NGHIÊN CỨU KHOA HỌC Scientific research DỰ BÁO BIẾN CHỨNG CHẢY MÁU TRONG Ổ NHỒI MÁU BẰNG CHỈ SỐ THẤM HÀNG RÀO MÁU NÃO TRÊN CHỤP CẮT LỚP VI TÍNH TƯỚI MÁU Ở BỆNH NHÂN THIẾU MÁU CỤC BỘ NÃO CẤP TÍNH Prediction intra- infarct hemorrhage by blood brain barrier indice on perfusion CT scanner in acute ischemic stroke1 patient Nguyễn Trường Giang a,e , Alan Coulthard b,c, Andrew Wong d, Nabeel summary Sheikh d, Robert Henderson d, John D O’sullivan d, David Reutens a,d summary Background: Haemorrhagic transformation is the leading cause of early neurological deterioration in patients with acute ischaemic stroke Early prediction of this complication is important for selecting appropriate treatment methods, preventing and planning for the complication Existing predictors of haemorrhagic transformation remain limitations in prognosis accuracy, clinical practicality and radiation safety The aim of this study is assess the role of blood-brain barrier permeability in prediction of haemorrhagic transformation Methods: Blood-brain barrier permeanility was obtained using perfusion CT data with implication of the Gjedde-Patlak plot The obtained permeability value was used to predict occurrence of haemorrhagic transformation Results: mean blood-brain barrier permeability in lesions developed haemorrhagic transformation was found significantly higher than the value obtained in the lesion without complications There were a significant relationship between increased permeability and occurence of haemorrhagic transformation The threshold of 2.7ml/100g/min was established, above that stroke patients are at high risk of having haemorrhagic transfomation Trung tâm Hình ảnh Y học Nâng cao, Đại học Queensland, Australia a Bộ mơn Chẩn đốn hình ảnh, Đại học Queensland, Australia b c Khoa Chẩn đốn hình ảnh, Bệnh viện Hồng Gia Brisbane, Queensland, Australia Đơn vị Đột quỵ, Khoa Thần kinh Bệnh viện Hoàng Gia Brisbane, Queensland, Australia d Conclusion: Increased blood-brain barrier permeability is onf of the factor related to haemorrhagic transformation in patients with acute ischaemic stroke The perfusion CT obtained permeability is proven as a predictor of haemorrhagic transformation Together with other clinical and imaging findings, pattern of blood-brain barrier permeability is recommended to be included into initial perfusion CT analysis This may improve prediction, prevention and planning for medical nanagement in patients with acute ischaemic stroke e Khoa X-Quang, Bệnh viện Đa khoa Trung Ương Thái Ngun ĐIỆN QUANG VIỆT NAM Số 12 - 07 / 2013 515 NGHIÊN CỨU KHOA HỌC I ĐẶT VẤN ĐỀ Biến chứng chảy máu não vùng nhồi máu nguyên nhân hàng đầu gây nên diễn biến lâm sàng xấu bệnh nhân nhồi máu não cấp tính (Thanvi et al., 2008a; Thanvi et al., 2008b) Vì việc dự đốn biến chứng có ý nghĩa lớn chăm sóc điều trị thiếu máu cục não Dự báo sớm nguy chảy máu vùng nhồi máu giúp nhà lâm sàng đột quỵ lựa chọn phương pháp điều trị phù hợp cho bệnh nhân, dự phòng biến chứng xảy có kế hoạch can thiệp kịp thời có biến chứng chuẩn bị tốt cho việc xuất viện phục hồi chức (Balami et al., 2011; Blacker et al., 2013) Một vài dấu hiệu chẩn đốn hình ảnh sử dụng để dự báo chảy máu vùng nhồi máu chẳng hạn kích thước ban đầu ổ nhồi máu có liên quan mật thiết đến khả biến chứng nhồi máu chảy máu (Berger et al., 2001; Selim et al., 2002) Nghiên cứu bệnh học qua mổ thử thi thấy biến chứng chảy máu vùng nhồi máu hay xảy vùng nhồi máu lớn đặc biệt ổ nhồi máu có kích thước lớn 10ml (Kerenyi et al., 2006) Giảm hệ số khuếch tán ngẫu nhiên (ADC) 500x10-6mm2/s vùng nhồi máu đồ ADC (Selim et al., 2002), tăng tín hiệu sau tiêm thuốc tương phản từ xung T1 (Hjort et al., 2008; Kastrup et al., 2008) tăng tín hiệu dịch não tủy lân cận vùng nhồi máu xung FLAIR sau tiêm tương phản từ đánh giá yếu tố dự báo biến chứng chảy máu vùng nhồi máu bệnh nhân sau điều trị thuốc tiêu huyết khối (Latour et al., 2004) Tuy nhiên đo thể tích ổ nhồi máu, đánh giá hệ số khuếch tán ngẫu nhiên hay tính chất ngấm thuốc tổn thương dịch não tủy MRI gặp khơng khó khăn đặc biệt bệnh nhân đột quỵ có rối loạn ý thức nặng (Hand et al., 2005), chưa chẩn đoán loại trừ chảy máu não, thời gian khám lâu (van Everdingen et al., 1998) nhiều trung tâm kĩ thuật không phổ biến (Meissner et al., 2007) Việc đánh giá thể tích tổn thương phim cắt lớp vi tính gặp khó khăn kĩ thuật có độ nhậy thấp việc đánh giá nhồi máu não 24 sau khởi phát (de Lucas et al., 2008) Theo y văn tại, biến chứng chảy máu vùng nhồi máu cho có mối liên quan với phá 516 vỡ hàng rào máu não (Hamann et al., 1996; Treadwell and Thanvi, 2010) Lin cộng (2007) sử dụng số phá vỡ hàng rào máu não đo chụp cắt lớp vi tính tưới máu chuẩn pha sớm với phương trình Gjedde-Patlak (Gjedde, 1981, 1982; Patlak et al., 1983; Patlak and Blasberg, 1985) để dự báo nguy chảy máu vùng nhồi bệnh nhân điều trị thuốc tiêu huyết khối Với việc áp dụng nguyên lý đoạn nhiệt Johnson Wilson method (Johnson and Wilson, 1966) chụp cắt lớp tưới máu não, nhóm nghiên cứu Aviv (2009) đưa mối liên quan tăng tính thấm vi mạch não biến chứng chảy máu vùng nhồi máu Tuy nhiên khác biệt kỹ thuật tính tốn hai nghiên cứu đưa chênh lệch lớn thông số phá vỡ hàng rào máu não Nhóm nghiên cứu Dankbaar (2008) Hom (2011) cho sử dụng pha sớm chụp cắt lớp tưới máu não cho số tưới máu cao thực tế Các tác giả đề xuất sử dụng pha muộn kỹ thuật cho kết xác số phá vỡ hàng rào máu não Thời gian trễ tối thiểu đề xuất 180 giây sau tiêm thuốc cản quang Nguyên nhân tình trạng đồ thị Gjedde-Patlak chưa đạt tuyến tính cần thiết để tính tốn số thấm (Dankbaar et al., 2008) Ngược với thời gian trễ đồ thị Gjedde-Patlak đạt tuyến tính kết đo pha cho chuẩn Mặc dù vậy, việc kéo dài thời gian chụp muộn tới gấp thời gian chuẩn gặp phải khó khăn bệnh nhân khơng giữ n đầu q trình chụp làm tăng nhiễu ảnh liều hấp thụ tia X tăng cao kéo dài thời gian cắt lớp (Schneider et al., 2011) Nghiên cứu sử dụng phương trình dự báo để chuẩn số phá vỡ hàng rào máu não đo pha sớm chụp cắt lớp tưới máu (Nguyen Truong Giang et al.) Sau đánh giá mối tương quan số với xác suất gặp biến chứng chảy máu vùng nhồi máu Đồng thời thiết lập giá trị ngưỡng mà vượt qua giá trị bệnh nhân có nhiều nguy biến chứng chảy máu II ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Đối tượng nghiên cứu Nghiên cứu thực Trung tâm Hình ảnh Y học Nâng cao, Đại học Queensland, Australia ĐIỆN QUANG VIỆT NAM Số 12 - 07 / 2013 NGHIÊN CỨU KHOA HỌC thu thập số liệu Bệnh viện Hoàng Gia Brisbane, Đồ thị biểu diễn ngấm thuốc cản quang thiết lập Australia từ năm 2011 đến hết tháng 12 năm 2012 70 giá trị trung bình đơn vị Hounsfield điểm bệnh nhân thiếu máu cục não chụp cắt lớp vi thể tích ảnh (voxel) tồn đoạn M1 tính tưới máu não pha sớm chụp cắt lớp cộng hưởng từ sau ngày - tuần để chẩn đoán chảy máu vùng nhồi máu Nghiên cứu thông qua Ủy ban Đạo đức Nghiên cứu Bệnh viện Tòa án bang Queensland, Australia Phương pháp nghiên cứu Kĩ thuật chụp cắt lớp vi tính tưới máu não Bệnh nhân chụp cắt lớp vi tính tưới máu máy chụp cắt lớp 128 dãy đầu dò (Siemens Somatom Definition AS+ Siemens AG Erlangen Germany) với cine mode có tiêm thuốc cản quang Ultravist 300mgI/ml (Bayer HealthCare Pharmaceutical Inc., Leverkusen, Germany) với lưu lượng 6ml/s bơm qua kim luồn nhựa 18G đặt tĩnh mạch trước khuỷu tay Hình ảnh chụp thời điểm 6s sau tiêm cản quang Các thông số chụp Điện 120KVp dòng 80mA, độ dầy lớp cắt 3mm, che phủ 90mm theo trục thể từ đáy hộp sọ tới đỉnh đầu • tưới máu não (cerebral blood flow - CBF), thể tích máu não định khu (regional cerebral blood volume - rCBV) thời gian tưới máu trung bình (mean transit time – MTT) tạo dựa đồ thị ngấm thuốc động mạch não đồ thị ngấm thuốc đơn vị ảnh nhu mô não với hỗ trợ phần mềm tác giả tự viết chạy MATLAB R2012a (The MathWorks Inc., Natick, USA) Bản đồ lưu lượng tưới máu não tạo dựa phép phân tích ma trận chuẩn (standard singular value decomposition - sSVD) áp dụng cho phân tích hình ảnh Bản đồ thể tích máu định khu tính tỉ lệ diện tích đường đồ thị ngấm thuốc nhu mô não diện tích đồ thị ngấm thuốc động mạch não (Ostergaard et al., 1996; Konstas et al., 2009a) Thời gian tưới máu trung bình tính tỉ lệ CBV CBF (Konstas et al., 2009a, b) Xác định khoang tổn thương thiếu máu Hình ảnh chụp theo hai pha: não: Định khu vùng thiếu máu não chia hai tiểu Pha sớm (first-pass): bao gồm 26 lần thiếu máu não) vùng nguy nhồi máu hay gọi giây sau tiêm thuốc cản quang tới giây thứ 60 Đây thời gian chụp cắt lớp vi tính tưới máu chuẩn • Thiết lập đồ tưới máu: đồ lưu lượng khu vực bao gồm ổ nhồi máu (vùng não chết sau vùng tranh tối tranh sáng (penumbra), vùng não phục hồi tuần hoàn tái tạo sớm, ngược lại bị hoại tử tuần hồn Pha trễ (delayed phase): bao gồm lần cắt tái tạo kịp thời Toàn vùng tổn thương thiếu máu cục điểm thời gian 80, 120, 160 200 giây sau tiêm xác định MTT>145% Sau vùng nhồi cản quang máu xác định CBV< 2ml/100g não Phần Phân tích hình ảnh chụp cắt lớp tưới máu Xử lý hình ảnh trước phân tích (pre-analysis image processing) Tất hình ảnh thơ chuẩn ảnh theo hình ảnh sử dụng phần mềm FLIRT (FSL-FMRIB, Oxford UK) Sau nhiễu ảnh, cấu trúc mạch máu, xương dịch não tủy loại lại tổn thương có CBV ≥ 2ml/100g vùng nguy nhồi máu (Wintermark et al., 2006) Từ mặt nạ vùng nhồi máu não vùng tranh tối tranh sáng tạo Mặt nạ dùng để tách khoang vùng thiếu máu não đồ hàng rào máu não Thiết lập đồ số thấm hàng rào máu não bỏ khỏi hình ảnh não sử dụng kĩ thuật phân tích Bản đồ số thấm mạch máu não tạo thành tố ảnh độc lập dựa vào thay đổi động học phần mềm tác giả tự viết chạy sau tiêm thuốc cản quang (independent components MATLAB R2012a (The MathWorks Inc., Natick, USA) analysis - ICA) sử dụng phần mềm MELODIC (FSL- dựa phương pháp Gjedde-Patlak biểu FMRIB) Đoạn M1 động mạch não bên khơng diễn Phương trình (Gjedde, 1981, 1982; Patlak et tổn thương bóc tách (bằng kĩ thuật phân tích ICA) al., 1983; Patlak and Blasberg, 1985): ĐIỆN QUANG VIỆT NAM Số 12 - 07 / 2013 517 NGHIÊN CỨU KHOA HỌC t ∫ Ca(t )dt Mt (t ) = K1 + Vp Ca (t ) Ca (t ) Phương trình 1: Phương trình Gjedde-Patkak Trong đó, Mt(t) đồ thị ngấm thuốc cản quang theo thời gian t đơn vị ảnh nhu mô não [được đo đơn vị đơn vị Hounsfield (HU)]; Ca(t) đồ thị ngấm thuốc cản quang theo thời gian t trung bình tỉ trọng đơn vị ảnh đoạn M1 động mạch não bên đối diện với tổn thương; K1 số thấm thuốc cản quang qua lớp nội mơ vi mạch não, cịn gọi số thấm qua hàng rào máu não; Vp phần thể tích huyết tương đơn vị ảnh Chỉ số thấm hàng rào máu não giá trị bình phương bé tính từ phép hồi quy tuyến tính phương trình Gjedde-Patlak Chỉ số K1 sau điều chỉnh theo phương trình dự đốn (Nguyen Truong Giang et al.) để đạt trị số tương đương với giá trị chuẩn đo pha trễ quy trình chụp Chỉ số thấm hàng rào máu não cuối tính đơn vị ml/100g/ phút Các voxels đồ số thấm hàng rào máu não bóc tách riêng giá trị trung bình khoang vùng thiếu máu tính trung bình cộng giá trị tất voxels khoang Chảy máu vùng nhồi máu phát chụp cắt lớp vi tính MRI từ ngày thứ đến tuần thứ từ khởi bệnh Biến phụ thuộc chia nhóm bao gồm có biến chứng khơng có biến chứng Nhóm có biến chứng chia làm biến chứng nhồi máu chảy máu biến chứng tụ máu nhu mô não (Molina et al., 2002) Film chụp đọc tác giả, đối chứng với chẩn đoán Bệnh viện Hoàng gia Brisbane Chỉ số Kappa đánh giá thống chẩn đoán quan sát đạt 0.92 (p < 0.001), 95% khoảng tin cậy CI (0.89, 0.97) Kết quan sát tác giả chọn cho thống kê nghiên cứu Phân tích thống kê Thử nghiệm giả thuyết độc lập t-test (independent t-test) so sánh số thấm hàng rào máu não khoang ổ thiếu máu não tổn thương có biến chứng chảy máu khơng có biến chứng chảy máu Mối tương quan số thấm 518 biến chứng chảy máu tính phân tích hồi quy logic (logistic regression) Phân tích đường cong ROC (receiver operating characteristics) đánh giá độ nhạy độ đặc hiệu dự đoán tiến hành đồng thời xác lập ngưỡng thấm hàng rào máu não mà giá trị bệnh nhân đột quỵ có nguy biến chứng chảy máu vùng nhồi máu cao Ngưỡng thấm xác định giá trị mà diện tích vùng đường cong ROC đạt giá trị cao III KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU Tóm tắt đặc điểm chung đối tượng nghiên cứu Tóm tắt đặc điểm biến nghiên cứu 70 bệnh nhân trình bày Bảng Bảng Tóm tắt đặc điểm đối tượng nghiên cứu Đặc điểm Tuổi 68 ±15 (tuổi) Giới Nam: 39 (55,7%) Nữ: 31 (44,3%) Thời gian từ khởi bệnh đến thời điểm chụp 2,8 ± 1,5 Thời gian từ khởi bệnh đến chụp kiểm tra lại ± ngày Thể tích ổ nhồi máu ban đầu 0,08 - 127 ml Thể tích ban đầu tồn ổ thiếu máu não 1- 280 ml Trị số thấm hàng rào máu não trung bình 2,96 ± 0,6 ml/100g/ phút Phương pháp điều trị: Không can thiệp điều trị Can thiệp tái tạo tuần hoàn† 30 (43%) 40 (57%) Biến chứng chảy máu vùng nhồi máu: Khơng có biến chứng Nhồi máu chảy máu Tụ máu nhu mô não 31 (44,3%) 31 (44,3%) (11,4%) †: bao gồm sử dụng thuốc tiêu huyết khối lấy cục máu đông theo đường động mạch ĐIỆN QUANG VIỆT NAM Số 12 - 07 / 2013 NGHIÊN CỨU KHOA HỌC Chỉ số thấm hàng rào máu não dự báo biến chứng chảy máu vùng nhồi máu não Kết nghiên cứu cho thấy giá trị trung bình số thấm hàng rào máu não bệnh nhân có biến chứng chảy máu vùng nhồi máu cao trường hợp khơng có biến chứng Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê mức p