Luận văn thạc sĩ khoa học nghiên cứu tổng hợp một số dị vòng chứa hai nitơ đi từ dẫn xuất 3 axetyl benzo cumarin thông qua các xeton α, β không no tương ứng

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƢỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN CHU ANH VÂN NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MỘT SỐ DỊ VÒNG CHỨA HAI NITƠ ĐI TỪ DẪN XUẤT 3 AXETYL BENZO CUMARIN THÔNG QUA CÁC XETON α, β KHÔNG NO TƢƠNG ỨNG[.]

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƢỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN CHU ANH VÂN NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MỘT SỐ DỊ VÒNG CHỨA HAI NITƠ ĐI TỪ DẪN XUẤT 3-AXETYL BENZO- CUMARIN THÔNG QUA CÁC XETON α, β - KHÔNG NO TƢƠNG ỨNG LUẬN VĂN THẠC SỸ KHOA HỌC Hà Nội - 2011 ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƢỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TƢ̣ NHIÊN Chu Anh Vân NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MỘT SỐ DỊ VÒNG CHỨA HAI NITƠ ĐI TỪ DẪN XUẤT 3-AXETYLBENZO- CUMARIN THÔNG QUA CÁC XETON α, β - KHÔNG NO TƢƠNG ỨNG Chuyên ngành: Hóa hữu Mã sớ: 60 44 27 ḶN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC NGƢỜI HƢỚNG DẪN KHOA HỌC: GS TSKH Nguyễn Minh Thảo Hà Nội - 2011 MỤC LỤC MỞ ĐẦU…………………………………………………………………………….1 Chương Tổng quan… ………………………………………………………… MỤC LỤC MỞ ĐẦU……………………………………………………………………….1 Chương Tổng quan… …………………………………………………… 1.1 Về hợp chất chứa vòng cumarin…………………………………… 1.1.1 Giới thiê ̣u sơ lươ ̣c về dẫn xuất cumarin………………….…… 1.1.2 Một số phương pháp tổ ng hơ ̣p vòng cumarin 1.1.3 Tính chất hóa học cumarin 1.2 Sơ lược xeton α,β- không no…………………………………… 1.2.1 Phương pháp tổng hợp xeton α,β- không no…………………… 1.2.2 Cấu tạo kiện phổ xeton α,β- khơng no………15 1.2.3 Tính chất hóa học xeton α,β- khơng no……………… 17 1.2.4 Hoạt tính sinh học khả ứng dụng xeton α,β- không no…………………………………………………………………………… 22 Chương Thực nghiệm .24 2.1 Xác định số vật lý 24 2.2 Thăm dò hoạt tính sinh học 24 2.3.Tổng hợp chất chìa khố 3-axetyl-4-metylbenzocumarin 25 2.3.1 Tống hợp β –naphtylaxetat 25 2.3.2 Tổng hợp 1-axetyl- 2- hiđroxinaphtalen 25 2.3.3 Tổng hợp 3-axetyl-4-metyl benzocumarin 26 2.3.4 Tổng hợp xeton α,β- không no từ hợp chất 3-axetyl-4metylbenzocumarin .27 2.3.4.1 Tổng hợp hợp chất (4-metylbenzocumarin-3-yl) arylvinylxeton (các xeton α,β-không no thuầ n túy) 27 2.3.4.2 Tổng hợp hợp chất (4-arylvinylbenzocumarin-3-yl) arylvinylxeton (Sản phẩm ngưng tụ hai nhóm metyl ) 28 2.3.5 Tổng hợp số dị vòng chứa hai nitơ 28 2.3.5.1 Chuyển hóa α,β- xeton không no từ 3-axetyl-4metylcumarin thành dẫn xuất 2,3- đihiđro-1,5-benzođiazepin………… 28 2.3.5.2 Chuyển hóa α,β- xeton khơng no từ 3-axetyl-4metylcumarin thành dẫn xuất 1,3,5- triaryl-2-pyrazolin………………….29 2.3.5.3 Chuyển hóa α,β- xeton không no từ 3-axetyl-4metylbenzocumarin thành dị vòng chứa hai nitơ 29 Chương Kết thảo luận………………………………………… 30 3.1 Tổng hợp xác đinh cấu trúc 3-axetyl-4-metylbenzocumarin…….30 3.2 Tổng hợp α,β- khơng no tính chất phổ chúng……………… 34 3.2.1 Kết tổng hợp xeton α,β- không no………………………….34 3.2.2 Tổng hợp lị vi sóng so sánh khách quan kết nhận hai phương pháp………………………………………………….36 3.2.3 Giải thích cấu tạo sản phẩm tạo thành 37 3.3 Tổng hợp xác định cấu tạo sản phẩm mà xảy ngưng tụ hai nhóm metyl………… 42 3.3.1 Sự giải thích định tính kết tính hóa lượng tử để giải thích định lượng khả ngưng tụ hai nhóm metyl 42 3.3.2 Dữ kiện phổ xác định cấu tạo 43 3.4 Tổng hợp , xác định cấu tạo số dị vòng chứa ni tơ…………… 45 3.4.1 Chuyển hóa α,β- xeton khơng no từ 3-axetyl-4-metylcumarin thành dẫn xuất 1,3,5- triaryl-2-pyrazolin………………………………… 45 3.4.2 Chuyển hóa α,β- xeton không no từ 3-axetyl-4-metylcumarin thành dẫn xuất 2,3- đihiđro-1,5-benzođiazepin…………………………53 3.4.3 Chuyển hóa α,β- xeton khơng no từ 3-axetyl-4- metylbenzocumarin thành dẫn xuất 2,3- đihiđro-1,5-benzođiazepin…… 57 3.5 Thử nghiệm hoạt tính sinh học hợp chất tổng hợp được… 59 KẾT LUẬN……………………………………………………………… 61 TÀI LIỆU THAM KHẢO…………………………………………………….62 DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VIẾT TẮT  Dao động biến dạng không phẳng ν Dao động hóa trị δ Độ chuyển dịch hóa học J Hằng số tương tác spin- spin s Singlet d Doublet t Ttriplet dd Doublet of doublet m Multiplet NMR Nuclear magnetic resonance ( Phổ cộng hưởng từ hạt nhân) IR Infared( Phổ hồng ngoại) MS Mass spectroscopy (Phổ khối lượng) DMSO Dimethyl sulfoxide DMF N, N- Dimetylformamid DANH MỤC CÁC BẢNG BIỂU HÌNH VẼ Bảng 3.1 Kết tổng hợp kiện vật lý xeton ,- không no túy…………………………………………………………………….35 Bảng 3.2 So sánh kết thu theo hai phương pháp .36 Bảng 3.3 Dữ kiện phổ hồng ngoại (KBr, cm-1) phổ khối lượng xeton ,- không no túy …………………………………………………….38 Bảng 3.4 Dữ kiện phổ 1H-NMR (, ppm d6-DMSO, J, Hz)của xeton ,không no túy ……………………………………….41 Bảng 3.5 Dữ kiện tổng hợp phổ hồng ngoại (KBr, cm-1) hợp chất tổng hợp dãy pirazolin .47 Bảng 3.6 Độ dịch chuyển hóa học proton phổ 1H-NMR hợp chất dãy pirazolin ……………………………… …………………….50 Bảng 3.7 Số liệu tổng hợp phổ IR, MS hợp chất 2-aryl-4-(2’hiđroxiphenyl)-2,3-đihiđro-1H-1,5-benzođiazepin ……………… 54 Bảng 3.8 Tín hiệu phổ 1H-NMR hợp chất benzođiazepin 56 Bảng 3.9 Kết thử hoạt tính sinh học số hợp chất 59 Hình 3.1 Phổ IR 3- axetyl- 4- metylbenzocumarin .33 Hình 3.2 Phổ 1H-NMR 3-axetyl-4- metyl benzocumarin 33 Hình 3.3 Phổ MS 3-axetyl-4–metylbenzocumarin .34 Hình 3.4 Phổ hồng ngoại AV2 ……………………………………… 37 Hình 3.5 Một đoạn phổ 1H-NMR III………………………………… 39 Hình 3.6 Một đoạn phổ 13C-NMR AV6 40 Hình 3.7 Phổ khối lượng AV4………………………………………… 40 Hình 3.8 Phổ hồng ngoại IV ………………………………… 44 Hình 3.9 Một đoạn phổ 1H-NMR IV………………………………… 45 Hình 3.10 Phổ khối lượng IV 45 Hình 3.11 Phổ IR P2 47 Hình 3.12.Phổ 1H-NMR P10 49 Hình 3.13 Phổ 13C-NMR hợp chất P10 dung mơi DMSO .49 Hình 3.14 Phổ HSQC P10 dung môi DMSO 51 Hình 3.15 Một đoạn phổ HMBC P10 DMSO 52 Hình 3.16 Phổ IR B7 54 Hình 3.17 Phổ 1H-NMR B7 55 Hình 3.18 Phổ MS B7 56 Hình 3.19 Phổ IR BV2 58 MỞ ĐẦU Cùng với phát triển nhanh chóng kinh tế giới xuất nhiều bệnh nguy hiểm đe dọa trực tiếp đến tính mạng người ung thư, AIDS… Điều đặt nhiệm vụ quan trọng cho nhà khoa học cần phải nghiên cứu tìm hợp chất vừa có hoạt tính sinh học cao vừa ứng dụng rộng rãi sống Cumarin dẫn xuất phát tổng hợp từ sớm với nhiều ứng dụng rộng rãi Chúng hợp chất hoạt động, thích nghi cho nhiều trình tổng hợp, tồn tự nhiên dạng độc lập hay liên kết với hợp chất khác Cumarin có nhiều họ đậu Tonka, cải hương, cỏ cam thảo, dâu tây, mơ, anh đào, thân quế củ nghệ vàng…dưới dạng dẫn xuất như: umbelliferone (7-hiđroxicumarin), aesculetin (6,7-đihiđroxi-4-metylcumarin), hernirin (7-metoxicumarin )….Sự có mặt cumarin thực vật có tác dụng chống sâu bệnh cho Cumarin kết hợp với đường glucozơ tạo cumarin glycozit có tác dụng chống nấm, chống khối u, chống đông máu, chống virut HIV…Chúng sử dụng nhiều làm thuốc chữa sâu ( wafanin ), hay thuốc giãn động mạch vành, chống co thắt ( umbelliferone ) Các xeton α,β- không no chất mà phân tử có nhiều trung tâm phản ứng đa dạng, chuyển hóa thành nhiều hợp chất khác Chẳng hạn cộng hợp đóng vịng với phenylhiđrazin để tạo thành dẫn xuất vòng pirazolin, hay phản ứng với guaniđin tạo thành vịng pirimiđin Nhiều xeton α,β- khơng no có hoạt tính sinh học cao như: kháng khuẩn, chống nấm, chống lao, chống ung thư, diệt cỏ dại … nhiều khả khác mà chưa khám phá Với mục đích tìm hợp chất có hoạt tính sinh học cao từ dẫn xuất cumarin, lựa chọn đề tài : „„Nghiên cứu tổng hợp số dị vòng chứa hai nitơ từ dẫn xuất 3- axetyl benzo-cumarin thông qua xeton α, βkhông no tương ứng‟‟ Nô ̣i dung của luâ ̣n văn bao gồ m các điể m chin ́ h sau : - Tổ ng hơ ̣p chấ t đầ u : 3- axetyl-4 -metylbenzocumarin - Từ chấ t đầ u tổ ng hơ ̣p mô ̣t daỹ các xeton α,β- khơng no, sau sẽ chủ n hóa các xeton α,β- khơng no thành các dẫn x́ t của các di ̣vòng mới chứa nitơ: pyrazolin, pyrimiđin hoă ̣c benzođiazepin điều kiện - Xác định cấu tạo cúa chất tổng hợp nhờ phương pháp phổ đa ̣i: Phổ hồng ngoại, phổ cô ̣ng hưởng từ proton và phổ khớ i lươ ̣ng - Khảo sát hoạt tính sinh học số hợp chất tổng hợp Chương TỔNG QUAN 1.1 Về hợp chất chứa vòng cumarin 1.1 Giới thiêụ sơ lươ ̣c về cumarin Tên go ̣i: IUPAC: 2H-cromen-2-on; tên khác 2-Benzopyron, 2H-1-Benzopyran-2-on, α-Benzopyron, cumarin… O O Tính chất vật lý : Chấ t rắ n , tnc0C= 68-710C, t0s= 298- 302°C, tan tố t etanol, đietyl ete, clorofom 1.1.2 Một số phương pháp tổng hợp vòng cumarin 1.1.2.1 Tổng hợp cumarin theo phương pháp ngưng tụ Perkin [7,13,25] * Tổng hợp Perkin phản ứng anđehit salixylic anhiđrit axetic với xúc tác natriaxetat Đây phương pháp đơn giản để tổng hợp cumarin CHO + (CH3CO)2O CH3COONa + CH3COOH O OH O Phản ứng anđehit salixylic với este manlonat tạo thành dẫn xuất cumarin CHO COOC2H5 OH O piperidinaxetat + CH2 O -C2H5OH, 00C C OC2H5 O Phản ứng với có mặt natriaxetat piperiđinaxetat làm xúc tác, phương pháp đơn giản thuận tiện để tổng hợp cumarin * Phản ứng ngưng tụ Knoevenagel tác dụng sóng điện từ dẫn xuất anđehit salixylic etylcacboxylat với xúc tác piperiđin CHO R3 piperidine R3 + R1 OH R1 COOEt R2 O O R2 R3 R3 + OH COOEt O O CHO 1.1.2.2: Tổng hợp cumarin theo phương pháp Pesman [ 1,7,11,20,35,39 ] Đây là phương pháp tổng hợp cumarin từ phenol axit cacboxylic este chứa nhóm β- cacbonyl Hợp chất thơng thường hay sử dụng etyl axetoaxetat tác dụng axit sunfuric đặc Phản ứng loại xảy điều kiện khác tùy thuộc vào cấu tạo phenol loại xúc tác Nhưng tốt thực phản ứng với phenol có khả phản ứng lớn resoxinol Phản ứng tiến hành điều kiện êm dịu Một cách đáng tin cậy, phản ứng xảy theo chế sau: - Giai đoạn 1: Là công electrophin nhóm cacbonyl xeton proton hóa vào vịng thơm Chính khả phản ứng cao nhóm cacbonyl xeton so với nhóm cacbonyl este điều kiện cho hình thành cuối vịng cumarin khơng phải vòng cromon - Giai đoạn 2: Phản ứng nhóm OH resoxinol nhóm este etyl axetoaxetat tách phân tử etanol để hình thành vịng cumarin Một số tác giả [1,12,26] nghiên cứu phản ứng tổng hợp cumarin dung môi khác nitrobenzen, PPA( axit poliphotphoric ); với xúc tác POCl3, CH3COONa…cũng cho kết tương tự CH3 OH C6H5NO2 CH3COCH2COOC2H5 + AlCl3 O O CH3 OH + CH3 - C O H C CH2 CH2 COOEt COOEt COOEt POCl3 O OH O CH3 + CH3COCH2COOC2H5 OH C6H5NO2 + C2H5OH + H2O AlCl3 khan 130-1400C O O OH -C2H5OH CH3COCH2COOC2H5 OH HO -H2O O OC2H5 P.P.A,70-800C OH CH3 OH H3C OH HO O O OH CH3 COCH3 HO + CH3COCH2COOC2H5 COCH3 CH3COONa O O OH CH3 COCH3 O OH O CH3 OH POCl3 + t0 thuong COCH3 CH3COONa CH3COCH2COOC2H5 OH K2CO3 O HO COCH3 CH3 O OH COCH3 O 10 O Ngồi xúc tác thơng dụng hay sử dụng cho phản ứng ngưng tụ Pesman, ngày người ta nghiên cứu sử dụng xúc tác như: H3PMo12O40, H3PW12O40….với hiệu suất cao 1.1.2.3 Tổng hợp cumarin theo phương pháp Heck[ 38] OH + O H2O,Et3N,PdCl2 hay Pd(OAc)2,44-90% COOEt R2 I R O R1 R1 1.1.3 Tính chất hóa học cumarin [1] 1.1.3.1 Phản ứng với tác nhân electrophin *Phản ứng ngun tử cacbon vịng Khi nitro hố sunfon hóa chủ yếu nhận dẫn xuất 6-mono Trong điều kiện khắc nghiệt xảy tiếp tục vị trí Phản ứng axyl hoá theo Friedel – Craft xảy ví trí vịng cumarin Nhưng phản ứng clometyl hố lại xảy vị trí 3: H2SO4 O O HO3S 100OC H2SO4 O O HO3S SO3H 160OC O O Brom hố cumarin xảy theo chiều hướng electrophin vị trí điều kiện nhẹ nhàng xảy cộng hợp vào liên kết đôi 3-4: Br Br O O Br2/CS2 20oC Br2/CS2 O CH2Cl HCHO/HCl O O ZnCl2/CH3COOH O O O 1.1.3.2 Phản ứng với tác nhân nucleophin 11 40oC Br Br O O * Với ion hiđroxyl ankoxyl Cumarin bị thuỷ phân kiềm chuyển thành muối axit cumarinic Nhưng axit tách dạng tự do, bảo vệ cấu hình cis liên kết đơi điều kiện chúng lại bị đóng vịng cách tự diễn biến: O CH3 OH- O H+ CH3 O COOOH OH O- Nếu chế luyện cumarin với kiềm thời gian lâu dài xảy đồng phân hoá thành đồng phân trans – nghĩa thành axit cumaric, tách dạng tự * Phản ứng với amoniac amin Cumarin không phản ứng với amoniac hay amin để chuyển thành dẫn xuất 2-quinolon điều kiện khắc nghiệt *Phản ứng nguyên tử cacbon Sự tương tác cumarin với tác nhân Grignard xảy phức tạp Lúc đầu diễn cộng hợp vào nguyên tử cacbon cacbonyl Chỉ trường hợp cumarin chứa nhóm thế vị trí phản ứng mang đặc tính giai đoạn: CH3 O CH3 C6H5MgBr O O OH C6H5 CH3 HCl -H2O O C6H5 Cumarin khơng chứa nhóm phản ứng với phân tử thứ hai tác nhân vị trí kèm theo mở vịng: CH3MgI O O ete, 0oC O 12 CH3 CH3 CH3 OH OH CH3 Các tác nhân nucleophin yếu xianua hay anion malononitrin phản ứng với cumarin vị trí 4: H CN KOH NaCN/C2H5OH O toC O O CH2OH toC OH O 1.1.3.3 Phản ứng với chất oxi hố Cumarin xem hợp chất khơng chứa nhóm chức phenol nên tương đối bền với tác dụng chất oxi hoá Trong trường hợp mà oxi hố xảy chúng bị phản ứng hoàn toàn 1.1.3.4 Phản ứng với chất khử hoá Hiđro hoá xúc tác cumarin khử hoá LiAlH4 cho ta sản phẩm khử hoá bình thường: CH2OH LiAlH4 O O CH2OH OH OH 1.1.3.5 Một số phản ứng khác Cũng α–piron, cumarin phản ứng đienophin phản ứng cộng hợp Diels-Alder: CH3 CH3 O O H3C CH2 H3C CH2 xilen, 2600C O O Khi chiếu sáng, cumarin chuyển thành sản phẩm đime hoá: HH O O O HH HH hv, C6H6 h O O O C6H5COOC6H5 O O O 13 HH O 1.2 Sơ lược xeton α,β- không no 1.2.1 Phương pháp tổng hợp xeton α,β- khơng no Có nhiều phương pháp tổng hợp xeton α,β- không no, số phương pháp 1.2.1.1 Phản ứng ngưng tụ ankyl triphenyl photphoclorua (RCH2Ph3Cl)với andehit pivuric (MeCOCHO)(kiểu phản ứng Vittig )[ 17] RCH2P+Ph3Cl + CH3COCHO NaHCO3 R -Ph3P=O COCH3 PPh3 Hỗn hợp hai chất đầ u khuấy H H R-CH=CH-CO-CH3 O trộn đều, liên tục 29 nhiệt độ phịng dung mơi hỗn hợp nước – toluen với xúc tác NaHCO3 Thu sản phẩm isoxazolylbutenon với hiệu suất 97% 1.2.1.2 Tổng hợp phương pháp chưng cất hồi lưu diaxetoancol để loại phân tử nước [ ] CO + H3C Ba(OH)2 H3C H3C H3C C CO O OH CH2 C CH3 H3C H3C I2 -H2O O H3C C CH C CH3 H3C Do nước dễ dàng loại nên cần tinh thể I2 làm xúc tác cho trình chưng cất diaxetoancol cho hiệu suất cao 90% Cũng điều chế xeton α,β- khơng no phản ứng olephin, 2-metyl-propen-1 axetylclorua Axetylclorua cộng hợp vào nối đôi olephin nhờ có mặt xúc tác ZnCl2 hay AlCl3 sinh cloxeton, sau cloxeton nhiệt phân loại phân tử HCl chuyển thành xeton chưa no 14 CH3 H3C C CH2 + CH3COCl H3C CH3 C CH2 CO CH3 Cl -HCl CH3 H3C C CH=CO COCH3 1.2.1.3 Tổng hợp xeton α,β- không no từ axit cacboxylic ankyl vinyl liti ( RCH=CHLi ) [ 15 ] Ankyl vinyl liti điều chế cách cho liti tác dụng với ankylvinyl – halogenua: RCH=CHX + 2Li RCH=CHLi + LiX Những hợp chất liti có tính nucleophin lớn so với hợp chất magie tương ứng Do đó, hợp chất cacboxylat không bị công hợp chất magie lại bị công hợp chất liti COOH RCH=CHLi RHC=HC COOLi O RCH=CHLi CH=CHR O OLi Cho CH2=CH2Li vào huyền phù axit cacboxylic dung môi ( CH3OMe)2 nhiệt độ 5-100C khuấy trộn tốt khoảng 18h, chế hóa dung dịch HCl nhận vinylxeton 1.2.1.4 Cộng hợp hợp chất thiếc với dẫn xuất halogen xeton α,β- không no đơn giản để tạo xeton α,β- khơng no khó điều chế phương pháp thơng thường[ 12] Phản ứng tiến hành với xúc tác muối đồng (І) dạng huyền phù dung môi N-metylpirol ( NMP ) điều kiện êm dịu 15 SnBu3 CH3 CH3 O H N O O OCu + R R NMP, 230C, 15 phút Cl Cl 1.2.1.5: Phản ứng ngưng tụ Claisen- Schmidt[ 1, , 27 ] Đây phản ứng tổng hợp thông dụng thu kết tốt tổng hợp xeton α,β- không no Bản chất phản ứng ngưng tụ croton (cộng - tách) phân tử andehit metyl xeton Xúc tác phản ứng axit bazơ Sau loại phân tử nước ta thu xeton α-β không no Ví dụ: Từ benzandehit axetophenon ngưng tụ thành benzylidenaxetophenon CHO COCH3 CH=CH CO + +H2O Cơ chế phản ứng gồm hai giai đoạn: Cộng andol đề hidrat hóa andol C O CH2 + C C O OH C H C -H2O C O C C O *Với xúc tác axit: + Giai đoạn andol hóa: Axit có vai trị enol hóa hợp phần metylen hoạt hóa nhóm cacbonyl R C + +H H R C O + + +H H3C C Ar O R C+ H + OH CH2= C Ar OH H2CH H OH + C Ar OH R R -H+ CH CH2 C+ Ar OH OH 16 C+ H OH CH2= C OH Ar enol -H+ R CH CH2 C O OH Ar + Giai đoạn đề hiđrat hóa andol: Phản ứng theo chế tạo thành enol hay chế tạo thành cacbocation tùy theo chất nhóm andol Nếu gần nhóm –OH nhóm hút electron proton ưu tiên cơng vào nhóm C=O ( xa ) để tạo enol chuyển hóa thành xeton α- β khơng no H+ O2 N CH OH CH2 C O O 2N R CH OH CH2 C+ R OH + -H , -H2O O2N CH + CH C R CH2 O 2N CH C R O OH OH2 Nếu gần nhóm –OH có nhóm đẩy electron, proton ưu tiên cơng vào nhóm –OH tách loại H3O+ CH3O CH CH2 C H3CO CH CH2 C + O OH H3CO R + CH CH2 C O OH2 -H+ R H3CO R -H2O O H C C H C O R *Phản ứng với xúc tác bazơ:  Giai đoạn andol hóa: Bazơ có vai trị hoạt hóa hợp phần metylen cách chuyển thành cacbanion liên hợp, cacbanion cộng hợp vào nguyên tử cacbon-cacbonyl phân tử andehit để tạo anion andolat, sau proton hóa thành andol: 17 -OH + H CH2 C (1) Ar - CH2 O R C H + - CH2 C O C (2) Ar R +H2O R -OH- H C OH CH2 H C CH2 - O O + H2O Ar O Ar O C C O Ar Phản ứng andol hóa axetandehit mơi trường bazơ tốc độ giai đoạn thuận (2) lớn tốc độ giai đoạn nghịch (1) tiến hành phản ứng D2O khơng thấy Detori vào nhóm metyl Trong đó, phản ứng andol hóa axeton D2O lại thấy Detori vào nhóm metyl Ngun nhân hiệu ứng điện tử hiệu ứng không gian gây nhóm metyl làm cho cacbanion khó tương tác với nguyên tử cacbon-cacbonyl  Giai đoạn đề hidrat hóa andol: Xảy giai đoạn cộng andol nhờ tác dụng xúc tác hay nhiệt độ đun nóng Phản ứng xảy theo chế E1 qua cacbocation trung gian: R -HOH H C CH2 OH C O R Ar H C C H C O Ar Sản phẩm đề hiđat hóa theo chế E1 nên thông thường ta ̣o đồng phân trans Tốc độ, khả phản ứng phụ thuộc vào xúc tác chất nhóm Ảnh hưởng nhóm diễn phức tạo hiệu ứng cấu trúc hai giai đoạn nucleophin tách không giống Phản ứng ngưng tụ andehit xeton dị vòng thường xảy êm dịu cho hiệu suất cao Theo tài liệu [29], số tác giả thành công dùng HCl làm xúc tác tổng hợp xeton α-β không no chứa dị vòng quinolin, dùng axit sunfuric làm xúc tác phản ứng ngưng tụ 4-formyl quinolin với 18 ... tìm hợp chất có hoạt tính sinh học cao từ dẫn xuất cumarin, lựa chọn đề tài : „? ?Nghiên cứu tổng hợp số dị vòng chứa hai nitơ từ dẫn xuất 3- axetyl benzo- cumarin thông qua xeton α, ? ?không no tương. .. 2 .3. 3 Tổng hợp 3- axetyl- 4-metyl benzocumarin 26 2 .3. 4 Tổng hợp xeton α,? ?- không no từ hợp chất 3- axetyl- 4metylbenzocumarin .27 2 .3. 4.1 Tổng hợp hợp chất (4-metylbenzocumarin -3- yl)... Anh Vân NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MỘT SỐ DỊ VÒNG CHỨA HAI NITƠ ĐI TỪ DẪN XUẤT 3- AXETYLBENZO- CUMARIN THÔNG QUA CÁC XETON α, β - KHÔNG NO TƢƠNG ỨNG Chun ngành: Hóa hữu Mã sớ: 60 44 27 LUẬN VĂN THẠC