quân (average risk) ung thư vú Khoảng 10-50% ung thư vú phát nhũ ảnh khối không sờ thấy Khi thực chiến lược tầm sốt thường qui nhũ ảnh, cứu 1.8 trường hợp khỏi chết ung thư vú cho 50,000 nhũ ảnh thực Nhũ ảnh phương tiện tầm sốt có giá trị Khi thực tầm soát nhũ ảnh cho đối tượng nguy bình quân, nhũ ảnh thường qui sẽ: Làm giảm 16-35% tử vong ung thư vú phụ nữ ≥ 50 tuổi Làm giảm 15-20% tử vong ung thư vú phụ nữ ≥ 40-49 tuổi Lý tượng nhũ ảnh có hiệu giảm tử suất ung thư vú tuổi trẻ so với tuổi lớn tần suất mắc thấp ung thư vú lứa tuổi này, khối u thường phát triển nhanh đậm độ mô vú dầy làm giảm giá trị nhũ ảnh Kết nhũ ảnh thể qua hệ thống BI-RADS Việc xử lý kết tầm sốt dựa gợi ý hệ thống BI-RADS BI-RADS thể có vài điểm bất thường nhìn thấy nhũ ảnh, nhiên khơng rõ ràng kết luận Cần phải thực thêm khảo sát chuyên biệt ép điểm thực nhũ ảnh (spot compression), phóng đại mạnh hơn, hay siêu âm… Cần phải xem lại phim nhũ ảnh có trước so sánh với hình ảnh có, để phát thay đổi hình ảnh qua phim BI-RADS thể khơng có hình ảnh bất thường phải báo cáo Vú cân đối, không khối u, khơng bất thường cấu trúc, khơng có đóng vơi bất thường Thuật ngữ “kết âm tính” có nghĩa âm tính với ung thư BI-RADS báo cáo kết âm tính với ung thư nhũ ảnh Tuy nhiên, có tổn Nguy bình qn tính yếu tố tiền sử Nguy mắc suốt đời tính theo mơ hình Claus Mơ hình số liệu quốc gia Tại Mỹ, nguy bình quân mắc ung thư suốt đời (average lifetime risk) 12.8% Nguy mắc đời 20% gọi nguy cao thương lành tính đóng vơi lành tính, hình ảnh hạch không ung thư hay bướu sợi-tuyến tuyến vú BI-RADS thể đặc điểm hình ảnh nhũ ảnh có khả (98%) có liên quan đến tổn thương lành tính Tuy nhiên, khơng có xác nhận lành tính Các tổn thương BI-RADS phải xem xét theo thời gian BI-RADS phải theo dõi tháng, tập trung quan sát thay đổi tổn thương Việc theo dõi tổn thương BI-RADS ngừng lại xác nhận tổn thương ổn định, không thay đổi sau khoảng thời gian theo dõi năm Ý nghĩa việc theo dõi hạn chế sinh thiết không thật cần thiết BI-RADS tổn thương ung thư, khơng phải ung thư, lại nhìn giống ung thư Trong trường hợp này, biện pháp liệt sinh thiết cần thiết BI-RADS tổn thương có khả cao, lên đến 95% ung thư Bắt buộc phải sinh thiết BI-RADS loại dùng cho nhũ ảnh xác định ung thư qua sinh thiết trước Trong trường hợp này, nhũ ảnh biện pháp theo dõi điều trị BI-RADS (Breast Imaging-Reporting and Data System) (2015) Loại Kết Không đầy đủ Cần xem xét nhũ ảnh có hay cần thêm phương tiện hình ảnh khác Âm tính Nhũ ảnh tầm sốt Lành tính Nhũ ảnh tầm sốt Có khả lành tính Nhũ ảnh tháng A Mức nghi ngờ ác tính thấp B Mức nghi ngờ ác tính trung bình C Gợi ý, khơng cổ điển ác tính Xem xét sinh thiết Gợi ý mạnh ác tính Cần sinh thiết Đã có xác nhận ác tính từ sinh thiết Can thiệp Nguồn: Hiệp hội Quang tuyến Hoa kỳ (American College of Radiology) GIẢI PHẪU BỆNH LÀ BIỆN PHÁP KHUYẾN NGHỊ CHO CÁC LOẠI VÀ BI-RADS Sinh thiết lõi hướng dẫn khảo sát hình ảnh tiêu chuẩn chẩn đốn mơ học Sinh thiết lõi dùng kim rỗng hút mô từ tổn thương vú, thực hướng dẫn nhũ ảnh siêu âm u không sờ thấy, trực tiếp u sờ thấy BI-RADS xây dựng nhiều Hiệp hội khác ACS, ACOG Hiệp hội Quang tuyến (Radiology) Hoa kỳ Tuy nhiên, đứng tên quyền Hiệp hội Quang tuyến Hoa kỳ Các phiên trước BI-RADS không chia loại mức A, B, C Loại đưa vào phiên BI-RADS 2015 Nguyên tắc tiếp cận quản lý vấn đề tuyến vú Chiến lược tầm soát ung thư vú So với FNA, sinh thiết lõi lấy nhiều mô Sinh thiết lõi cho phép có chứng mơ học đồng thời đánh giá ER, PR, Her trước có định điều trị Có thể dùng kim Titanium đánh dấu vị trí sinh thiết để hướng dẫn phẫu thuật sau sinh thiết Chọc hút kim nhỏ (FNA) dùng kim nhỏ 20G 22G lấy mẫu mô từ vùng vú bất thường FNA có độ xác cao, âm tính giả 10-15%, dương tính giả 1% FNA dùng để xác định chẩn đốn khám vú hình ảnh học dương tính, nhiên FNA âm tính khơng loại trừ u ác tính, cần sinh thiết lõi sinh thiết trọn khối u FNA gặp hạn chế việc chọc hút hạch lympho nghi ngờ ác tính nang có triệu chứng ung thư vú chụp nhũ ảnh làm giảm tỉ lệ tử vong ung thư vú Mặc dù tổng quan hệ thống không đưa chứng cho thấy việc chụp nhũ giúp ảnh ngăn cần thiết phải điều trị ung thư tiến triển, tìm thấy giảm nguy phải chịu điều trị ung thư tiến triển Các tổ chức/hiệp hội khác đưa quan điểm khác chiến lược tầm sốt, trình bày bảng Sinh thiết trọn khối u, cắt bỏ toàn sang thương vú thực chọc hút kim nhỏ hay sinh thiết lõi không thực kết âm tính, khơng rõ ràng trái ngược với dấu hiệu lâm sàng Có thể tóm tắt giá trị phương pháp sau: Bảng 1: Giá trị phương tiện chẩn đoán Độ nhạy (%) Độ chuyên (%) PPV (%) Lâm sàng 86 90 95 Nhũ ảnh 86 90 95 Siêu âm 90 92 95 MRI 98 75 80 FNA 95 95 99.8 85-98 95 100 Sinh thiết lõi Bảng 1: Lịch tầm soát ung thư vú nhũ ảnh cho phụ nữ với nguy bình quân, theo tổ chức/hiệp hội khác Hoa Kỳ Nguồn: ACS LỊCH TẦM SOÁT BẰNG CÁC PHƯƠNG TIỆN KHẢO SÁT HÌNH ẢNH TUYẾN VÚ Ở CÁC ĐỐI TƯỢNG CĨ NGUY CƠ KHÁC NHAU Mục tiêu tầm sốt ung thư phát bệnh giai đoạn tiền lâm sàng người khỏe mạnh, khơng có triệu chứng để ngăn chặn kết cục bất lợi, cải thiện sống tránh nhu cầu điều trị chuyên sâu Mọi test tầm sốt đem lại số lợi ích cải thiện kết chăm sóc sức khỏe, đưa đến số hệ không mong muốn bất tiện, tăng chi phí chăm sóc y tế cho cá nhân/cộng đồng, gây lo lắng có kết dương tính giả, hay kết dương giả đưa đến chẩn đoán điều trị mức cần thiết Kết tổng quan hệ thống3, nghiên cứu quan sát, ngẫu nhiên đồng thuận tầm soát Thực American Cancer Society (ACS) U.S Preventive Services Task Force, nhằm khảo sát chứng hiệu chương trình tầm sốt ung thư vú phụ nữ có nguy bình qn Tổng quan hệ thống ACS cho thấy chụp nhũ ảnh có liên quan đến giảm nguy tử vong ung thư vú RR = 0.80-0.82 thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có nhóm chứng, RR = 0.75; CI 95%, 0.69-0.81 khảo sát đồn hệ Hình 2: Lịch tầm soát ung thư vú cho phụ nữ với nguy trung bình, theo khuyến cáo Hiệp hội Ung thư Hoa kỳ (2015) Tầm soát dựa nhũ ảnh Ở tuổi 40, người phụ nữ với nguy trung bình bắt đầu chương trình tầm soát họ muốn Tuổi 45 lứa tuổi bắt buộc tầm soát nhữ ảnh hàng năm, kéo dài năm 55 tuổi Sau 55 tuổi, việc tầm soát nhũ ảnh bắt buộc chuyển sang thực lần cho năm Việc tầm soát tiếp tục người phụ nữ cịn cảm nhận khỏe mạnh Nguồn: American Cancer Society Ví dụ cho đối tượng có nguy bình qn, Hiệp hội Ung thư Hoa kỳ đề nghị lịch tầm soát nhũ ảnh sau: Khơng có định nhũ ảnh tầm sốt cho người 35 tuổi Ở người trẻ, nhũ ảnh nhũ ảnh chẩn đốn lâm sàng, mơ học, sinh thiết lõi nghi ngờ ung thư Với phụ nữ ≥ 40 tuổi có nguy bình qn, nhũ ảnh hội định hàng năm U.S Preventive Services Task Force tìm thấy giảm nguy ung thư vú tiến triển theo việc tầm soát phụ nữ từ 50 tuổi trở lên, với RR = 0.62; CI 95% 0.46-0.83 Nguyên tắc tiếp cận quản lý vấn đề tuyến vú Chiến lược tầm soát ung thư vú Với phụ nữ ≥ 45 tuổi có nguy bình quân, nhũ ảnh thường qui định hàng năm Sau 55 tuổi, nhũ ảnh tiếp tục với mật độ thưa hơn, năm lần Âm tính giả (FNR) nhũ ảnh với tầm soát ung thư vú 25-30% phụ nữ 40-49 tuổi, 10% phụ nữ 49 tuổi Khi thực nhũ ảnh thường qui tầm soát ung thư vú phụ nữ độ tuổi 40-49 tuổi, có lần dương tính giả Nhũ ảnh thường qui đơn không định đối tượng có nguy cao theo mơ hình Claus, đối tượng có nguy cao đặc biệt khác Dù MRI có độ nhạy cao, có khả bỏ sót tổn thương MRI phải thực kèm theo thay cho nhũ ảnh đối tượng có nguy cao ung thư vú Các phụ nữ sau xếp vào nhóm có nguy cao ung thư vú cần thực tầm soát hàng năm MRI phối hợp với nhũ ảnh: Có lifetime risk theo tiền sử bị ung thư vú 20-25% cao Có đột biến gene BRCA Chưa khảo sát đột biến BRCA có người thân trực hệ (cha mẹ, anh, chị, em hay con) có mang đột biến gene BRCA1 hay BRCA2 Từng bị chiếu xạ vùng ngực độ tuổi 10-30 tuổi Mắc hội chứng Li-Fraumeni 4, hội chứng Cowden 5, hay hội chứng Bannayan-Riley-Ruvalcaba 6, hay có người thân trực hệ có hội chứng Đối với đối tượng nguy cao đặc biệt ung thư vú, khơng thực tầm sốt nhũ ảnh đơn Ở đối tượng này, việc tầm soát phải thực cộng hưởng từ (MRI) nhũ ảnh hàng năm Phụ nữ có tiền chiếu xạ ngực lúc 10-30 tuổi cần thực tầm soát kép nhũ ảnh-MRI hàng năm, 8-10 năm kể từ bị chiếu xạ bắt đầu lúc 25 tuổi Các tổ chức/hiệp hội khác đưa quan điểm khác chiến lược tầm sốt, trình bày bảng Do chưa đủ chứng cho dân số có nguy cao ung thư vú, nên ACS đề nghị thực tầm soát phối hợp kể từ năm 30 tuổi, với đồng thuận bệnh nhân, cho hầu hết trường hợp nguy cao Không đủ chứng hiệu việc thực đơn MRI hàng năm phụ nữ có tiền ung thư vú (cùng hay đối bên), sinh thiết vú với kết nguy cao tăng sinh ống khơng điển hình (atypical ductal hyperplasia) (ADH), carcinom chỗ tiểu thùy (lobular carcinoma in situ) (LCIS), carcinom ống chỗ (ductal carcinoma in situ) (DCIS) Các bệnh nhân có nguy đặc biệt cao phải theo dõi phối hợp nhũ ảnh-MRI, có hay khơng kèm theo biện pháp hỗ trợ khác Hội chứng Li–Fraumeni ung thư hiếm, di truyền theo kiểu gen trội nhiễm sắc thể thường Đặc trưng sarcoma, vú, bệnh bạch cầu tuyến thượng thận Bệnh liên quan đến đột biến gene p53 ức chế khối u Hội chứng Cowden hay gọi hội chứng đa hamartoma bệnh hiếm, đặc trưng tình trạng giống khối u không ung thư gọi hamartoma Bảng 2: Lịch tầm soát ung thư vú phương tiện khác cho phụ nữ với nguy cao, theo tổ chức/hiệp hội khác Hoa Kỳ Là bệnh di truyền theo gene trội nhiễm sắc thể thường, liên quan đến gene PTEN, gene ức chế khối u Tương tự hội chứng Cowden, hội chứng Bannayan-RileyRuvalcaba bệnh di truyền gene trội nhiễm sắc thể thường có liên quan đến đột biến gene PTEN TÀI LIỆU ĐỌC THÊM Obstetrics and gynecology 7th edition Tác giả Beckmann Hợp tác xuất với ACOG Nhà xuất Wolters Kluwer Health 2014 TÀI LIỆU THAM KHẢO CHÍNH Siu AL Screening for breast cancer: U.S Preventive Services Task Force recommendation statement U.S Preventive Services Task Force [published erratum appears in Ann Intern Med 2016;164:448] Ann Intern Med 2016;164:279–96 (Level III) National Comprehensive Cancer Network Breast cancer screening and diagnosis Version 1.2016 (Level III) Diagnosis and management of benign breast disorders Practice Bulletin No 164 American College of Obstetricians and Gynecologists Obstet Gynecol 2016;127:e141–56 (Level III) Breast cancer risk assessment and screening in average risk women Practice Bulletin No 179 American College of Obstetricians and Gynecologists Obstet Gynecol 2017;130(1):e1-e16 Oeffinger KC, Fontham ET, Etzioni R, Herzig A, Michaelson JS, Shih YC, et al Breast cancer screening for women at average risk: 2015 guideline update from the American Cancer Society [published erratum appears in JAMA 2016;315:1406] JAMA 2015;314:1599–614 (Level III) Nelson HD, Cantor A, Humphrey L, Fu R, Pappas M, Daeges M, et al Screening for breast cancer: a systematic review to update the 2009 U.S Preventive Services Task Force recommendation Evidence Syntheses, No 124 Rockville (MD): Agency for Healthcare Research and Quality; 2016 (Systematic Review) American College of Obstetricians-Gynecologists Practice bulletin no 122: Breast cancer screening Obstetrics and Gynecology 2011;118(2 Pt 1):372– 382 ... Sinh sản Giao tử loài người Sự sản sinh giao tử Giao tử loài người Sự sản sinh giao tử Đỗ Thị Ngọc Mỹ, Âu Nhựt Luân Mục tiêu giảng Sau học xong, sinh viên có khả năng: Trình bày q trình sản sinh... trình Trong suốt đời hoạt động sinh sản, người phụ nữ sử dụng chưa đến 1/10 số noãn bào dự trữ để tạo giao tử Dẫn nhập Y học Sinh sản Giao tử loài người Sự sản sinh giao tử Tuyệt đại đa số số... nhập Y học Sinh sản Thay đổi hoạt động buồng trứng qua giai đoạn đời người phụ nữ Thời kỳ dậy thì, quanh mãn kinh hậu mãn kinh Thay đổi hoạt động buồng trứng qua giai đoạn đời người phụ nữ Thời kỳ