Tạp chí Ung thư học Việt Nam Số 5 2020 Tập 2 Journal of Oncology Viet Nam Issue N5 2020 Vol 2 69 KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ BỆNH LYMPHÔM TẾ BÀO B LỚN LAN TỎA TÁI PHÁT/ TIẾN TRIỂN BẰNG PHÁC ĐỒ IMVP16 CÓ HOẶC KHÔ[.]
Tạp chí Ung thư học Việt Nam Số 5-2020-Tập Journal of Oncology Viet Nam - Issue N5-2020-Vol KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ BỆNH LYMPHÔM TẾ BÀO B LỚN LAN TỎA TÁI PHÁT/ TIẾN TRIỂN BẰNG PHÁC ĐỒ IMVP16 CÓ HOẶC KHÔNG RITUXIMAB NGUYỄN TRẦN ANH THƯ1, PHẠM XUÂN DŨNG2, LÊ HUY HỒNG3, TRẦN THỊ DUY LINH4 TĨM TẮT Mục tiêu: đánh giá đáp ứng điều trị lymphom tế bào B lớn lan tỏa (LTBBLLT) tái phát/t iến triển với phác đồ hóa trị IMVP16 có khơng sử dụng rituximab qua tỉ lệ đáp ứng, tỉ lệ sống tồn bộ, tỉ lệ sống cịn khơng bệnh Đối tượng phương pháp nghiên cứu: Hồi cứu 63 bệnh nhân LTBBLLT tái phát/tiến triển chẩn đoán điều trị bệnh viện Ung Bướu từ 01/01/2017 đến 31/12/2017 Kết quả: Tỷ lệ đáp ứng điều trị nhóm có rituximab cao nhóm khơng có rituximab với đáp ứng toàn 73,3% so với 48,5% (p = 0,025) Các yếu tố ảnh hưởng xấu đến tỷ lệ đáp ứng thời gian tái phát ≤12 tháng, giảm liều hóa trị giai đoạn trễ Thời gian kéo dài đáp ứng nhóm tái phát tiến triển 8,7 tháng 4,9 tháng Trung vị sống cịn tồn 25 tháng, sống cịn khơng bệnh tiến triển tháng Tỷ lệ sống cịn tồn năm 53,5%, sống cịn khơng bệnh tiến triển năm 36,1% Tỷ lệ sống cịn tồn năm nhóm có rituximab 64,4% cao so với 40,1% nhóm khơng rituximab (p 12 tháng Khảo sát tỷ lệ sống tồn bộ, sống cịn bệnh khơng tiến triển ảnh hưởng số yếu tố tiên lượng lên kết điều trị bệnh 70 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Đối tượng nghiên cứu Đối tượng nghiên cứu bệnh nhân chẩn đoán xác định mô bệnh học LTBBLLT tái phát/ tiến triển hóa trị bước một, khoa Nội - Bệnh viện Ung Bướu TP HCM từ 1/1/2017 - 31/12/2017 Tiêu chuẩn chọn bệnh Bệnh nhân LTBBLLT tái phát/tiến triển lần đầu chẩn đốn xác định dựa vào mơ bệnh học hóa mơ miễn dịch, khơng đủ điều kiện ghép, điều trị phác đồ R-IMVP16 IMVP16 đủ - chu kỳ Tiêu chuẩn chọn hóa trị R - IMVP16: BN sinh thiết lại mô bệnh học có CD20 (+) hóa trị rituximab bước tháng Tiêu chuẩn chọn hóa trị IMVP16: BN sinh thiết lại mơ bệnh học có CD20 (-) hóa trị rituximab bước vịng tháng Tiêu chuẩn loại trừ Có xâm nhập hệ thần kinh trung ương hay kèm bệnh ung thư thứ hai Có bệnh nội khoa nặng kèm theo Khơng thỏa tiêu chuẩn chọn vào Phương pháp nghiên cứu Hồi cứu mô tả, liệu nhập xử lí phần mềm SPSS 20.0 Khảo sát xác suất sống cịn tồn năm xác suất sống cịn khơng bệnh tiến triển năm phương pháp Kaplan - Meier Các yếu tố ảnh hưởng đến thời gian tái phát sống kiểm định phép kiểm Log - rank KẾT QUẢ Trong năm 2017 có tất 758 bệnh nhân LKH, có 192 bệnh nhân LTBBLLT tái phát/ tiến triển Tuy nhiên, thu thập 63 trường hợp hóa trị R - IMVP16/IMVP16 Hồi cứu toàn hồ sơ 63 trường hợp chúng tơi thu kết sau: Tạp chí Ung thư học Việt Nam Số 5-2020-Tập Journal of Oncology Viet Nam - Issue N5-2020-Vol 192 BN TP/TT 67 BN phác đồ khác (35%) 125 BN IMVP16 ± R (65%) 14 BN HT dở dang (*) 63 BN HT đầy đủ 33 BN IMVP16 30 BN bỏ điều trị + 13 BN không lục hồ sơ Loại 30 BN R – IMVP16 Dịch tễ, lâm sàng, cận lâm sàng Tỷ lệ nam: nữ = 1:1 71,4% bệnh nhân tập trung nhóm 50 - 69 tuổi Bảng Đặc điểm tuổi nhóm nghiên cứu Phác đồ Tuổi Tuổi trung bình Trung vị IMVP16 R- IMVP16 CHUNG Giá trị p 50,4 56,4 53,3 0,13 55 59 58 Tuổi nhỏ 17 18 17 Tuổi lớn 74 71 74 Tuổi ≥ 60 10 (30,3%) 14 (46,7%) 24 (38%) Tuổi < 60 23 (69,7%) 16 (53,3%) 39 (62%) 0,18 Thời gian tái phát/ tiến triển sau 12 tháng tính từ lúc kết thúc điều trị bước chiếm 41,3%, trước tháng chiếm 36,5% Triệu chứng tái phát Bảng Triệu chứng tái phát Triệu chứng Số lượng (n) Tỷ lệ (%) Hạch ngoại vi to 35 55,5% Đau bụng 10 15,9% Bướu phần mềm 6,4% Nuốt vướng 6,4% 71 Tạp chí Ung thư học Việt Nam Số 5-2020-Tập Journal of Oncology Viet Nam - Issue N5-2020-Vol Nghẹt mũi 4,7% Sang thương da 4,7% Bướu hốc mắt 3,2% Khác (*) 3,2% V trí tái phát Bảng Vị trí tái phát Đặc điểm Giá trị Tái phát (41 BN) Tiến triển (22 BN) Số lượng (n) Tỷ lệ (%) Tổn thương ban đầu 19 46,3% Tổn thương 13 31,7% Cả hai 22% Tổn thương ban đầu 16 72,7% Tổn thương ban đầu 27,3% Cận lâm sàng Bảng Đặc điểm cận lâm sàng Đặc điểm IMVP16 Số TH (%) R - IMVP16 Số TH (%) Giá trị p LDH tăng 16 (48,5) 20 (66,7) p = 0,14 β 2M tăng 14 (42,4) 13 (43,3) p = 0,94 HBsAg (+) (18,1) (13,3) Anti HCV (+) (6,1) (6,7) Trung tâm mầm 13 (39,4) 17 (56,7) Không trung tâm mầm 20 (60,6) 13 (43,3) Mô bệnh học p = 017 Kết điều trị Đáp ứng điều trị Bảng Đáp ứng hóa trị sau chu kỳ Phác đồ IMVP16 n (%) R- IMVP16 n (%) Tổng n (%) Giá trị p Hoàn toàn (21,2) (30) 16 (25,4) p = 0,025 Một phần (27,3) 13 (43,3) 22 (34,9) Ổn đỊnh (12,1) (10) (11,1) Tiến triển 13 (39,4) (16,7) 18 (28,6) Chung 33 (100) 30 (100) 63 (100) Đáp ứng Bảng Tỉ lệ độc tính hóa trị LTBBLLT tái phát/ tiến tiển Độc tính Giảm bạch cầu 72 Phân độ IMVP16 (n = 33) R - IMVP16 (n = 30) Số BN (n) Tỷ lệ (%) Số BN (n) Tỷ lệ (%) Độ 12,2 20 Độ - 24 72,7 17 56,7 Tạp chí Ung thư học Việt Nam Số 5-2020-Tập Journal of Oncology Viet Nam - Issue N5-2020-Vol Độ - 15,1 23,3 3,3 3,3 Độ 28 84,9 16 53,3 Độ - 15,1 12 46,7 Độ - 0 0 Giảm dòng Tăng men gan Tái hoạt hóa HBV (n = 10) Thần kinh Buồn nơn - Nơn Tiêu chảy Rụng tóc 0* 0* Độ 25 75,8 20 66,7 Độ 24,2 10 33,3 Độ 26 78,8 22 73,3 Độ 21,2 26,7 Độ 29 87,9 27 90 Độ 12,1 10 Không 0 Có 31 94 30 100 0 0 Viêm bàng quang So sánh nhóm tái phát < 12 tháng > 12 tháng Thời gian Giai đoạn Rituximab bước Tỷ lệ đáp ứng ≤ 12 tháng n (%) >12 tháng n (%) Tổng n (%) 15 (60) 10 (40) 25 (100) GĐ III-IV 21 (55,3) 17 (44,7) 38 (100) Không R 21 (55,3) 17 (44,7) 38 (100) Có R 15 (60) 10 (40) 25(100) ĐƯHT (19,1) 10 (50) 14 (25,4) ĐƯMP 12 (57,1) (40) 20 (50,8) TIẾNTRIỂN (23,8) (10) (23,8) GĐ I-II Khảo sát sống Tỷ lệ sống cịn tồn Biểu đồ Tỷ lệ sống cịn tồn năm LKH tái phát/ tiến triển Tính từ lúc tái phát/ tiến triển, trung vị thời gian sống cịn tồn 25 tháng Tỷ lệ sống cịn tồn năm 53,5% ± 6,7% Tỷ lệ sống cịn khơng bệnh tiến triển Biểu đồ Tỷ lệ sống cịn bệnh khơng tiến triển năm Trung vị thời gian sống cịn bệnh khơng tiến triển tháng 73 Tạp chí Ung thư học Việt Nam Số 5-2020-Tập Journal of Oncology Viet Nam - Issue N5-2020-Vol Tỷ lệ sống cịn bệnh khơng tiến triển năm 36,1 ± 8,5% Các yếu tố ảnh hưởng đến sống cịn tồn Phác đồ có rituximab Biểu đồ Tỷ lệ sống cịn tồn theo thời gian tái phát/ tiến triển Tỷ lệ sống cịn tồn năm nhóm tái phát/ tiến triển >12 tháng 74,8 ± 9,8%, cao nhóm tái phát/tiến triển ≤ 12 tháng 33,3 ± 8,6%, khác biệt có ý nghĩa thống kê, (p = 0,001) BÀN LUẬN Biểu đồ Tỷ lệ sống cịn tồn năm theo phác đồ Tỷ lệ sống cịn tồn năm nhóm điều trị phác đồ R - IMVP16 64,4 ± 8,8%, cao nhóm IMVP16 40,1 ± 8,8%, khác biệt có ý nghĩa thống kê, (p = 0,05) Bệnh tái phát hay tiến triển Biểu đồ Tỷ lệ sống cịn tồn theo bệnh tái phát/ tiến triển Tỷ lệ sống cịn tồn năm nhóm LKH tái phát 59,1 ± 7,9%, cao nhóm tiến triển 25,2 ± 11%, khác biệt có ý nghĩa thống kê, (p = 0,009) Thời gian tái phát/ tiến triển p = 0,001 74 Theo số liệu ghi nhận BVUB TP HCM từ 01/01/2017 đến 31/12/2017 dựa vào kết giải phẫu bệnh hay HMMD, Khoa Nội tiếp nhận chẩn đốn 758 bệnh nhân lymphơm khơng Hodgkin chẩn đoán 192 bệnh nhân tái phát/tiến triển Tuy nhiên, thu thập 63 bệnh nhân hóa trị IMVP16/ R IMVP16 vào mẫu nghiên cứu khó khăn khâu tìm kiếm, ghi nhận hồ sơ số bệnh nhân bị loại khỏi nghiên cứu không thỏa tiêu chuẩn chọn mẫu Tỷ lệ phân bố theo giới lymphôm tái phát/tiến triển nghiên cứu nam:nữ = 1:1, tương tự tỷ lệ LKH nói chung Theo Aurer phân tích 73 bệnh nhân lymphôm tái phát/tiến triển, tỷ lệ nam: nữ 38: 35[8] Số liệu từ nghiên cứu Danese M.D tổng kết 632 bệnh nhân cho thấy tỷ lệ nam:nữ nhóm bệnh nhân lymphơm tái phát/ tiển triển 1:1[7] Nhìn chung, kết nghiên cứu giới cho thấy lymphôm tái phát/tiến triển khơng chiếm ưu giới tính Trong nghiên cứu này, tuổi trung vị 58 tuổi với khoảng tuổi phân bố không đều, tuổi nhỏ 17 lớn 74, tập trung đỉnh 50 - 69 tuổi (71,4%) Kết tương tự với tác giả Gisselbrecht[9] nghiên cứu 396 bệnh nhân lymphơm tế bào B lớn tái phát có tuổi trung vị 55 Nhiều nghiên cứu giới cho thấy 50% bệnh nhân lymphôm tế bào B lớn lan tỏa thường 60 tuổi năm yếu tố tiên lượng xấu theo số tiên lượng quốc tế IPI Trong nghiên cứu chúng tơi, có 38% bệnh nhân ≥60 tuổi Thời gian tái phát/tiến triển khoảng thời gian từ lúc bệnh nhân kết thúc điều trị bước đến chẩn đoán tái phát tiến triển Trong khảo sát thời gian tái phát/ tiến triển trung bình 14,8 tháng, ngắn tháng dài 65 tháng (5,5 năm) Khoảng 40% trường hợp bệnh tái phát/ tiến triển sau năm thường tập trung vào giai đoạn trễ Theo tác giả Aurer cộng sự[3] thời gian tái phát/kháng trị trung bình 12, tháng tính từ lúc chẩn đốn bệnh nghiên cứu 28 bệnh nhân lymphôm tái phát/ kháng trị sau điều trị phác đồ CHOP, kỉ nguyên chưa có sử dụng rituximab nên thời gian tái phát ngắn nghiên cứu chúng tơi Cịn theo tác giả Danese[7] cộng tổng kết 632 bệnh nhân tái phát/kháng trị, có 67,9% 17,1% tái phát Tạp chí Ung thư học Việt Nam Số 5-2020-Tập Journal of Oncology Viet Nam - Issue N5-2020-Vol năm đầu năm thứ hai tính từ lúc kết thúc điều trị bước Kết tương tự với nghiên cứu chúng tơi có tỷ lệ tái phát/ tiến triển năm 58,7% Nhiều nghiên cứu khác chứng minh đa số bệnh nhân lymphôm không Hodgkin tái phát/tiến triển năm đầu Hạch ngoại vi to triệu chứng lâm sàng thường gặp bệnh lý lymphơm, chẩn đốn ban đầu lúc tái phát, hạch cổ, nách, bẹn, hạch ổ bụng khiến bệnh nhân thấy đau bụng Trong nghiên cứu chúng tôi, hạch ngoại vi to chiếm tỷ lệ 55,6%, đau bụng (15,8%), phù hợp y văn nghiên cứu LKH tái phát Kết tương tự nghiên lymphôm tái phát tác giả Lưu Hùng Vũ, với tỷ lệ xuất hạch ngoại vi trở lại 57,1%, đau bụng 26,2%[2] Hạch to triệu chứng bệnh nhân dễ ý quan tâm giúp bệnh nhân đến khám bệnh sớm, đặc biệt trường hợp hạch to không đáp ứng điều trị nội khoa hay lớn nhanh Bên cạnh xuất triệu chứng tổn thương hạch chiếm tỷ lệ không nhỏ (28,6%) bướu phần mềm, sang thương da, nuốt đau nuốt vướng, nghẹt mũi, bướu hốc mắt… Sự xâm nhiễm ngồi hạch lymphơm coi đặc điểm ác tính cao bướu Theo nhiều tác giả nhận định có khác biệt sinh học ung thư, tiên lượng hai nhóm LKH hạch ngồi hạch Do cần lưu ý tổn thương xuất BN lymphơm để chẩn đốn tái phát điều trị kịp thời Theo y văn bệnh lymphôm thường tái phát tiến triển vị trí ban đầu, có xuất tổn thương mới[7],[9] Điều giúp bệnh nhân bác sĩ dễ dàng theo dõi bệnh sau điều trị Hơn 50% (35/63) bệnh nhân nghiên cứu chúng tơi có tổn thương vị trí ban đầu, tái phát vị trí chiếm tỷ lệ cao (30,7%) Tỷ lệ có khác biệt so với nghiên cứu Nghiêm Thị Minh Châu[1] Lưu Hùng Vũ[2], tổn thương tái phát vị trí ban đầu 31,3% 21,4%, cịn 40,7% 42,9% vị trí Sự khác biệt khác đối tượng nghiên cứu Nghiên cứu bệnh nhân tái phát tiển triển, mà bệnh nhân tiến triển chủ yếu tăng kích thước tổn thương ban đầu Còn nghiên cứu tác giả Lưu Hùng Vũ Nghiêm Thị Minh Châu đối tượng tái phát[1],[2] Theo y văn, tất bệnh nhân lymphôm tái phát/tiến triển phải sinh thiết lại mơ bướu mơ hạch để có kết giải phẫu bệnh giúp xác định chẩn đoán, loại trừ bệnh lý khác nhiễm trùng, lao, ung thư thứ hai [9] Trong nghiên cứu chúng tôi, bệnh nhân sinh thiết lại sang thương lúc tái phát/tiến triển chiếm tỷ lệ cao (84,1%), có 10 trường hợp khơng sinh thiết lại bệnh tiến triển liên tục, thời gian tiến triển bệnh ngắn < tháng nên lấy kết mô bệnh học ban đầu Tỷ lệ sinh thiết cao tác giả Lưu Hùng Vũ (50%) Tuy nhiên, có 66,7% (42/63) trường hợp làm lại hóa mơ miễn dịch phân tích nhóm trung tâm mầm (germinal center B cell) không trung tâm mầm (non germinal center B cell) hay cịn gọi nhóm tế bào B hoạt hóa (activated B cell) Theo nhiều tác giả, nhóm tế bào B hoạt hóa có tiên lượng xấu hơn, yếu tố tiên lượng có giá trị số IPI bệnh nhân điều trị phác đồ CHOP[8] Kết phân tích chúng tơi ghi nhận 34,9% trường hợp thuộc nhóm khơng trung tâm mầm Trong khảo sát này, bệnh nhân hóa trị với phác đồ IMVP16 R -IMVP16 tương đương (33/30) Đa số trường hợp hóa trị - chu kỳ chiếm tỷ lệ 80,9%, có trường hợp bệnh nhân hóa trị - chu kỳ đạt đáp ứng phần, 10 bệnh nhân hóa trị chu kỳ bệnh tiến triển sau Đối với LTBBLLT tái phát/ tiến triển khơng có phác đồ điều trị chuẩn giống phác đồ R- CHOP bước Nhiều nghiên cứu thực nhằm tìm phác đồ cứu vớt phù hợp: tỷ lệ đáp ứng cao độc tính dung nạp tốt Tiếp cận bệnh nhân LTBBLLT tái phát/ tiến triển, định điều trị dựa vào việc bệnh nhân có ứng viên cho ghép tế bào gốc hay không Nếu bệnh nhân đủ điều kiện ghép nhạy hóa trị sử dụng phác đồ DHAP/ R-DHAP ICE/ R-ICE để đạt đáp ứng tốt nhất, sau tiến hành hóa trị liều cao ghép tế bào gốc tự thân[10] Cịn bệnh nhân khơng đủ điều kiện ghép (do tuổi, tổng trạng kém, bệnh kết hợp) hóa trị cứu vớt với phác đồ độc tính thấp Như thế, tiên lượng xấu sống năm[31] Tác giả Fernando C cộng nghiên cứu hiệu điều trị phác đồ IMVP16 (ifosfamide, methotrexate, etoposide) 52 bệnh nhân lymphơm tái phát cho tỷ lệ đáp ứng hồn tồn 32% thời gian sống cịn trung bình 15 tháng[5] Còn theo nghiên cứu Aurer I cộng 28 bệnh nhân lymphôm tái phát/ tiến triển điều trị IMVP16, cho tỷ lệ đáp ứng toàn 39%[3] Do tình hình chưa phát triển ghép tế bào gốc bệnh viện ung bướu tùy theo tổng trạng bệnh nhân, chọn phác đồ IMVP16/ R - IMVP16 dễ dung nạp cho bệnh nhân lớn tuổi, tổng trạng Tỷ lệ đáp ứng Mặc dù số bệnh nhân nghiên cứu hạn chế chúng tơi ghi nhận lợi ích có phần thiên nhóm hóa trị rituximab với tỷ lệ đáp ứng hồn tồn cao hơn, khác biệt có ý nghĩa thống kê 75 ... b? ?o B lớn lan tỏa tái phát/ tiến triển Đánh giá kết điều trị phác đồ IMVP16/ R -IMVP16 b? ??nh nhân LTBBLLT tái phát/ tiển triển qua tỷ lệ đáp ứng Khảo sát độc tính hóa trị So sánh nhóm tái phát ≤12... Tiếp cận b? ??nh nhân LTBBLLT tái phát/ tiến triển, định điều trị dựa vào việc b? ??nh nhân có ứng viên cho ghép tế b? ?o gốc hay không Nếu b? ??nh nhân đủ điều kiện ghép nhạy hóa trị sử dụng phác đồ DHAP/... cứu b? ??nh nhân chẩn đoán xác định mô b? ??nh học LTBBLLT tái phát/ tiến triển hóa trị b? ?ớc một, khoa Nội - B? ??nh viện Ung B? ?ớu TP HCM từ 1/1/2017 - 31/12/2017 Tiêu chuẩn chọn b? ??nh B? ??nh nhân LTBBLLT tái