PHỔI - LỒNG NGỰC KẾT QUẢ BƯỚC ĐẦU ĐIỀU TRỊ UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ GIAI ĐOẠN III KHÔNG MỔ ĐƯỢC, BẰNG PHÁC ĐỒ PACLITAXEL - CARBOPLATIN PHỐI HỢP HÓA XẠ ĐỒNG THỜI HÀNG QUỐC TUẤN1, NGUYỄN THANH TUẤN2, LÊ HỮU ĐỨC3 TÓM TẮT Điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ (UTPKTBN) giai đoạn III, không mổ chủ yếu hóa trị xạ trị, việc phối hợp mô thức để đạt kết tối ưu nghiên cứu Phác đồ paclitaxel - carboplatin phối hợp hóa xạ trị lựa chọn điều trị áp dụng Mục tiêu: Đánh giá kết bước đầu điều trị UTPKTBN giai đoạn III khơng mổ phác đồ hóa chất Paclitaxel - Carboplatin kết hợp hóa xạ đồng thời Đối tượng phương pháp: Nghiên cứu can thiệp lâm sàng không đối chứng, thực bệnh nhân UTPKTBN, giai đoạn III không mổ được, Bệnh viện Đa khoa Kiên Giang Kết nghiên cứu thu qua 33 bệnh nhân là: tuổi trung bình 67, tỉ lệ nam/nữ = 3,7, giai đoạn IIIB (69,7%), mô bệnh học chủ yếu Carcinôm tuyến (81,8%), Grad (54,5%) Kết điều trị: Đáp ứng phần (63,6%), trung vị sống cịn tồn bộ: 12 ± 1,2 tháng, tỉ lệ sống cịn tồn 12 tháng 46,4% Giai đoạn bệnh mức độ đáp ứng điều trị yếu tố ảnh hưởng đến sống cịn tồn Độc tính điều trị đa số xảy độ I II như: nơn, buồn nơn, rụng tóc, giảm huyết sắc tố, giảm bạch cầu Kết luận: Phác đồ điều trị cho kết đáp ứng sống ban đầu khả quan, với độc tính dung nạp an tồn cho người bệnh Từ khóa: Ung thư phổi khơng tế bào nhỏ, paclitaxel-carboplatin, hóa xạ trị đồng thời, tỉ lệ sống ABSTRACT The initial treatment outcome of unresectable stage III non-small by Paclitaxel-Carboplatin combination concurrent chemoradiotherapy At the present, treatment of unresectable stage III non-small cell lung cancer, which is primary chemotherapy and radiotherapy, the combination of these two methods to achieve optimal results is still research The paclitaxel-carboplatin combination concurrent chemoradiotherapy is one of the commonly used treatment options today Objective: To evaluate the initial treatment outcome of unresectable stage III non-small by PaclitaxelCarboplatin combination concurrent chemoradiotherapy Patients and methods: Interventional uncontrolled clinical trial study, performed in patients with unresectable stage III non-small cell lung cancer at Kien Giang General Hospital The results of the study were 33 patients with an average age of 67 years, male / female ratio = 3.7, stage IIIB (69.7%), histopathology as primary carcinoma (81.8%), grad (54.5%) Treatment outcomes: Partial response rate (63.6%), median overall survival: 12 ± 1.2 months, overall survival rate of 12 months was 46.4% Stage of disease and response to treatment are factors that affect overall survival Most partial toxicities occur in degrees I and II such as vomiting, nausea, hair loss, hemoglobin, leucopenia ThS.BS Phó Trưởng Khoa Ung Bướu - Bệnh viện Đa khoa tỉnh Kiên Giang BSCKI Khoa Ung Bướu - Bệnh viện Đa khoa tỉnh Kiên Giang BS Khoa Ung Bướu - Bệnh viện Đa khoa tỉnh Kiên Giang TẠP CHÍ UNG THƯ HỌC VIỆT NAM 211 PHỔI - LỒNG NGỰC Conclusion: Therapeutic regimen for initial response and survival was satisfactory, with toxicity tolerable and safe ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư phổi (UTP) bệnh lí ác tính thường gặp Theo Globocan 2012, Việt Nam ung thư phổi bệnh thường gặp giới, với tỉ lệ mắc 25,2/100.000 người, tử suất 22,6/100.000 người[9] Trong thực hành lâm sàng, ung thư phổi không tế bào nhỏ (UTPKTBN) chiếm tới 75-80% số trường hợp[7] Giai đoạn IIIA mổ giai đoạn IIIB (AJCC 2010) Chưa điều trị phương pháp chỗ hay tồn thân trước Bệnh nhân khơng có chống định điều trị hóa chất xạ trị Chỉ số hoạt động thể KPS từ 80 - 100 Khi khối u tiến triển chỗ, vùng khơng phẫu thuật được, điều trị hóa trị (HT) phối hợp với xạ trị (XT) giúp cải thiện tốt hơn[12] Hiện nay, hóa trị palitaxel-carboplatin phối hợp hóa xạ trị đồng thời lựa chọn điều trị thường áp dụng nghiên cứu nhiều pha II Tại Bệnh viện Đa khoa Kiên Giang, áp dụng mơ thức hóa trị palitaxel-carboplatin phối hợp hóa xạ trị đồng thời cho bệnh nhân UTPKTBN, giai đoạn III, khơng mổ được, nhằm góp phần kiểm sốt nâng cao hiệu điều trị cho người bệnh Vì vậy, tiến hành nghiên cứu đề tài “Kết bước đầu điều trị UTPKTBN giai đoạn III không mổ phác đồ hóa chất Paclitaxel - Carboplatin kết hợp hóa xạ đồng thời” nhằm: Bệnh nhân có chống định điều trị hóa chất xạ trị Mục tiêu tổng quát Phương pháp thu thập xử lí số liệu Đánh giá kết bước đầu điều trị UTPKTBN giai đoạn III không mổ phác đồ hóa chất Paclitaxel - Carboplatin kết hợp hóa xạ đồng thời Thu thập số liệu qua bệnh án nghiên cứu Phân tích số liệu thực với phần mềm thống kê SPSS 20.0 Mục tiêu cụ thể Các bước tiến hành Xác định tỉ lệ đáp ứng bướu sống cịn tồn Xác định tỉ lệ độc tính phác đồ điều trị Nhận xét số yếu tố ảnh hưởng đến kết điều trị ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Thiết kế nghiên cứu Can thiệp lâm sàng không đối chứng Đối tượng nghiên cứu Bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn III không mổ được, hóa trị phác đồ paclitaxel – carboplatin kết hợp hóa - xạ đồng thời, Bệnh viện Đa khoa Kiên Giang Tiêu chí chọn bệnh UTPKTBN chẩn đốn xác định mơ bệnh học 212 Chấp thuận tham gia nghiên cứu Tiêu chí loại trừ Mắc từ loại ung thư trở lên vòng năm gần Bệnh nhân điều trị ung thư trước Bệnh nhân điều trị dở dang Bệnh nhân có thai cho bú Bệnh nhân từ chối hợp tác, không theo dõi Chọn mẫu thuận tiện theo tiêu chí Khám đánh giá lâm sàng; thực xét nghiệm chẩn đoán Chẩn đoán giai đoạn: Theo TNM năm 2010 UICC Xét khả không phẫu thuật + UTPKTBN giai đoạn IIIA (T1-3; N2; M0 T4; N0-1; M0) giai đoạn IIIB + UTPKTBN giai đoạn IIIA (T3; N1; M0) bệnh nhân có chống định gây mê phẫu thuật có bệnh lí nội khoa kèm Các bước tiến hành điều trị Bệnh nhân có đầy đủ tiêu chí chọn bệnh tiến hành điều trị chu kì phác đồ Paclitaxel – carboplatin liều: Paclitaxel 200mg/m da + Carboplatin AUC = truyền TM N1, chu kì tuần Sau tiến hành hóa xạ trị đồng thời theo phác đồ: Xạ trị lồng ngực (u hạch trung thất) tổng liều = 60Gy, 30 phân liều (mỗi phân liều 2Gy), xạ TẠP CHÍ UNG THƯ HỌC VIỆT NAM PHỔI - LỒNG NGỰC ngày/tuần Đồng thời hóa trị truyền TM Paclitaxel: 45mg/m2 da + Carboplatin: AUC=2, hàng tuần (vào đầu tuần xạ trị) x tuần Điều trị Bảng Đặc điểm điều trị Đánh giá kết điều trị + Đánh giá đáp ứng: Theo tiêu chuẩn (RECIST), dựa lâm sàng chụp CLVT sau kết thúc điều trị, có so sánh với chụp CLVT trước điều trị Tỉ lệ % liều hóa trị so với liều định: + Đánh giá thời gian sống thêm theo phương pháp Kaplan-Meier Liều V95% U + hạch trung thất + Đánh giá độc tính điều trị: Theo tiêu chuẩn WHO năm 2000 Ghi nhận độc tính trước chu kì hóa trị đầu tuần xạ trị + Mối liên quan yếu tố ảnh hưởng đến thời gian sống thêm KẾT QUẢ Đặc điểm dịch tễ, lâm sàng mô học Bảng Đặc điểm dịch tễ, lâm sàng cận lâm sàng Đặc điểm dịch tễ, lâm sàng, cận lâm sàng Tần số (%)/ trung bình, N=33 Tuổi trung bình: Nam/nữ: 67 ± 12 26/7 = 3,7 Đặc điểm điều trị 90 10 (30,3) Vị trí u Thùy 21 (63.6) Thùy (27.3) Giai đoạn IIIA 10 (30,3) IIIB 23 (69,7) Các phương pháp sinh thiết Qua soi phế quản 12 (36.4) Kim lõi hướng dẫn CT Ngực (21.2) Mô học Carcinom tuyến Grade (81.8) 18 (54.5) Nhận xét: Tuổi trung bình 67 tuổi (nhỏ nhất: 46 tuổi; lớn nhất: 90 tuổi); giai đoạn IIIB thường gặp 23 trường hợp (69,7%); 36,4% bệnh nhân sinh thiết qua nội soi phế quản Loại mô học thường gặp carcinom tuyến: 81,8%, grad 54,5% TẠP CHÍ UNG THƯ HỌC VIỆT NAM 30 (90,9) 80% (9,1) 58,5 Gy ± 0,79Gy Liều xạ quan lành Trung bình Max tủy 24,5Gy ± 6,9Gy Phổi V35% 16,1Gy ± 3,9Gy Thực quản V50% 33,1Gy ± 9,4Gy Tim V50% 31,6Gy ± 7,2Gy Nhận xét: 90,9% bệnh nhân nhận liều hóa trị ≥ 90% so với liều định; 95% thể tích u hạch nhận liều xạ: 58,5Gy ± 0,79Gy Liều xạ quan lành giới hạn cho phép Kết điều trị Đáp ứng điều trị độc tính Bảng Triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng kích thước u trước sau điều trị Đặc điểm 23 (69,7) Tần số (%) n=33 ≥ 90% KPS 80 Kết Trước điều trị Sau điều trị Tần số (%) Tần số (%) Mệt, chán ăn, sụt cân 29 (87.9) (21,2) Ho 23 (69,7) (15,2) Đau ngực 19 (57,6) (15,2) Khó thở 10 (30,3) (9,1) Hạch cổ thượng đòn (27,3) (12,1) 34 ± 22,5 18 ± 11,3 21,5 ± 18,7 11,6 ± 7,2 TCLS NSE Cyfra 21.1 Kích thước u/ CT Scan 57,8mm ± 19.3mm 25mm ± 15,4mm Nhận xét: Các triệu chứng lâm sàng, NSE, Cyfra 21.1 sau điều trị cải thiện tốt so với trước điều trị; đường kính u trung bình đo CT Scan ngực sau điều trị giảm ≥50% so với trước điều trị; đa số bệnh nhân có đáp ứng phần: 21 trường hợp (63,6%), bệnh khơng đổi tiến triển có 12 trường hợp chiếm (36,4%) 213 PHỔI - LỒNG NGỰC Bảng Độc tính điều trị Độ I Tần số (%) N=33 Độ II Tần số (%) N=33 Độ III Tần số (%) N=33 Nôn, buồn nôn 17 (51,5) (21,2) (9,1) Rụng tóc 20 (60,6) (18,2) Giảm Hgb 13 (39,4) (21,2) Giảm BC (21.2) (9,1) Giảm TC (9.1) 0 Viêm phổi (6,1) (9,1) (3) (6,1) Độc tính điều trị Viêm thực quản Thời điểm ghi nhận xuất độc tính thường gặp chu kì khoảng sau tuần hóa xạ đồng thời: 66,6% Đa phần độc tính xảy độ I, II: nơn, buồn nơn, rụng tóc, giảm Hgb, giảm BC Tình trạng sống cịn Trung vị sống cịn toàn bộ: 12 ± 1,2 tháng; 95% CI (9,6-14,3) Tỉ lệ sống cịn tồn 12 tháng 46,4% Sống cịn tồn yếu tố liên quan Bảng Sống cịn tồn yếu tố Tình trạng KPS Trung vị sống cịn tồn (tháng) 80 11,8 ± 0.7 95% CI (10,5-13,2) 90 11,4 ± 0,96 95% CI (9,5-13,3) Giai đoạn bệnh Trung vị sống toàn (tháng) IIIA 13,8 ± 0,6%, 95%CI (9,3-12,2) IIIB 10,7 ± 0,75%, 95% CI (12,6-14,9) p 0.748 p 0.043 Đáp ứng điều trị Trung vị sống cịn tồn (tháng) Một phần 13,4 ± 0,56 95% CI (12,3-14,5) Không đổi ± 0,9 95% CI (7.2-10,8) p 0.000 Trong phân tích đa biến hồi qui Cox giai đoạn bệnh tình trạng đáp ứng điều trị có liên quan đến sống cịn tồn bộ, khác biệt có ý nghĩa thống kê với p 0,024 0,001 BÀN LUẬN Trong nghiên cứu tuổi trung bình 67 ± 12 (nhỏ nhất: 46 tuổi; lớn nhất: 90 tuổi) Theo E.C.J Phernambucq CS tuổi trung bình 62 tuổi (nhỏ 42 tuổi, lớn 82 tuổi)[8] Qua chúng tơi thấy bệnh ung thư phổi thường xảy người lớn tuổi, chứng tỏ sống lâu khả tích lũy yếu tố nguy nhiều Nam thường gặp nhiều nữ, ghi nhận nam chiếm 26 214 (78,8%), nữ chiếm (21,2%) Theo Nguyễn Việt Quang giới tính nam (77,1%), nữ (22,9%)[5] Kết nghiên cứu tương đồng với tác giả nước Ở Việt Nam có lẽ nam hút thuốc nhiều nên dễ mắc ung thư phổi nữ Khảo sát vị trí u nhận thấy u thường xảy thùy (63,6%) Theo Đinh Ngọc Việt, bệnh viện Phổi TW nhận thấy u nguyên phát thường gặp thùy chiếm đa số (64%)[6] Kết tương tự với kết nghiên cứu Đánh giá giai đoạn bệnh theo UICC 2010, ghi nhận bệnh nhân giai đoạn IIIB nhiều giai đoạn IIIA: 69,7% > 30,3% Theo Lê Tuấn Anh, Bệnh viện Chợ Rẫy 44,2% bệnh nhân chẩn đoán giai đoạn IIIA 55,8% bệnh nhân giai đoạn IIIB[1]; Theo J Liang CS tỉ lệ bệnh nhân giai đoạn IIIA/IIIB tương tự chúng tơi (24%/76%)[10] Nhìn chung nghiên cứu thường có xu hướng chọn bệnh nhân giai đoạn IIIB, giai đoạn điển hình cho phối hợp mơ thức hóa trị xạ trị Về phân loại mô học, thấy ung thư biểu mô tuyến chiếm tỉ lệ cao (81,8%), phân độ mô học Grade thường gặp (54,5%) Theo Nguyễn Việt Quang, bệnh viện Ung Bướu Cần Thơ ung thư biểu mô tuyến chiếm tỉ lệ cao 88,57%[5], kết nghiên cứu phù hợp với tác giả khác nước, đa phần ung thư biểu mô tuyến U phổi tổn thương nằm lồng ngực để tiếp cận u làm xét nghiệm mô bệnh học gặp nhiều khó khăn Có nhiều phương cách để tiếp cận u làm sinh thiết Trong nghiên cứu sinh thiết qua nội soi phế quản chủ yếu chiếm 36,4%, sinh thiết xuyên thành ngực hướng dẫn CT Scan (21,2%) Theo Nguyễn Đức Hạnh, bệnh viện phổi TW, ghi nhận sinh thiết xuyên thành ngực hướng dẫn CT Scan (60%) qua soi phế quản (40%)[3] Hai phương pháp thường qui sinh thiết tổn thương phổi lấy nhiều mẫu mơ với kích thước đủ lớn để làm xét nghiệm Theo NCCN 2016 điều trị UTPKTBN giai đoạn III, khơng mổ chủ yếu hóa chất xạ trị Nghiên cứu chúng tơi có 90,9% bệnh nhân nhận liều hóa trị ≥ 90% so với liều định; 95% thể tích u hạch nhận liều xạ: 58,5Gy ± 0,79Gy Liều xạ quan lành giới hạn cho phép Kết cho thấy triệu chứng lâm sàng, NSE, Cyfra 21.1 sau điều trị cải thiện tốt so với trước điều trị; đường kính u trung bình đo CT Scan ngực sau điều trị giảm ≥ 50% so với trước điều trị Đánh giá đáp ứng điều trị theo RECIST 1.0, thấy tỉ lệ đáp ứng phần cao (63,6%) Theo Nguyễn Việt Long, tỉ lệ đáp ứng phần (62%)[4] Theo Langer CJ CS Báo cáo nghiên cứu 94-001 Trung tâm Ung thư Fox Chase Mỹ: Tỉ lệ đáp TẠP CHÍ UNG THƯ HỌC VIỆT NAM PHỔI - LỒNG NGỰC ứng phần (59%)[11] Tỉ lệ đáp ứng phần nghiên cứu chúng tơi tương đương tác giả ngồi nước Tuy nhiên nghiên cứu khơng có trường hợp đạt đáp ứng hồn tồn Điều cho thấy điều trị khỏi bệnh ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn muộn vơ khó khăn chiếm 20%, viêm thực quản 54%, độ chiếm 14%, viêm phổi (8%) chủ yếu độ 2[4] Nhìn chung kết nghiên cứu chúng tơi tương tự tác giả khác nước độc tính xảy chủ yếu độ 1-2, khơng đe dọa đến tính mạng người bệnh, khơng làm cản trở q trình điều trị Với thời gian theo dõi 15,5 tháng, thấy trung vị sống cịn tồn bộ: 12 ± 1,2 tháng, 95% CI(9,6-14,3), tỉ lệ sống cịn tồn 12 tháng 46,4% Theo Shalini K Vinod CS, trung vị sống cịn tồn 11 tháng (95% CI 10,4 -11,6 tháng), tỉ lệ sống cịn tồn 12 tháng 47%[13] Kết nghiên cứu trung vị sống cịn cho thấy đa phần khơng vượt q 12 tháng KẾT LUẬN Khảo sát mối liên quan đáp ứng điều trị tình trạng sống cịn tồn chúng tơi thấy trung vị sống cịn tồn nhóm có đáp ứng điều trị phần 13,4 ± 0,56 95% CI(12,3-14,5), cao nhóm bệnh khơng đổi tiến triển ± 0,9 95% CI (7.2-10,8), khác biệt có ý nghĩa thống kê p = 0,000 Theo Lê Thu Hà, bệnh viện Ung Bướu Hà Nội, bệnh nhân có đáp ứng với hóa trị có thời gian sống thêm trung bình 15,7 tháng cao nhóm bệnh nhân khơng đáp ứng (7,57 tháng)[2] Vì bệnh nhân có đáp ứng điều trị tiên lượng sống cịn tồn cải thiện tốt Khảo sát mối liên quan giai đoạn bệnh tình trạng sống cịn tồn bộ, chúng tơi thấy trung vị sống cịn tồn nhóm giai đoạn IIIA 13,8 ± 0,6%, 95% CI (9,3-12,2) cao nhóm giai đoạn IIIB: 10,7 ± 0,75%, 95% CI (12,6-14,9), khác biệt có ý nghĩa thống kê p=0,043 Giai đoạn bệnh yếu tố tiên lượng độc lập Nghiên cứu tiến cứu Swan Swan Leong CS 63 bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn III không mổ được, ghi nhận trung vị sống cịn tồn cho giai đoạn IIIA IIIB 51 tháng 12 tháng[14] Mặt khác khảo sát mối tương quan đa biến hồi qui Cox nhận thấy yếu tố giai đoạn bệnh tình trạng đáp ứng với điều trị yếu tố tiên lượng tình trạng sống cịn tồn bộ, có ý nghĩa thống kê p