Đang tải... (xem toàn văn)
BỘ GIÁO DỤC VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC VÀ ĐÀO TẠO VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ Huỳnh Hoàng Hạnh TỔNG HỢP DẪN XUẤT CHITOSAN PLURONIC VÀ KHẢO SÁT ẢNH HƯỞNG CỦA DUNG DỊCH ĐỆM LÊN HIỆU[.]
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ - Huỳnh Hoàng Hạnh TỔNG HỢP DẪN XUẤT CHITOSAN-PLURONIC VÀ KHẢO SÁT ẢNH HƯỞNG CỦA DUNG DỊCH ĐỆM LÊN HIỆU QUẢ DẪN TRUYỀN PACLITAXEL VÀ QUERCETIN LUẬN VĂN THẠC SĨ: HĨA PHÂN TÍCH Hồ Chí Minh – 03/2021 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ - Huỳnh Hoàng Hạnh TỔNG HỢP DẪN XUẤT CHITOSAN-PLURONIC VÀ KHẢO SÁT ẢNH HƯỞNG CỦA DUNG DỊCH ĐỆM LÊN HIỆU QUẢ DẪN TRUYỀN PACLITAXEL VÀ QUERCETIN Chuyên ngành: Hóa phân tích Mã số: 44 01 18 LUẬN VĂN THẠC SĨ HĨA PHÂN TÍCH NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC : Người hướng dẫn : TS Lê Hoàng Sinh Người hướng dẫn : PGS TS Trần Ngọc Quyển Hồ Chí Minh – 03/2021 LỜI CAM ĐOAN Cơng trình thực phịng Hóa Dược – Viện Khoa học Vật liệu Ứng dụng – Viện Hàn Lâm Khoa Học Công Nghệ Việt Nam thành phố Hồ Chí Minh Tơi xin cam đoan cơng trình nghiên cứu riêng hướng dẫn khoa học TS Lê Hoàng Sinh PGS.TS Trần Ngọc Quyển Các nội dung nghiên cứu, kết đề tài trung thực chưa công bố hình thức trước TP Hồ Chí Minh, tháng 02 năm 2021 Huỳnh Hồng Hạnh i LỜI CÁM ƠN Trong thời gian học tập nghiên cứu với nỗ lực thân với giúp đỡ tất người để hoàn thành luận văn Tơi xin chân thành bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc đến: Các Thầy Cô Bộ Mơn Hóa – Khoa Hóa học – Học Viện Khoa học Công nghệ - Viên Hàn Lâm Khoa Học Công nghệ Việt Nam truyền đạt cho nhiều kiến thức bổ ích q trình học tập TS Lê Hoàng Sinh – Đại học Duy Tân PGS.TS Trần Ngọc Quyển – Viện Khoa Học Vật Liệu Ứng Dụng – Viện Khoa Học Công nghệ Việt Nam, người định hướng nghiên cứu tận tình hướng dẫn tơi suốt q trình thực đề tài Bạn Đặng Thị Lệ Hằng (Nghiên cứu viên), bạn Nguyễn Đình Trung (Nghiên cứu viên) nhóm nghiên cứu phịng Vật Liệu Hóa Dược – Viện Khoa Học Vật Liệu Ứng Dụng – Viện Hàn Lâm Khoa Học Cơng nghệ Việt Nam nhiệt tình hướng dẫn, tham gia nghiên cứu tạo điều kiện thuận lợi giúp tơi hồn thành đề tài Sau xin cám ơn đến gia đình, bạn bè đồng nghiệp động viên giúp đỡ an tâm học tập hoàn thành tốt đề tài nghiên cứu ii Danh mục ký hiệu chữ viết tắt ACN Acetonitril Hóa chất CP Chitosan-Pluronic F127 Hóa chất DI Nước deionized Hóa chất DLS Dynamic Light Scattering Tán xạ ánh sáng động học Et Ethanol Hóa chất F127 Pluronic F127 Hóa chất HPLC High Performance Liquid Chromatography Sắc kí lỏng hiệu cao NMR Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy Phổ cộng hưởng từ hạt nhân NPC Nitrophenyl chloroformate Hóa chất PBS Phosphate-buffered saline Hóa chất PEO Poly (ethylene oxide) Hóa chất PPO Poly (propylene oxide) Hóa chất PTX Paclitaxel Hóa chất QU Quercetin Hóa chất TEM Transmission Electron Microscopy Kính hiển vi điện tử truyền qua THF Tetrahydrofuran Hóa chất iii Danh mục bảng Bảng 2.1 Chương trình dung môi chạy máy sắc ký HPLC 25 Bảng 2.2 Mẫu dung dịch chuẩn để khảo sát tính tuyến tính PTX 27 Bảng 2.3 Kết khảo sát độ tuyến tính QU 33 Bảng 3.1 Tính tương thích hệ thống HPLC mẫu PTX …………41 Bảng 3.3 Kết khảo sát độ tuyến tính 43 Bảng 3.2 Kết giới hạn phát giới hạn định lượng 44 Bảng 3.4 Kết khảo sát độ 45 Bảng 3.5 Kết khảo sát độ lặp lại 46 iv Danh mục hình vẽ Hình 1.1 Tương tác ion Hình 1.2 Tương tác kỵ nước Hình 1.3 Quá trình nhả chậm thuốc theo thời gian nanogel mang thuốc Hình 1.4 Số người tử vong ung thư năm 2018 10 Hình 1.5 Pluronic từ copolyme khối PEO-PPO-PEO 11 Hình 1.6 Cấu trúc chitosan (hay Poliglusam; Deacetylchitin; Poly-(D) glucosamine) 12 Hình 1.7 Cấu tạo phân tử Paclitaxel 16 Hình 1.8 Cấu tạo phân tử Quercetin 17 Hình 2.1 Phương trình phản ứng tổng hợp NPC-F127-NPC……………….21 Hình 2.2 Phương trình phản ứng tổng hợp NPC-F127-OH……………… 22 Hình 2.3 Phương trình phản ứng tổng hợp copolymer chitosan-pluronic F127 (CP-F127)…………………………………………………………… 23 Hình 2.4 Đồ thị biểu diễn tỉ lệ nồng độ QU độ hấp thụ……………33 Hình 3.1 Cơng thức cấu tạo NPC-F127-NPC……………………………….35 Hình 3.2 Phổ IR NPC-F127-NPC……………………………………… 35 Hình 3.3 Phổ 1H-NMR NPC-F127-NPC……………………………… 36 Hình 3.4 Cơng thức cấu tạo NPC-F127-Ami……………………………… 37 Hình 3.5 Phổ 1H-NMR NPC-F127-ami……………………………… 38 Hình 3.6 Cơng thức cấu tạo Chitosan- Pluronic F127………………………39 Hình 3.7 Phổ IR Chitosan-Pluronic F127……………………………… 39 Hình 3.8 Phổ 1H-NMR Chitosan-Pluronic F127……………………… 40 Hình 3.9 Sắc ký đồ ghép thể độ đặc hiệu mẫu: mẫu trắng, mẫu chuẩn mẫu thử…………………………………………………………….42 v Hình 3.10 Đồ thị biểu diễn phụ thuộc tuyến tính nồng độ diện tích peak tương ứng chất chuẩn PTX……………………………………… 43 Hình 3.11 Sắc ký đồ ghép mẫu lập đường chuẩn………………… 44 Hình 3.12 Hình chụp TEM đo DLS hệ copolymer sau nang hóa thuốc PTX QU…………………………………………………………… 47 Hình 3.13 Kết zeta hệ copolymer trước (A) sau (B) mang thuốc PTX QU…………………………………………………………… 47 Hình 3.14 Biểu đồ tốc độ giải phóng thuốc PTX từ hệ copolymer CP (1:15) PBS (pH=7,4)………………………………………………………….50 Hình 3.15 Biểu đồ tốc độ giải phóng thuốc QU từ hệ copolymer CP (1:15) PBS (pH=7,4)………………………………………………………….51 vi MỤC LỤC LỜI CAM ĐOAN i LỜI CÁM ƠN ii Danh mục ký hiệu chữ viết tắt iii Danh mục bảng iv Danh mục hình vẽ v MỤC LỤC vii TÓM TẮT ABSTRACT MỞ ĐẦU CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 TỔNG QUAN VỀ NANOGEL VÀ UNG THƯ 1.1.1 Tổng quan nanogel 1.1.2 Tổng quan ung thư 1.2 TỔNG QUAN VỀ PLURONIC VÀ CHITOSAN 10 1.2.1 Pluronic 10 1.2.2 Chitosan 12 1.3 XÁC NHẬN GIÁ TRỊ SỬ DỤNG CỦA PHƯƠNG PHÁP 13 1.3.1 Tính tương thích hệ thống 14 1.3.2 Khoảng tuyến tính 14 1.3.3 Độ 14 1.3.4 Độ chụm 14 1.3.5 Giới hạn phát giới hạn định lượng 15 1.4 TỔNG QUAN VỀ HOẠT CHẤT PACLITAXEL VÀ QUERCETIN 16 1.4.1 Hoạt chất paclitaxel 16 vii 1.4.2 Hoạt chất quercetin 17 1.5 CÁC NGHIÊN CỨU QUỐC TẾ VÀ TRONG NƯỚC 18 1.5.1 Quốc tế 18 1.5.2 Trong nước 18 CHƯƠNG VẬT LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 20 2.1 VẬT LIỆU 20 2.1.1 Hóa chất 20 2.1.2 Thiết bị dụng cụ 20 2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 21 2.2.1 Tổng hợp hệ copolymer Chitosan-Pluronic 21 2.2.2 Tổng hợp hệ Chitosan-Pluronic mang Paclitaxel Quercetin 24 2.2.3 Xây dựng phương pháp thẩm định Paclitaxel 24 2.2.4 Đánh giá đặc tính cấu trúc hệ copolymer 30 2.2.5 Đánh giá khả mang phóng thích thuốc hệ copolymer CP 31 CHƯƠNG KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 35 3.1 KẾT QUẢ TỔNG HỢP HỆ COPOLYMER CHITOSAN – PLURONIC……………………………………………………………… 35 3.1.1 Kết tổng hợp NPC-F127-NPC 35 3.1.2 Kết tổng hợp NPC-F127-Ami 37 3.1.3 Kết tổng hợp hệ copolymer Pluronic F127 hoạt hóa với Chitosan 39 3.2 XÂY DỰNG PHƯƠNG PHÁP THẨM ĐỊNH PALITACXEL 41 3.2.1 Khảo sát tính tương thích hệ thống 41 3.2.2 Độ đặc hiệu 41 3.2.3 Khảo sát khoảng tuyến tính 42 viii 3.2.4 Giới hạn phát – Giới hạn định lượng 44 3.2.5 Độ 45 3.2.6 Độ lặp lại 45 3.3 KẾT QUẢ CỦA CÁC PHƯƠNG PHÁP ĐÁNH GIÁ CẤU TRÚC CỦA HỆ COPOLYMER 46 3.3.1 Kết phương pháp đo TEM, DLS hệ copolymer mang PTX QU 46 3.3.2 Kết zeta hệ copolymer trước sau mang thuốc PTX QU 47 3.4 KẾT QUẢ ĐÁNH GIÁ KHẢ NĂNG NANG HÓA VÀ PHĨNG THÍCH THUỐC CỦA HỆ COPOLYMER CP 48 3.4.1 Kết đánh giá khả nang hóa PTX QU 48 3.4.2 Kết tốc độ giải phóng thuốc PTX QU 49 CHƯƠNG KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 52 4.1 KẾT LUẬN: 52 4.1.1 Tổng hợp dẫn xuất chitosan-pluronic 52 4.1.2 Xây dựng phương pháp xác định PTX HPLC 52 4.2 KIẾN NGHỊ: 53 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC ix TÓM TẮT Trong nghiên cứu này, tiến hành điều chế hệ nanogel ChitosanPluronic với tỉ lệ khối lượng 1:15 Dựa vào kết đánh giá cấu trúc tính chất copolymer, sau nang hóa QU PTX để bước đầu đánh giá cấu trúc, hình thái số hoạt tính hệ nanogel Cấu trúc Copolymer xác định cách đo phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H-NMR phổ FT-IR Hình thái kích thước hạt nanogel kiểm tra thơng qua kính hiển vi điện tử truyền qua (TEM) máy đo tán xạ ánh sáng động học (DLS) Zeta Hiệu nang hóa phóng thích thuốc QU 10% PTX 2% kiểm tra phương pháp đo phổ tử ngoại khả biến UV-Vis phương pháp sắc ký lỏng hiệu cao (HPLC) Đồng thời, xây dựng quy trình xác định đánh giá hàm lượng PTX mẫu CP máy sắc ký lỏng hiệu cao (HPLC) với đầu dò UV-Vis khảo sát Quy trình sử dụng cột InertSustain C18 (4,6 x 250 mm, 5µm) bước sóng phát 227 nm, hệ pha động dung dịch 0,1% phosphoric Acid – Acetonitril, kiểu rửa giải đẳng môi Kết thẩm định cho thấy quy trình có độ đặc hiệu cao, đạt độ tuyến tính với R2= 0,9997, đạt độ lặp lại với RSD = 0,19 %, đạt độ với tỷ lệ phục hồi khoảng 90-107%, giới hạn phát (LOD) 0,15 ppm giới hạn định lượng (LOQ) 0,5 ppm ABSTRACT In this study, a nanogel system based pluronic F127-grafted chitosan (CP-F127) was fabricated for quercetin/paclitaxel codelivery system 1H-NMR and FT-IR spectrum proved that the fabricating method of the CP-F127 copolymer was successful The morphology and size of nanogel were investigated by transmission electron microscopy (TEM), dynamic light scattering (DLS), respectively To measure the drug loading (DL) and entrapment efficiency (EE) of nanoformulation, Ultra Violet-Visible (UV-Vis) and high-performance liquid chromatography (HPLC) were performed HPLC method coperating with UV-Vis detector showed the best description for the assay of PTX encapsalated in CP-F127 samples The assay was conducted with a InertSustain C18 column (15 cm x 4,6 mm, µm) and UV detection at 227 nm The program was achieved isocratically with a mobile phase of 0.1% phosphoric acid – acetonitrile (v/v) The method was high specificity, linearity with R2 = 0.9997, repeatability with RSD = 0.19%, accurary with recovery rate of about 90-107%, the limit of detection and the limit of quantification are 0.15 ppm and 0.5 ppm, respectively MỞ ĐẦU Sự phát triển mạnh mẽ khoa học công nghệ nhờ vào kết nghiên cứu có tính đột phá lĩnh vực vật liệu nano polymer Các vật liệu từ nano polymer quan tâm phát triển nghiên cứu dendrimer, naonogel-nanocapsule, polymer micelle-liposome… ứng dụng nhiều lĩnh vực y dược nghiên cứu vật liệu mới, có nhiều hướng nghiên cứu khác quan tâm nhiều hướng nghiên cứu: Nano polymer thành phần gia cường hợp chất cao phân tử để tạo vật liệu ứng dụng nano polymer làm chất dẫn thuốc, đưa thuốc đến tế bào đích Mặc dù chất điều trị cisplatin 5-FU cho thấy tiềm điều trị ung thư, nhiên, liệu pháp điều trị thuốc cịn chưa phát huy tính dược dụng quan trọng Các triệu chứng phụ kèm theo độc tủy, nhiễm độc thận thường xảy với gần 80% ca bệnh điều trị cisplatin Bên cạnh đó, phát triển ngành hóa hợp chất thiên nhiên, nhiều hoạt chất có dược tính thú vị, tiềm làm thuốc điều trị curcumin, quercetin,… Tuy vậy, hợp chất hầu hết dừng mức có hoạt tính dược hạn chế liên quan đến sinh khả dụng, đặc biệt khả hòa tan Bên cạnh đó, phát triển hệ thuốc dựa gốc thuốc cũ cho thấy nhiều nhược điểm, ví dụ: cơng nghệ sử dụng để tổng hợp phức tạp, trình loại bỏ dung môi hữu tinh sản phẩm gặp nhiều khó khăn có mặt đồng phân sản phẩm phụ hiệu suất phản ứng thường không cao Nhờ cách mạng công nghệ nano, hệ thống mang thuốc nano giới thiệu vào cuối năm 1990, trở thành giải pháp tối ưu để nâng cao hiệu dụng thuốc Thơng qua việc gói thuốc vào hệ thống chất mang, tính sinh khả dụng thuốc cải thiện rõ rệt, tính dược lý thuốc khơng bị thay đổi Bằng phương pháp trên, triệu chứng phụ kèm theo sử dụng thuốc điều trị giảm đáng kể Đặc biệt, hệ chất mang phát triển dựa tiêu chí tương hợp sinh học cao, tránh kích thích liên quan đến hệ miễn dịch; đó, thay phát triển loại thuốc dựa gốc thuốc cũ, việc sử dụng hệ thống chất mang thuốc trở thành xu nóng lĩnh vực dược phẩm ngày nay, đặc biệt nước có trình độ kỹ thuật chưa phát triển mạnh Việt Nam Hiện nay, nghiên cứu phát triển hệ chất mang thuốc phát triển nhanh chóng năm gần Do hệ chất mang có ứng dụng điều trị vượt trội nhiều so với cách điều trị thuốc thông thường đa dạng bệnh Tiêu biểu đó, có hệ dẫn cho phép FDA, tổ chức có nhiệm vụ kiểm tra cấp phép sản phẩm thương mại hệ dẫn thuốc dựa chất mang lipid (lipid-based drug delivery systems) DaunoXome® (Gilead Sciences, Inc) hay hệ dẫn thuốc sở polymer Trong nước, nghiên cứu hệ dẫn truyền thuốc lĩnh vực thu hút nhiều quan tâm Nhóm nghiên cứu PGS.TS Trần Ngọc Quyển tạo nhiều hệ chất mang khác liposome, dendrimer, polymeric micelles …Để tạo hệ chất mang có tiềm ứng dụng y học, nguyên tắc tính tương hợp sinh học, độ ổn định, kích thước khả nang hóa thuốc q trình điều chế, khả kiểm sốt tốc độ nhả thuốc hệ chất mang điều kiện tiên cần phải đạt trước tiến hành thử nghiệm tiếp theo, thu hút quan tâm giới khoa học lĩnh vực nghiên cứu Tuy nhiên, việc nghiên cứu khả nhả chậm hệ chất mang nhiều hạn chế thiếu thông tin khoa học đầy đủ việc lựa chọn môi trường tối ưu để nhả thuốc Do đó, việc nghiên cứu tìm hiểu ảnh hưởng mơi trường dung dịch đệm lên q trình nhả thuốc hệ chất mang giúp cho việc nghiên cứu điều chế chất mang dễ dàng thuận lợi Trên sở đó, đề tài nghiên cứu luận văn thạc sĩ “Tổng hợp dẫn xuất chitosan-pluronic khảo sát ảnh hưởng dung dịch đệm lên hiệu dẫn truyền paclitaxel quercetin” CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 TỔNG QUAN VỀ NANOGEL VÀ UNG THƯ 1.1.1 Tổng quan nanogel Công nghệ nano (nanotechnology): ngành công nghệ liên quan đến việc nghiên cứu, phân tích, thiết kế, chế tạo ứng dụng cấu trúc, thiết bị hệ thống việc điều khiển hình dáng, kích thước hạt vật liệu quy mô từ đến 100 nanomet (nm) Sự phát triển mạnh mẽ công nghệ quan tâm, nghiên cứu ứng dụng lĩnh vực tổng hợp vật liệu nano phát sử dụng tính chất hóa lý, tính chất quan điện chúng Hiện nay, công nghệ nano nghiên cứu sử dụng rộng rãi nhanh chóng đạt tầm quan trọng nhiều lĩnh vực đời sống như: hóa học, sinh học, y học, xúc tác… đặc biệt hóa dược phẩm Trong ngành cơng nghiệp dược phẩm, hàng loạt phẩn tử có hoạt tính sinh học mạnh khả hòa tan nước kém, thời gian bán hủy ngắn, độ ổn định kém,… khả ứng dụng dược phẩm bị ảnh hưởng đối mặt với nhiều thách thức muốn phát triển thành thuốc [1] Kích thước nano: Nano (viết tắt n) tiền tố viết liền trước đơn vị đo lường quốc tế để đơn vị nhỏ gấp 109 lần (1 nanomet =10-9 met) Độ lớn công nhận năm 1960 Thuật ngữ nano (có nguồn gốc từ tiếng Hy Lạp nanos) dùng để phần tỉ vật Nanomet phần tỉ met, tức có kích cỡ khoảng 10 ngun tử hydrogen [1] Nanogel: Thuật ngữ nanogel định nghĩa hạt gel có kích thước nano (1-100 nm), hạt nanogel thường tạo thành từ polymer tổng hợp polymer sinh học có liên kết ngang Cấu trúc nanogel thường có khoảng khơng gian trống đặc tính trương nở, phân hủy dần theo thời gian Nên thích hợp cho việc tải giải phóng phân tử chất khác [2] Vì vậy, nanogel gây ý với vận chuyển thuốc chất sinh học, trình vận chuyển thuốc vào thể mang hiệu suất cao vận chuyển nhiều loại thuốc ung thư Việc phân phối thuốc hạt nano polymer với polyethylene glycol (1990 1994) làm tăng thời gian lưu thơng, trì thời gian điều trị hiệu quả, giảm thiểu thời gian hồi phục giảm thiệt hại cho tế bào khỏe mạnh…Tại mô ung thư, phát triển tế bào ung thư đòi hỏi tăng sinh mạch máu, vi mạch máu hình thành mơ ung thư kích thước lên đến vài trăm nanomet Do đó, kích thước nhỏ 10 nm, biến tính với số polymer tương hợp sinh học nhỏ 50 nm, nên khả khuyết tán chất mang thuốc đến vùng mô tập trung tế bào ung thư nhanh dễ dàng Mặt khác với kích thước nano, nanogel tải hầu hết loại thuốc điều trị nhiều loại ung thư sử dụng rộng rãi làm chất mang nanogel lĩnh vực dược phẩm [3] Chất mang nanogel: loại vật liệu nanogel dùng phương tiện vận chuyển hợp chất khác, ví dụ thuốc, phổ biến thường polymer, micelles, liposome, dendrimer… có kích thước dao động khoảng 1-100 nm [4,5] Do kích thước nhỏ nên chất mang nano vận chuyển thuốc đến vị trí đặc biệt, cho phép phân phối thuốc vào quan tế bào mục tiêu mà không ảnh hưởng đến tế bào khác [6] Từ cho thấy lợi ích đầy tiềm phương pháp hóa trị liệu chúng làm giảm thiểu độc tính tế bào lành Đa số thuốc chống ung thư gây độc cho tế bào bệnh mà tác động lên tế bào lành Hơn nữa, dược chất nhanh chóng bị miễn nhiễm tế bào ung thư Việc dùng hóa trị liệu đưa vào thể có tế bào ung thư làm tăng khả điều trị bệnh không làm giảm tác dụng phụ thuốc mang lại, kết hợp hóa trị liệu với chất mang vận chuyển thuốc nhằm mục đích giải vấn đề nói Sử dụng hệ chất mang thuốc sở hạt kích thước nano giảm thiểu tác dụng phụ, tăng độ hòa tan, tăng hiệu điều trị nhiều loại thuốc kéo dài thời gian tồn thuốc hệ tuần hoàn máu Các hệ chất mang thuốc có khả hướng đích, kiểm sốt nhả thuốc tế bào ung thư dựa khác đặc điểm sinh học tế bào ung thư tế bào lành, quan trọng làm cho tế bào ung thư tính khả kháng thuốc [5] Các tương tác tạo nanogel Trong chuỗi Pluronic có liên kết ngang vật lý tạo thành nhờ nhiều yếu tố mơi trường tác động pH, nhiệt độ, lực ion… loạt tương tác hóa lý khác tương tác kỵ nước, tương tác ion, liên kết hydro… [5] Tương tác ion Sự nghiên cứu rộng rãi tương tác tĩnh điện để tạo liên kết ngang trình gel hóa Phương pháp có lợi phân hủy sinh học xảy phân ly ion ngoại bào, phá vỡ mạng lưới liên kết ngang [5] Tương tác ion xảy phân tử polymer phân tử nhỏ hai phân tử polymer trái dấu để tạo liên kết ngang gel hạt nano, nhằm tạo chuỗi phân tử ba chiều thích hợp cho mang thuốc nhả thuốc Ví dụ, vi cầu dextran hình thành tương tác phức tạp vi hạt tích điện trái dấu Một ví dụ liên kết ngang phân tử polymer phân tử nhỏ: liên kết polypeptide elastin hình thành thơng qua tương tác tĩnh điện dư lượng ion dương lysine ion âm phopho hữu điều kiện sinh lý [5] Hình 1.1 Tương tác ion [5] Tương tác kỵ nước Các phân tử polymer có chứa đầu ưa nước đầu kỵ nước tạo thành phản ứng trùng hợp cách trực tiếp tạo khối copolymer Các phân tử copolymer hịa tan nước nhiệt độ thấp Tuy nhiên, nhiệt độ tăng, phần kỵ nước có xu hướng xoay vào đề giảm thiểu diện tích bề mặt tiếp xúc trực tiếp với nước Nhiệt độ mà xảy tượng gel hóa phụ thuộc vào nồng độ polymer, độ dài đầu kỵ nước cấu trúc hóa học polymer [5] Copolymer poly (ethyleneoxide) - poly (propylenoxide)-poly(ethyleneoxide) (PEO-PPO-PEO) polymer sử dụng rộng rãi lĩnh vực gel hóa [7] Hình 1.2 Tương tác kỵ nước Ứng dụng mang nhả thuốc nanogel Quá trình phân phối thuốc cần đảm bảo yếu tố đưa thuốc đến vị trí, vào thời điểm nồng độ Vì với để đáp ứng vấn đề này, polymer thông minh nghiên cứu làm chất mang để phân phối thuốc Các polymer mang thuốc cho phép đưa thuốc vào vị trí nhả thuốc ngồi có kích thích mơi trường Ví dụ điều trị bệnh tiểu đường tuýp nhà nghiên cứu đưa insulin tiêm da, hydrogel giải phóng insulin ngồi cách từ từ để thay việc tiêm insulin nhiều lần Hoặc sử dụng hydrogel chất bảo vệ insulin khỏi acid dày, nhằm đảm bảo việc insulin hấp thu an toàn vào thể đường uống Tương tự điều trị ung thư nhà nghiên cứu cố gắng tạo loại thuốc tiêm uống có khả mang thuốc trúng đích (hydrogel nhạy pH: tế bào ung thư phát triển môi trường pH thấp) nhả chậm thuốc từ hạn chế khả gây độc thuốc giảm chi phí điều trị cho bệnh nhân [30,31] Hình 1.3 Quá trình nhả chậm thuốc theo thời gian nanogel mang thuốc 1.1.2 Tổng quan ung thư Các khối u ác tính u tăng sinh bất thường tế bào gọi ung thư, lành tính ác tính Một khối u lành tính bị giới hạn vị trí ban đầu, khơng xâm lấn vào mơ bình thường khơng lan đến vị trí thể xa Một khối u ác tính, có đặc điểm: làm tăng tốc chu kỳ tế bào; thay đổi gen; tăng tính di động tế bào; hóa trị liệu; thay đổi bề mặt tế bào; tiết yếu tố lytic, khả xâm lấn mơ bình thường lan rộng khắp thể thơng qua hệ thống tuần hoàn bạch huyết di [9] Chỉ có khối u ác tính gọi ung thư, khả xâm lấn di chúng khiến ung thư trở nên nguy hiểm Trong khối u lành tính thường loại bỏ phẫu thuật.[10] Ở phần lớn nước giới tỷ lệ ung thư có xu hướng tăng nhanh Tổ chức Y tế giới(WHO) Cơ quan Nghiên cứu Ung thư Quốc Tế (IARC) nhận định đại dịch xảy Theo thống kê tình hình tồn cầu tháng 12/2018 có 18 triệu ca bệnh gần 9,6 triệu người chết ung thư, gần 60% nước châu Á nước phát triển Hiện khoảng 43,8 triệu người sống với ung thư [11] Nếu khơng có biện pháp can thiệp số tăng nhanh chóng Và theo WHO, IARC 185 quốc gia, vùng lãnh thổ có tỷ lệ mắc tử vong ung thư nhiều giới, Việt Nam đứng thứ 100 Tính đến 2018, Việt Nam có ... DỤC VÀ ĐÀO TẠO VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ - Huỳnh Hoàng Hạnh TỔNG HỢP DẪN XUẤT CHITOSAN- PLURONIC VÀ KHẢO SÁT ẢNH HƯỞNG CỦA DUNG DỊCH... sĩ ? ?Tổng hợp dẫn xuất chitosan- pluronic khảo sát ảnh hưởng dung dịch đệm lên hiệu dẫn truyền paclitaxel quercetin? ?? CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 TỔNG QUAN VỀ NANOGEL VÀ UNG THƯ 1.1.1 Tổng quan nanogel... CỦA DUNG DỊCH ĐỆM LÊN HIỆU QUẢ DẪN TRUYỀN PACLITAXEL VÀ QUERCETIN Chun ngành: Hóa phân tích Mã số: 44 01 18 LUẬN VĂN THẠC SĨ HÓA PHÂN TÍCH NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC : Người hướng dẫn : TS Lê Hoàng