TẠP CHÍ DƯỢC HỌC ISSN 0866 - 7861 11/2018 (Số 511 NĂM 58) PHARMACEUTICAL JOURNAL ISSN 0866 - 7861 11/2018 (No 511 Vol 58) MỤC LỤC CONTENTS NGHIÊN CỨU - KỸ THUẬT RESEARCH - TECHNIQUES ●● NGUYỄN VĨNH NAM, LƯƠNG ANH TÙNG, NGUYỄN HOÀNG ANH, PHẠM NGUYỄN VINH, ĐỖ QUANG HUÂN, PHẠM ĐỨC ĐẠT, LÊ CAO PHƯƠNG DUY, PHẠM MẠNH HÙNG, HÀ MAI HƯƠNG, NGUYỄN THỊ THU PHƯỢNG, BÙI THỊ THU QUỲNH, LƯU CÔNG THỊNH, ÂU DƯƠNG NGỌC TRÂN: Khảo sát biến cố bất lợi ticagrelor bệnh nhân mắc hội chứng mạch vành cấp thơng qua chương trình giám sát an tồn hậu ●● LÊ MINH TRÍ, HUỲNH NAM HẢI, THÁI KHẮC MINH: Sàng lọc chất có hoạt tính ức chế enzym arginase phương pháp in silico ●● NGUYỄN THỊ THỦY, CAO THỊ THU HUYỀN, NGUYỄN BẢO NGỌC, DƯƠNG VĂN QUANG, VŨ ĐÌNH HỊA, NGUYỄN HOÀNG ANH, NGUYỄN VIẾT NHUNG: Biến cố thận thính giác điều trị lao đa kháng ghi nhận qua hoạt động giám sát tích cực Việt Nam ●● KIM NGỌC SƠN, TRƯƠNG VĂN ĐẠT, NGUYỄN TIẾN HUY, NGUYỄN THỤY VIỆT PHƯƠNG: Dự đốn hoạt tính kháng hemozoin chất từ thư viện VICB MMV Malaria Box phương pháp in silico ●● PHẠM VĂN KIỀN, ĐOÀN CAO SƠN, PHẠM THỊ MINH TÂM, TRẦN VIỆT HÙNG: Ứng dụng DNA barcoding định danh ba kích (Radix morinda officinalis How.) Việt Nam ●● NGUYỄN THỊ PHƯƠNG THẢO, ĐỖ THỊ HÀ, LÊ THỊ LOAN, VŨ THỊ DIỆP, VŨ VĂN ĐIỀN, VŨ MẠNH HÙNG: Nghiên cứu tiêu chuẩn hóa thuốc Testin CT3 dựa tiêu định tính định lượng số chất đặc trưng phương pháp TLC HPLC ●● BÙI THÀNH DƯƠNG, NGUYỄN THỊ THANH DUYÊN, ĐỖ THỊ THANH THỌ: Khảo sát ảnh hưởng tá dược tới độ hòa tan viên nén albendazol ●● THÁI THỊ CẨM, HUỲNH KỲ, VĂN QUỐC GIANG, HUỲNH NGỌC THỤY: Nghiên cứu thực vật học đa dạng di truyền hồng quân (Flacourtia rukam Zoll et Mor.) Việt Nam ●● HOÀNG KIM DUNG, HÀ MINH HIỂN: Nghiên cứu xây dựng quy trình xác định tạp chất liên quan mupirocin kem thuốc phương pháp HPLC ●● NGUYỄN THỊ HOÀI, ĐOÀN THỊ HƯỜNG, PHẠM THANH KỲ: Nghiên cứu đặc điểm thực vật thạch tùng đuôi ngựa (Huperzia phlegmaria (L.) Rothm.) ●● NGUYỄN VĨNH NAM, LƯƠNG ANH TÙNG, NGUYỄN HOÀNG ANH, PHẠM NGUYỄN VINH, ĐỖ QUANG HUÂN, PHẠM ĐỨC ĐẠT, LÊ CAO PHƯƠNG DUY, PHẠM MẠNH HÙNG, HÀ MAI HƯƠNG, NGUYỄN THỊ THU PHƯỢNG, BÙI THỊ THU QUỲNH, LƯU CÔNG THỊNH, ÂU DƯƠNG NGỌC TRÂN: Investigation of adverse events of ticagrelor in patients with coronary sympdrome by a post-authorisation safety surveillance for positive benefit-risk balance ●● LÊ MINH TRÍ, HUỲNH NAM HẢI, THÁI KHẮC MINH: Screening for arginase enzyme inhibitors by in silico modellings 11 ●● NGUYỄN THỊ THỦY, CAO THỊ THU HUYỀN, NGUYỄN BẢO NGỌC, DƯƠNG VĂN QUANG, VŨ ĐÌNH HỊA, NGUYỄN HOÀNG ANH, NGUYỄN VIẾT NHUNG: Intensive observation of adverse events associated with ototoxity and nephrotoxicity of the injectable anti-tuberculosis drugs for extensive drug-resistance tuberculosis (MDR-TB) in Vietnam 11 15 ●● KIM NGỌC SƠN, TRƯƠNG VĂN ĐẠT, NGUYỄN TIẾN HUY, NGUYỄN THỤY VIỆT PHƯƠNG: Prediction of the resistant activity against hemozoine of the agents in VICB library and MMV Malaria Box by in silico model 15 18 ●● PHẠM VĂN KIỀN, ĐOÀN CAO SƠN, PHẠM THỊ MINH TÂM, TRẦN VIỆT HÙNG: Genetic identification of Vietnamese Morinda officinalis How by DNA barcoding 18 23 ●● NGUYỄN THỊ PHƯƠNG THẢO, ĐỖ THỊ HÀ, LÊ THỊ LOAN, VŨ THỊ DIỆP, VŨ VĂN ĐIỀN, VŨ MẠNH HÙNG: Study on standard specification of the compound herbal remedy Testin CT3: Qualitative and quantitative analysis of some charateristic compounds by TLC and HPLC 23 27 ●● BÙI THÀNH DƯƠNG, NGUYỄN THỊ THANH DUYÊN, ĐỖ THỊ THANH THỌ: Influence of the tablet excipients on the drug release of albendazole 27 31 ●● THÁI THỊ CẨM, HUỲNH KỲ, VĂN QUỐC GIANG, HUỲNH NGỌC THỤY: Study on the botany and genetic diversity of the plant Flacourtia rukam Zoll et Mor native to Vietnam 31 37 ●● HOÀNG KIM DUNG, HÀ MINH HIỂN: Development of an HPLC procedure for determination of the impure in mupirocin creams 37 ●● NGUYỄN THỊ HOÀI, ĐOÀN THỊ HƯỜNG, PHẠM THANH KỲ: Botanical characterization of the club moss Huperzia phlegmaria (L.) Rothm.) 40 40 l Mục lục ●● PHẠM THỊ THU HƯỜNG, ĐỖ CHÂU MINH VĨNH THỌ: Simultaneous determination of propylparaben, butylparaben and triclosan as preservative agents in cosmetics by HPLC/PDA 43 ●● BÙI DUY TÌNH, HỒ CẢNH HẬU, NGUYỄN TUẤN QUANG, NGUYỄN XUÂN NHIỆM, HOÀNG VIỆT DŨNG: Inhibitivity on NO production of two kaempferol glycosides from the aerial parts of Psychotria asiatica (L.) 47 ●● PHẠM THỊ THANH THẢO, NGUYỄN ĐỨC TUẤN: Quantitative determination of sofosbuvir in its preparations by UV-VIS spectrophotometry, HPLC and CE 51 ●● NGUYỄN THỊ NGỌC CHI, VÕ VĂN LẸO: Some phytochemical constituents of the ethylacetate fractions from the aerial parts of Bidens pilosa (L.) 57 ●● TRẦN THANH TÂM, NGUYỄN ĐỨC HẠNH, HUỲNH TRẦN QUỐC DŨNG, NGUYỄN ĐỨC TUẤN: HPLC quantification of pinoresinol diglucoside in the solid extracts of Eucommia ulmoides Oliv., Eucommiaceae 60 65 ●● NGUYỄN THỊ THUẬN, ĐOÀN THANH HIẾU, PHAN THỊ PHƯƠNG DUNG: Synthesis and bioactivity of some 2-methylquinazolin-4(3H)-on bearing derivatives of N-hydroxybenzamid 65 68 ●● LÊ MINH TRÍ, ĐINH VĂN TOÀN,THÁI KHẮC MINH: Virtual screening of substances having enzymic inhibitive activity on phosphodiesterase (PDE9) for use in treatment of Alzheimer’s disease 68 ●● ĐỒNG THỊ HOÀNG YẾN, NGUYỄN THỊ DUNG, TẠ MẠNH HÙNG: Quantitative determination of plasma lornoxicam by UPLC-MS/MS 73 ●● NGUYỄN MẠNH THẮNG, NGUYỄN CÔNG KHẨN, TRƯƠNG TUYẾT MAI, NGUYỄN THU HẰNG, NGUYỄN THỊ THÚY QUỲNH: Study on botanic characterization of Euphorbia hirta L (Euphorbiaceae) grown in Binh Duong province 77 ●● NGÔ SỸ THỊNH, NGUYỄN THỊ BÍCH THU, NGUYỄN XUÂN NHIỆM, NGUYỄN THẾ CƯỜNG: Study on the botanical morphology, anatomic miscroscopy and preliminary phytochemestry of Fissistigma pallens (Fin & Gagnep.) Merr 82 ●● PHAN THỊ MỸ HOÀNG, VÕ THỊ THU HIỀN: Simultaneous determination of epirubicine and methylparaben in injectable lyophilized preparations - Epirubicin 50 mg by HPLC 86 ●● PHẠM THỊ THU HƯỜNG, ĐỖ CHÂU MINH VĨNH THỌ: Xây dựng quy trình phân tích đồng thời chất bảo quản propylparaben, butylparaben, triclosan mỹ phẩm phương pháp HPLC/ PDA 43 ●● BÙI DUY TÌNH, HỒ CẢNH HẬU, NGUYỄN TUẤN QUANG, NGUYỄN XUÂN NHIỆM, HOÀNG VIỆT DŨNG: Tác dụng ức chế sản sinh NO in vitro hai hợp chất kaempferol glycosid phân lập từ phần mặt đất bồ giác (Psychotria asiatica L.) 47 ●● PHẠM THỊ THANH THẢO, NGUYỄN ĐỨC TUẤN: Định lượng sofosbuvir chế phẩm phương pháp quang phổ UV-VIS, HPLC CE 51 ●● NGUYỄN THỊ NGỌC CHI, VÕ VĂN LẸO: Khảo sát, phân lập thành phần hóa học phân đoạn ethyl acetat phần mặt đất quỷ châm thảo (Bidens pilosa L.) ●● TRẦN THANH TÂM, NGUYỄN ĐỨC HẠNH, HUỲNH TRẦN QUỐC DŨNG, NGUYỄN ĐỨC TUẤN: Xây dựng thẩm định quy trình định lượng pinoresinol diglucosid cao khơ đỡ trọng phương pháp HPLC ●● NGUYỄN THỊ THUẬN, ĐOÀN THANH HIẾU, PHAN THỊ PHƯƠNG DUNG: Tổng hợp thử hoạt tính sinh học số dẫn chất N-hydroxybenzamid mang khung 2-methylquinazolin-4(3H)-on ●● LÊ MINH TRÍ, ĐINH VĂN TỒN, THÁI KHẮC MINH: Sàng lọc ảo chất có khả ức chế phosphodiesterase ứng dụng điều trị Alzheimer 57 60 ●● ĐỒNG THỊ HOÀNG YẾN, NGUYỄN THỊ DUNG, TẠ MẠNH HÙNG: Nghiên cứu định lượng lornoxicam huyết tương phương pháp sắc ký lỏng khối phổ 73 ●● NGUYỄN MẠNH THẮNG, NGUYỄN CÔNG KHẨN, TRƯƠNG TUYẾT MAI, NGUYỄN THU HẰNG, NGUYỄN THỊ THÚY QUỲNH: Nghiên cứu đặc điểm thực vật cỏ sữa lớn tỉnh Bình Dương 77 ●● NGƠ SỸ THỊNH, NGUYỄN THỊ BÍCH THU, NGUYỄN XUÂN NHIỆM, NGUYỄN THẾ CƯỜNG: Nghiên cứu đặc điểm hình thái, đặc điểm vi học khảo sát sơ thành phần hóa học lồi cách thư tái (Fissistigma pallens (Fin & Gagnep.) Merr.) ●● PHAN THỊ MỸ HOÀNG, VÕ THỊ THU HIỀN: Nghiên cứu xây dựng thẩm định phương pháp phân tích đồng thời methylparaben, epirubicin thuốc tiêm đông khô epirubicin 50 mg sắc ký lỏng hiệu cao 82 86 TẠP CHÍ DƯỢC HỌC - 11/2018 (SỐ 511 NĂM 58) l Nghiên cứu - Kỹ thuật Biến cố thận thính giác điều trị lao đa kháng ghi nhận qua hoạt động giám sát tích cực Việt Nam Nguyễn Thị Thủy1*, Cao Thị Thu Huyền2, Nguyễn Bảo Ngọc1, Dương Văn Quang2 Vũ Đình Hịa2, Nguyễn Hồng Anh2, Nguyễn Viết Nhung1 Bệnh viện Phổi Trung ương Trung tâm DI & ADR Quốc gia, Trường Đại học Dược Hà Nội *E-mail: thuy_vl77@yahoo.com Summary Ototoxity and nephrotoxicity as the main causes of adverse events of injectable anti-tuberculosis drugs were investigated by a prospective study based on a Cohort Event Monitoring (CEM) program in sentinel sites in Vietnam from April 2014 to December 2016 The study involved a cohort of 659 of MDR-TB patients Of these, 7.4% experienced at least one renal adverse event each, and 15.2% were affected by ototoxicity during treatment Multivariate regression analysis revealed a history of existing renal/hearing problems related to nephrotoxicity/ ototoxicity, respectively Meanwhile, it was the daily dose of the injectable drugs that appeared as a risk factor to both types of the AEs In Vietnam, nephrotoxicity and ototoxicity were quite common in MDR-TB treatment, therefore, certainly resposonsible for the MDR-TB relared renal failure and irreversible hearing loss The findings of the related factors to nephrotoxicity and ototoxicity by this study posed weight on patient history investigation, baseline examination and close monitoring of renal function and audiometry in patients treated by MDR-TB regimens, especially those consisting of injectable drugs of the kind Keywords: Adverse events, CEM, nephrotoxicity, ototoxicity, MDR-TB Đặt vấn đề Thuốc chống lao đường tiêm bao gồm kháng sinh nhóm aminoglycosid capreomycin nhóm thuốc phác đồ điều trị lao đa kháng (MDR-TB) Tuy nhiên, nhóm thuốc ghi nhận có liên quan đến nhiều biến cố bất lợi (AE) điều trị MDR-TB, đáng ý phản ứng thận thính giác mức độ nghiêm trọng hậu bệnh nhân biến cố [3] Biến cố thận thường gặp, hồi phục, đơi đe dọa tính mạng bệnh nhân [2] Biến cố thính giác thường để lại di chứng cho bệnh nhân, chí dẫn đến thính lực không hồi phục [2] Tại Việt Nam, tỷ lệ báo cáo liên quan thuốc điều trị lao đa kháng thấp, chưa phản ánh tần suất thực tế ảnh hưởng biến cố bất lợi sử dụng thuốc điều trị MDR-TB, có biến cố thận thính giác [1] Trong khn khổ chương trình theo dõi biến cố tập (CEM) triển khai lần Việt Nam để giám sát biến cố bất lợi bệnh nhân MDR-TB, nghiên cứu thực với mục tiêu: “Khảo sát tần suất gặp, đặc điểm biến cố thận, biến cố thính giác điều trị lao đa kháng phân tích yếu tố ảnh hưởng đến xuất biến cố trên” Đối tượng phương pháp nghiên cứu Đối tượng nghiên cứu Tiêu chuẩn lựa chọn: Bệnh nhân người lớn (≥ 16 tuổi) chẩn đoán khởi đầu điều trị MDR-TB TẠP CHÍ DƯỢC HỌC - 11/2018 (SỐ 511 NĂM 58) sở trọng điểm CT Chống Lao Quốc gia thời gian từ tháng 4/2014 đến hết tháng 12/2014 Tiêu chuẩn loại trừ: Bệnh nhân tham gia nghiên cứu lâm sàng có liên quan đến thử nghiệm thuốc Phương pháp nghiên cứu Nghiên cứu quan sát - theo dõi biến cố tập (cohort event monitoring - CEM): Theo dõi dọc theo thời gian thông qua việc ghi nhận biến cố bất lợi trình điều trị vào mẫu phiếu thiết kế sẵn bệnh nhân kết thúc điều trị MDR-TB Quá trình theo dõi biến cố bất lợi: Được tiến hành kể từ thời điểm nghiên cứu bắt đầu thu dung đến hết tháng 12/2016, đảm bảo việc bệnh nhân cuối đưa vào nghiên cứu theo dõi kết thúc liệu trình điều trị MDR-TB thời gian điều trị tối đa 24 tháng Phác đồ chuẩn điều trị MDR-TB CT Chống lao Quốc gia (IVa/IVb) bao gồm thuốc: kanamycin (hoặc capreomycin), levofloxacin, prothionamid, cycloserin (hoặc PAS), pyrazinamid ethambutol Phác đồ IVa IVb có khác biệt nhóm thuốc tiêm: kanamycin (IVa)/capreomycin (IVb) Phác đồ cá nhân hóa xây dựng dựa phác đồ chuẩn có số thay đổi để phù hợp với kết kháng sinh đồ dung nạp thuốc bệnh nhân Các bệnh nhân nhận vào nghiên cứu thu nhận thông tin ban đầu liên quan đến nhân trắc học, tình trạng sinh bệnh lý, tiền sử dùng thuốc phác đồ điều trị khởi đầu Bệnh nhân theo dõi biến cố bất lợi suốt trình điều trị lao đa kháng 11 l Nghiên cứu - Kỹ thuật Các mẫu phiếu thiết kế sẵn sử dụng để thu thập liệu, bao gồm: thông tin bệnh nhân (tuổi, giới, cân nặng, bệnh mắc kèm, tình trạng nhiễm HIV, kết xét nghiệm trước điều trị MDR-TB, phác đồ điều trị MDR-TB…) biến cố bất lợi (loại biến cố bất lợi, ngày xuất biến cố, triệu chứng/xét nghiệm bất thường, mức độ nghiêm trọng, biện pháp xử trí…) Biến cố thận xác định trường hợp tăng creatinin huyết 1,5 lần tốc độ lọc cầu thận giảm 25% so với giá trị thời điểm trước bắt đầu dùng thuốc Mức độ nghiêm trọng biến cố thận phân loại theo tiêu chuẩn RIFLE [5] Tốc độ lọc cầu thận tính thơng qua độ thải creatinin theo cơng thức Cockroft - Gault: Độ thải = creatinin (ml/phút) (140 - tuổi) x cân nặng (kg) x k [Creatinin huyết thanh] (µmol/L) (Nam giới: k = 1,23; Nữ giới: k = 1,04) Biến cố thính giác xác định trường hợp điếc, nghe so với trước khởi đầu điều trị lao đa kháng khơng kèm theo triệu chứng khác có rối loạn tiền đình bao gồm hoa mắt, chóng mặt, ù tai, buồn nôn, nôn, thăng ghi nhận qua thăm khám lâm sàng, có chẩn đốn lâm sàng bác sĩ Biến cố bất lợi nghiêm trọng (SAE) xác định biến cố gây hậu bao gồm: Tử vong; đe dọa tính mạng; nhập viện/kéo dài thời gian nằm viện; tàn tật vĩnh viễn/nặng nề; dị tật thai nhi Xử lý số liệu Số liệu thu thập từ mẫu phiếu nhập vào phần mềm Microsoft Access 2010 chuyển sang phần mềm SPSS Statistics 22 phần mềm R 3.4.4 để xử lý Phương pháp Kaplan - Meier sử dụng để ước tính xác suất xuất biến cố theo thời gian Phương pháp Baysian Model Average (BMA) phần mềm R để lựa chọn mơ hình tối ưu yếu tố ảnh hưởng biến cố thận thính giác Tất biến mơ hình có xác suất hậu định (post prob) lớn giá trị BIC nhỏ nhất, đưa vào mơ hình hồi quy Cox đa biến để phân tích biến số ảnh hưởng tới tỷ số rủi ro (HR) liên quan đến khả xuất biến cố Kết nghiên cứu Tần suất xuất biến cố thận biến cố thính giác Trong tổng số 659 bệnh nhân thu dung theo dõi nghiên cứu, có 49 (7,4%) bệnh nhân xác định gặp biến cố thận 100 (15,2%) bệnh nhân gặp biến cố thính giác Đối với biến cố thận (n = 49), nghiên cứu thu tỷ lệ bệnh nhân có biến cố thận mức Nguy cơ, mức Tổn thương mức Suy thận (theo tiêu chuẩn RIFLE) 32 (65,3%), 16 (32,7%) (2,0%) bệnh nhân Về biến cố thính giác (n = 100), có (7,0%) bệnh nhân gặp biến cố mức độ nghiêm trọng điếc (không hồi phục), 47 (47,0%) bệnh nhân nghe 46 (46,0%) bệnh nhân gặp triệu chứng rối loạn tiền đình Tỷ lệ biến cố bất lợi mức độ nghiêm trọng (SAE) thận thính giác 18,3% 22,0% Ngồi ra, có 20,4% bệnh nhân gặp biến cố thận xử trí liên quan đến phác đồ điều trị lao, tỷ lệ nhóm biến cố thính giác 18,0% Các đặc điểm hai nhóm bệnh nhân gặp biến cố thận thính giác ghi nhận nghiên cứu trình bày bảng Bảng Đặc điểm nhóm bệnh nhân gặp biến cố thận thính giác Đặc điểm Nam giới Tuổi (năm) Cân nặng (kg) Tiền sử/tình trạng bệnh nhân Đái tháo đường Nghiện rượu Suy kiệt Bệnh gan Bệnh thính giác Suy thận Thời gian theo dõi bệnh nhân (tháng) Phác đồ IVa ( có kanamycin) Phác đồ IVb ( có capreomycin) Phác đồ cá nhân hóa Biểu biến cố bất lợi 12 Biến cố thận ( N = 49) n (%) trung vị (IQR) Biến cố thính giác ( N = 100) n (%) trung vị (IQR) 44 (89,8) 49 (40,5 - 58,0) 48 (43,0 - 53,5) 78 (78,0) 41 (28 - 54,8) 48 (44 - 54,8) 13 (26,5) (12,2) (10,2) (10,2) (2,0) (4,1) 19,5 (18,8 - 20,3) 49 (100,0) (0,0) (0,0) (9,0) (5,0) 12 (12,0) (8,0) (5,0) (0,0) 19,6 (18,8 - 20,4) 96 (96,0) (1,0) (3,0) Nguy cơ: 32 (65,3) Tổn thương: 16 (32,7) Suy thận: (2,0) Điếc: (7,0) Nghe kém: 47 (47,0) Rối loạn tiền đình: 46 (46,0) TẠP CHÍ DƯỢC HỌC - 11/2018 (SỐ 511 NĂM 58) l Nghiên cứu - Kỹ thuật Biến cố bất lợi nghiêm trọng (SAE) Tử vong Đe dọa tính mạng Tàn tật vĩnh viễn Nhập viện/ nằm viện kéo dài Biện pháp xử trí liên quan đến thuốc lao Giảm liều thuốc Tạm ngừng thuốc Thay đổi thuốc/phác đồ (18,3) (2,0) (6,1) (10,2) 10 (20,4) (10,2) (8,2) (2,0) Xác suất tích lũy biến cố thận thính giác theo thời gian Phân tích Kaplan - Meier biểu diễn đường cong xác suất xuất biến cố tích lũy theo thời gian kể từ bắt đầu dùng thuốc (hình 1) Xác suất tích lũy hai loại biến cố tăng cao khoảng tháng Điểm cắt xác định 80% xác suất tích lũy hai biến cố nằm khoảng tháng đầu điều trị, cụ thể ngày điều trị thứ 211 biến cố thận ngày điều trị thứ 267 biến cố thính giác Trong đó, hai loại biến cố bất lợi nghiêm trọng (SAE) có xu hướng tăng khác Biến cố nghiêm trọng thận xảy chủ yếu vòng tháng đầu (điểm cắt 80% xác suất tích lũy ngày điều trị thứ 122), biến cố nghiêm trọng thính giác có xu hướng tăng đến vài tháng sau ngừng sử dụng thuốc tiêm (ngày điều trị 311) 22 (22,0) (1,0) (7,0) 14 (14,0) 18 (18,0) (7,0) (8,0) (3,0) trước xảy AE thính giác (mg/kg/ngày) xác định yếu tố nguy làm gia tăng khả xuất biến cố Theo đó, tăng đơn vị liều (mg/kg/ngày) thuốc tiêm nguy xuất biến cố thận tăng lên 21% (HR = 1,21; 95% CI: 1,14 - 1,30) thính giác 8% (HR = 1,08; 95% CI: 1,02 - 1,15) Bảng Phân tích đa biến yếu tố ảnh hưởng đến xuất biến cố AE Yếu tố ảnh hưởng (SL gặp AE/cỡ mẫu) Đái tháo đường Khơng (36/555) Có (13/104) HR 95% CI p 2,18 1,09 4,239 0,028 Nghiện rượu Không (43/643) Biến cố thận Có (6/16) 10,34 3,70 28,94