Nghiên cứu khảo sát và hiệu chỉnh nồng độ rifampicin, isoniazid và pyrazinamid trong huyết tương bệnh nhân lao phổi

Đề tài: Nghiên cứu khảo sát và hiệu chỉnh nồng độ Rifampicin, Isoniazid và Pyrazinamid trong huyết tương bệnh nhân lao phổi Đặt vấn đề 1 Chương 1: Tổng quan 3 1.1. Tình hình bệnh lao thế giới và Việt Nam 3 1.1.1. Tình hình bệnh lao trên thế giới 3 1.1.2. Tình hình bệnh lao Tại Việt Nam 4 1.2. Hoá trị liệu bệnh lao. 6 1.2.1. Cơ sở vi khuẩn học 6 1.2.2. Cơ sở dược lý học của điều trị bệnh lao 10 1.2.3. Phác đồ và liều điều trị lao hiện nay 11 1.3. Kết quả phát hiện và điều trị bệnh nhân lao phổi AFB (+) trong những năm gần đây ở Việt Nam 12 1.3.1. Kết quả phát hiện bệnh lao năm 2005, 2006 và 2007 12 1.3.2. Kết quả điều trị bệnh lao năm 2005, 2006 13 1.4. Dược lý học một số thuốc chống lao chính 13 1.4.1. Rifampicin 13 1.4.2. Isoniazid 15 1.4.3. Pyrazinamid 16 1.5. Các nghiên cứu về nồng độ thuốc chống lao trong huyết tương 18 1.6. Các nghiên cứu áp dụng hiệu chỉnh liều điều trị dựa trên nồng độ thuốc 21 Chương 2: Đối tượng và phương pháp nghiên cứu 24 2.1. Đối tượng nghiên cứu 24 2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân vào nghiên cứu 24 2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ 24 2.1.3. Cỡ mẫu nghiên cứu 24 2.2. Phương tiện nghiên cứu 25 2.2.1. Máy móc thiết bị 25 2.2.2. Loại thuốc điều trị 26 2.2.3. Hóa chất thí nghiệm 27 2.2.4. Dụng cụ lấy máu và vận chuyên mẫu 27 2.3. Phương pháp nghiên cứu 27 2.3.1. Thiết kế nghiên cứu 27 2.3.2. Phương pháp tiến hành 27 2.3.3. Phân tích các dữ liệu thu được của nhóm bệnh nhân nghiên cứu. 33 2.3.4. Phương pháp thống kê, xử lý số liệu 34 Chương 3: Kết quả nghiên cứu 35 3.1. Đặc điểm của nhóm bệnh nhân nghiên cứu 35 3.1.1. Sự phân bố tuổi 35 3.1.2. Phân bố bệnh nhân theo giới 35 3.1.3. Thể lao, phác đồ điều trị và liều lượng 36 3.1.4. Đặc điểm lâm sàng 37 3.1.5. Xét nghiệm vi sinh trước điều trị lao 38 3.1.6. Tổn thương phổi trên phim X quang phổi 39 3.1.7. Tình trạng nghiện rượu và Bệnh kết hợp 40 3.2. Kết quả đáp ứng sau 2 tháng điều trị 41 3.2.1. Biến đổi về lâm sàng 41 3.2.2. Thay đổi về cân nặng 42 3.2.3. Tác dụng không mong muốn biểu hiện trên lâm sàng 43 3.2.4. Thay đổi về vi sinh 44 3.3. Nồng độ RMP, INH, PZA huyết tương tại thời điểm 2h sau uống thuốc thường quy 45 3.3.1. Nồng độ RMP huyết tương 46 3.3.2. Nồng độ INH huyết tương 47 3.3.3. Nồng độ PZA huyết tương 48 3.3.4. Phân tích một số yếu tố liên quan đến nồng độ thuốc 49 3.4. Kết quả hiệu chỉnh nồng độ thuốc trong huyết tương 57 3.4.1. Hiệu chỉnh thời điểm uống thuốc 57 3.4.2. Hiệu chỉnh liều thuốc. 62 3.4.3. Các tác dụng không mong muốn xuất hiện trong tuần đầu sau khi hiệu chỉnh liều 65 Chương 4: Bàn luận 66 4.1. Đặc điểm của nhóm bệnh nhân nghiên cứu 66 4.2. Đánh giá kết quả đáp ứng điều trị sau 2 tháng tấn công 67 4.2.1. Những biến đổi về lâm sàng 67 4.2.1. Sự biến đổi về vi sinh sau 2 tháng đầu điều trị 67 4.3. Nồng độ RMP, INH và PZA trong huyết tương bệnh nhân lao phổi AFB (+) khi uống thuốc thường quy 68 4.3.2. Tỷ lệ bệnh nhân có nồng độ theo phạm vi điều trị 69 4.3.3 Các yếu tố liên quan với nồng độ RMP, INH và PZA huyết tương 72 4.4. Hiệu chỉnh nồng độ RMP, INH, và PZA huyết tương 76 4.4.1. Hiệu chỉnh thời điểm uống thuốc 76 4.4.2. Hiệu chỉnh liều điều trị: 77 Kết luận .81 Kiến nghị .83 Tài liệu tham khảo Phụ lục

1 ĐặT VấN Đề Bệnh lao bệnh có từ lâu, chứng bệnh biết từ 5000 năm trước Ai-Cập, Trung Quốc Ên Độ [54], kỷ XX thập kỷ đầu kỷ XXI, bệnh lao cịn hồnh hành tác động mạnh đến tình hình sức khỏe tồn cầu Trong điều trị bệnh lao hóa trị liệu phương pháp quan trọng để đảm bảo bệnh nhân điều trị khỏi bệnh cắt nguồn lây cộng đồng Điểm đặc biệt hoá trị liệu bệnh lao thời gian điều trị kéo dài đa trị liệu việc tuân thủ liệu trình điều trị gặp nhiều khó khăn Số thuốc chống lao khơng nhiều, thuốc chống lao đời Ýt giai đoạn thử nghiệm lâm sàng, khó tiếp cận điều kiện Việt Nam Nh vậy, thuốc điều trị bệnh lao sử dụng không vũ khí quan trọng để điều trị bệnh lao Thực tế điều trị bệnh lao cho thấy đa số bệnh nhân lao đáp ứng tốt với phác đồ điều trị chuẩn thực điều trị có giám sát trực tiếp, có số bệnh nhân đáp ứng phác đồ tuân thủ điều trị Một số nghiên cứu gần cho thấy khác biệt cá thể nồng độ thuốc lao đạt huyết tương uống liều [27], [64], [65] Những nghiên cứu thực trạng nồng độ thuốc lao huyết tương để điều chỉnh liều điều trị cho cá thể nguyên tắc hiệu chỉnh liều nhằm mục đích tối ưu hố điều trị (loại trừ vi khuẩn, tránh kháng thuốc tránh tai biến ngộ độc liều) Isoniazid (INH), Rifampicin (RMP), Pyrazinamid (PZA) thuốc chống lao thiết yếu sử dụng rộng rãi hoá trị liệu ngắn ngày Việt Nam Các thuốc có tác dụng diệt khuẩn tiệt khuẩn tổn thương lao, sử dụng kết hợp giai đoạn công phác đồ điều trị Để điều trị có hiệu quả, nồng độ thuốc máu/huyết tương phải đạt nồng độ phạm vi điều trị Khi nồng độ thuốc chống lao máu thấp dẫn tới nguy đáp ứng điều trị kém, kháng thuốc tăng khả tái phát bệnh lao [46] Hiệu chỉnh liều điều trị dựa nồng độ thuốc phương pháp ứng dụng dược động học lâm sàng Nhằm tối ưu hoá điều trị Một số nghiên cứu giới ứng dụng hiệu chỉnh liều dựa nồng độ thuốc bệnh nhân lao, đặc biệt bệnh nhân đáp ứng lao tái phát Tại Việt Nam, Ýt đề tài nghiên cứu nồng độ thuốc huyết tương nói chung thuốc chống lao nói riêng hiệu chỉnh liều Những vấn đề đề cập lý tiến hành nghiên cứu đề tài: “Nghiên cứu khảo sát hiệu chỉnh nồng độ Rifampicin, Isoniazid Pyrazinamid huyết tương bệnh nhân lao phổi” nhằm mục tiêu sau: Khảo sát nồng độ Rifampicin, Isoniazid Pyrazinamid huyết tương bệnh nhân lao phổi thời điểm 2h sau uống thuốc mét số yếu tố liên quan Bước đầu áp dông hiệu chỉnh nồng độ Rifampicin, Isoniazid Pyrazinamid huyết tương Chương TổNG QUAN 1.1 TìNH HìNH BệNH LAO THế GIớI Và VIệT NAM 1.1.1 Tình hình bệnh lao giới Bệnh lao vấn đề lớn toàn cầu Hậu bệnh lao xã hội lớn Có đến 1/3 dân số giới nhiễm lao tức khoảng tỷ người nhiễm lao 2,5% gánh nặng bệnh tật toàn giới bệnh lao Tử vong bệnh lao đứng hàng thứ nguyên nhân gây tử vong toàn giới nguyên nhân tử vong hàng đầu cho phụ nữ trẻ (hơn 1/2 nguyên nhân tử vong phụ nữ bệnh lao) [54] Hàng năm có khoảng 8-9 triệu bệnh nhân lao phát khoảng triệu bệnh nhân lao tử vong [78] Theo báo cáo WHO năm 2007 [79] số mắc lao tăng, nhiên tốc độ tăng có giảm; sè ca tử vong 4.400/ngày Mặc dù, có nhiều nỗ lực cơng tác phịng chống bệnh lao tỷ lệ mắc tử vong lao toàn giới có dấu hiệu bình ổn, chun gia cho phải qua năm 2020 gánh nặng bệnh lao giảm Hiện nay, toàn cầu giây có thêm người nhiễm lao 15 giây có người bị chết lao Phần lớn người mắc lao tuổi lao động (chiếm đến75% tổng số người mắc lao) Khoảng 95% bệnh nhân lao 99% trường hợp tử vong lao thuộc nước phát triển Gánh nặng lao lớn vùng phụ cận Saharan thuộc châu Phi vùng Đông Nam Á [54] Ở nước phát triển, 50 năm vừa qua, phạm vi tác động bệnh lao thu hẹp lại Tỷ lệ mắc lao 25/100.000 dân hầu Đông Âu, 10/100.000 dân nước Mỹ, Canada, Australia Tuy tỷ lệ mắc lao thấp khơng ổn định tượng lây truyền bệnh di dân [78] Tần suất mắc bệnh lao gia tăng nguyên nhân là: đại dịch HIV, tỷ lệ phát bệnh lao thấp, nhiều bệnh nhân khơng điều trị nước có thu nhập thấp, thêm vào tượng lao đa kháng thuốc gia tăng (do điều trị không đủ không điều trị), thiếu trang thiết bị chẩn đoán điều trị bệnh nhân lao kháng đa thuốc siêu kháng thuốc, tình hình bệnh nhân siêu kháng thuốc chưa xác định toàn cầu, lan truyền bệnh lao di dân từ nước nghèo sang nước giàu Ngoài ra, bệnh lao bùng phát yếu tố khác đói nghèo, đại dịch lớn quốc gia bất ổn trị [6], [78] Trước thách thức tình hình dịch tễ bệnh lao đảm bảo thành cơng cơng tác phịng chống lao giai đoạn này, ngày 22/06/2007, WHO kêu gọi triển khai chương trình hành động mang tính tồn cầu mang tên “The Global MDR-TB and XDR-TB Response Plan 2007-2008” (kế hoạch tồn cầu phịng chống bệnh lao đa kháng thuốc kháng đa thuốc cực mạnh giai đoạn 2007-2008) [11], [79] 1.1.2 Tình hình bệnh lao Tại Việt Nam Bệnh lao nước ta bệnh nhiễm trùng phổ biến Theo đánh giá WHO (2008), Việt Nam đứng thứ 12 22 nước có tình trạng bệnh lao trầm trọng giới 10 nước có gánh nặng bệnh lao cao châu Á [80] Trong khu vực tây Thái Bình Dương, Việt Nam đứng thứ sau Trung Quốc Philipin số bệnh nhân lao lưu hành số bệnh nhân lao xuất hàng năm, đồng thời nước có tỷ lệ lao kháng thuốc cao giới (32,5%) Theo ước tính WHO năm 2007 [79], tỷ lệ mắc lao Việt Nam 235/100.000 dân, tỷ lệ tử vong 23/100.000 dân, tỷ lệ nhiễm lao 40,00% Giai đoạn 1996-2000 tồn quốc có 418.788 bệnh nhân lao, có 25.937 bệnh nhân lao tái phát, lao thất bại lao điều trị lại sau bỏ trị Giai đoạn năm 2001-2005 số lượng bệnh nhân lao tăng đến 475.734 người, bệnh nhân lao tái phát, lao thất bại lao điều trị lại sau bỏ trị 33.070 người [6] Năm 1995, Việt Nam bắt đầu triển khai điều trị lao hoá trị liệu ngắn ngày có giám sát trực tiếp (DOTS) Giai đoạn 2001-2003, chương trình chống lao Việt Nam triển khai hầu hết xã, huyện dân số nước bảo vệ DOTS Việt Nam nước châu Á đạt mục tiêu WHO đề công tác chống lao năm 1996 Ngày giới phòng chống lao 23/3/2004, Việt Nam nước toàn giới (đồng thời nước sè 22 quốc gia có gánh nặng bệnh lao cao) nhận giải thưởng WHO thành tích đạt mục tiêu WHO đề kết công tác chống lao có tính bền vững năm [8] Chính phủ, Bé Y tế Chương trình chống lao quốc gia Việt Nam nỗ lực cơng tác phịng chống bệnh lao Tuy nhiên, thách thức to lớn đặt với chương trình chống lao quốc gia Việt Nam Những khó khăn thách thức là: tình hình dịch tễ bệnh lao trì mức cao; sù gia tăng tỷ lệ bệnh nhân lao tái phát, lao kháng thuốc; đồng nhiễm Lao/HIV (là mét nguyên nhân làm cho tình hình dịch tễ bệnh lao nước ta khơng giảm tỷ lệ phát tỷ lệ điều trị khỏi cao); bệnh lao nhà tù; phối hợp y tế cơng- tư cơng tác phịng chống lao (chỉ đạo, quản lý chuyên môn không đáp ứng kịp với phát triển mạnh hệ thống y tế tư nhân); khó khăn việc tiếp cận dịch vụ chăm sóc sức khỏe chiến lược DOTS người dân tộc thiểu số, vùng sâu vùng xa, dân nghèo thành thị đối tượng đăc biệt trại giam, trung tâm cai nghiện 1.2 HOá TRị LIệU BệNH LAO Hố trị liệu vũ khí quan trọng để điều trị bệnh lao Phác đồ điều trị bệnh lao dựa sở vi khuẩn học dược lý học 1.2.1 Cơ sở vi khuẩn học 1.2.1.1 Đặc điểm vi khuẩn lao Vi khuẩn lao Robert Koch tìm năm 1882, cịn gọi Bacilie de Koch (viết tắt BK) Nguyên nhân gây bệnh lao người bao gồm vi khuẩn thuộc họ Mycobacteria, vi khuẩn lao người (Mycobacterium tuberculosis), vi khuẩn lao bò (M.bovis) vi khuẩn lao chim (M.avium) Cũng thuộc họ cịn có vi khuẩn lao khơng điển M.kansasii, M.fortuitum, M.avium complex thường gây bệnh lao người bị suy giảm miễn dịch đặc biệt người nhiễm HIV [55], [19] Những vi khuẩn thuộc họ vi khuẩn phát triển sinh sản chậm (thời gian phân chia khoảng 24h, vi khuẩn khác 20-40 phót), thường 1-2 tháng tạo khuÈn lạc môi trường Vi khuẩn lao vi khuẩn khí Điều kiện lý tưởng cho phát triển chúng pH 7,4 áp lực oxy 110-140 mmHg [5], [46] Phác đồ điều trị bệnh lao dựa sở hiểu biết vi khuẩn học Điều trị bệnh lao phối hợp nhiều loại thuốc (để diệt số lượng lớn vi khuẩn lao phát triển nhanh mô tổn thương người bệnh ngăn chặn đột biến kháng thuốc tự nhiên) Điều trị bệnh lao phải kéo dài (nhằm tiêu diệt quần thể vi khuẩn khác tránh tái phát) 1.2.1.2 Các quần thể vi khuẩn lao Các quần thể vi khuẩn lao phân loại dựa khác biệt môi trường mà vi khuẩn lao tồn đặc điểm phân chia Theo JA Caminero (2004) [41] vi khuẩn lao bao gồm quần thể sau: a Quần thể vi khuẩn ngoại bào Quần thể vi khuẩn ngoại bào chuyển hố tích cực phát triển nhanh có số lượng vi khuẩn 107-109, quần thể quần thể bật số lượng vi khuẩn lao Thành hang lao nơi có nồng độ oxy pH lý tưởng cho quần thể phát triển Các vi khuẩn tiết (bằng ho khạc) phát qua xét nghiệm đờm Đây vi khuẩn nằm tế bào, nguyên thất bại điều trị trở thành kháng thuốc chúng không tiêu diệt nhanh lúc Thuốc chống lao có tác dụng tốt với quần thể INH, SM (streptomycin) RMP [41] b Quần thể vi khuẩn nội bào Quần thể vi khuẩn nội bào có số lượng vi khuẩn 103-105 Sự phát triển quần thể vi khuẩn bị ức chế môi trường acid, phagolyosome đại thực bào vùng viêm hoại tử thành hang lao Sù thiếu oxy mơ hoại tử góp phần ức chế vi khuẩn phát triển Chính vi khuẩn chuyển hoá Ýt bị tiêu diệt thuốc lao Quần thể vi khuẩn đóng vai trị quan trọng lao tái phát Thuốc có khả tác dụng mạnh với quần thể vi khuẩn PZA c Quần thể vi khuẩn phân chia không thường xuyên Quần thể thường nằm mơi trường bã đậu có pH trung tính với số lượng vi khuẩn 103-105 Vi khuẩn thuộc quần thể có thời gian phân chia ngắn vài có điều kiện thuận lợi xen kẽ thời gian không phân chia dài Các thuốc lao tác động vào giai đoạn phân chia Vì liệu trình điều trị vi khuẩn hồn tồn khơng phân chia thuốc chống lao hồn tồn khơng tác động vào quần thể vi khuẩn Cùng với quần thể vi khuẩn bị ức chế môi trường acid quần thể tái phát lao sau điều trị Thuốc tác dụng tốt với quần thể RMP 10 d Quần thể vi khuẩn ngủ kéo dài Quần thể vi khuẩn nằm tổ chức vơi, xơ, chuyển hố yếu nên khơng có thuốc có hiệu lực với chúng Cơ chế đề kháng vật chủ có tác dụng khống chế quần thể Có giả thuyết cho quần thể vi khuẩn đóng vai trị chủ yếu tái hoạt động bệnh lao người suy giảm miễn dịch [41], [35] 1.2.1.3 Sự kháng thuốc vi khuẩn lao Vi khuẩn lao có khả kháng thuốc cao Sù kháng thuốc vi khuẩn lao nhiều nguyên nhân, nguyên nhân có mối liên quan phối hợp với Một số nguyên nhân gây kháng thuốc liên quan đến điều trị bệnh lao sau: - Điều trị bệnh lao không Khi điều trị bệnh lao đơn trị liệu vi khuẩn đột biến kháng thuốc khơng bị tiêu diệt, cần phối hợp thuốc chống lao để điều trị Phác đồ điều trị không phù hợp dễ dàng làm xuất chủng vi khuẩn kháng thuốc Liều thuốc điều trị không đủ diệt hết vi khuẩn vi khuẩn tiếp xúc với thuốc có đột biến tự điều chỉnh để thích nghi với thuốc NÕu tình trạng xảy ra, kháng thuốc xuất nồng độ thuốc hiệu chỉnh cao không diệt vi khuẩn - Không tuân thủ điều trị Bệnh nhân không dùng thuốc đặn hay tự bỏ trị triệu chứng bệnh lao hết làm cho vi khuẩn thuộc quần thể nằm tế bào bị acid ức chế vi khuẩn phân chia không thường xuyên chưa bị tiêu diệt trở nên kháng thuốc Vì việc theo dõi tuân thủ điều trị vô quan trọng - Bệnh cảnh lâm sàng bệnh nhân Những bệnh nhân lao có HIV hấp thu thuốc chống lao vào máu nhiều so với bệnh nhân lao 83 Mối liên quan nồng độ thuốc lao nhóm bệnh nhân cịn vi khuẩn đờm nhóm khơng cịn vi khuẩn sau tháng điều trị, cho thấy khơng có khác biệt có ý nghĩa thống kê nồng độ thuốc lao thấp xét nghiệm đờm dương tính Kết bị ảnh hưởng nhiều yếu tố: mức độ tổn thương phổi, thời gian mắc bệnh, tuân thủ điều trị, kháng thuốc… nguyên nhân đối tượng nghiên cứu đánh giá kết sau tháng điều trị thấp (n=45) Nghiên cứu tiếp tục để đánh giá thay đổi lâm sàng vi sinh số bệnh nhân cịn lại nhóm nghiên cứu Theo nghiên cứu RV Crevel [73] có 97% bệnh nhân có nồng độ RMP thấp nồng độ điều trị liên quan nồng độ RMP huyết tương thấp với kết điều trị không rõ ràng Nghiên cứu Lê Thị Luyến (2005) [27], cho thấy khác biệt tỷ lệ bệnh nhân dương tính sau tháng điều trị nhóm có nồng độ RMP đạt mức điều trị với nhóm bệnh nhân có nồng độ RMP thấp mức điều trị Tuy nhiên, nồng độ thuốc huyết tương yếu tố quan trọng nhiều yếu tố liên quan đến đáp ứng lâm sàng, vậy, vào nồng độ thuốc để đánh giá đáp ứng điều trị 4.4 Hiệu chỉnh nồng độ RMP, INH PZA huyết tương Hiệu chỉnh thời điểm uống thuốc vào lúc đói hồn tồn muốn đánh giá ảnh hưởng thời điểm uống thuốc so với bữa ăn với nồng độ thuốc máu Từ kết khảo sát nồng độ INH, RMP, PZA huyết tương, tiến hành hiệu chỉnh liều điều trị 4.4.1 Hiệu chỉnh thời điểm uống thuốc Khi thay đổi thời điểm uống thuốc vào lúc đói hồn tồn, nồng độ RMP, INH PZA huyết tương thời điểm 2h sau uống cao uống thuốc thường quy uống liều Nồng độ 84 RMP, INH PZA huyết tương thời điểm 2h sau uống thuốc lúc đói cho kết Bảng 3.25: nồng độ RMP, INH PZA theo thứ tự là: 7,05±4,72; 4,11±2,29 45,02±21,48g/ml Khi so sánh kết khảo sát nồng độ (Bảng 3.27, Bảng 3.29, Bảng 3.31) so sánh tỷ lệ bệnh nhân theo khoảng nồng độ (Bảng 3.26, Bảng 3.28, Bảng 3.30), cho thấy nồng độ thuốc uống lúc đói cao nồng độ uống thuốc thường quy Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê so sánh cặp kết bệnh nhân theo loại thuốc (các giá trị P