GIÁO TRÌNH MIỄN DỊCH HỌC THÚ Y docx

Các tế bào thuộc miễn dịch không đặc hiệu bao gồm: -Bạch cầu đa nhân múi hay bạch cầu hạt Tính đặc hiệu: Đáp ứng miễn dịch được gọi là đặc hiệu vì nó chỉ xảy ra với cùng chính kháng nguy

GIÁO TRÌNH MIỄN DỊCH HỌC THÚ Y

sự sống còn Để thoát được các nguy cơ này, trong quá trình tiến hóa của sinh vật đã hình thành và hoàn thiện dần một hệ thống để bảo vệ cho mình,

đó chính là hệ thống miễn dịch

Miễn dịch là khả năng của cơ thể nhận ra và loại bỏ các vật lạ Đáp ứng miễn dịch bao gồm miễn dịch đặc hiệu và miễn dịch không đặc hiệu Sự phân chia này hoàn toàn không có nghĩa là 2 loại đáp ứng miễn dịch này tách biệt với nhau, mặc dù chúng có nhiều điểm khác nhau Để thực hiện chức năng bảo vệ cơ thể, hai loại đáp ứng miễn dịch bổ túc cho nhau, lồng ghép vào nhau, khuyếch đại và điều hòa hiệu quả của chúng Trong lịch sử tiến hóa của hệ miễn dịch, các đáp ứng miễn dich không đặc hiệu được hình thành rất sớm và phát triển, đến lớp động vật có xương sống thì các đáp ứng miễn dịch đặc hiệu tự nhiên và thu được mới được hình thành

II Miễn dịch không đặc hiệu (nonspecific immunity) còn có các tên gọi khác như miễn dịch tự nhiên (natural immunity) hay miễn dịch bẩm sinh (innate immunity)

1 Khái niệm

Miễn dịch không đặc hiệu hay miễn dịch tự nhiên là khả năng tự bảo

vệ sẵn có và mang tính di truyền Đó là khả năng tự bảo vệ của một cá thể có ngay từ lúc mới sinh, không đòi hỏi phải có sự tiếp xúc trước của cơ thể với các vật lạ (kháng nguyên), tức là không cần phải có giai đoạn mẫn cảm Miễn dịch tự nhiên phát huy tác dụng khi kháng nguyên xâm nhập từ lần đầu và cả các lần sau nhưng nó có vai trò đặc biệt quan trọng ở lần đầu tiên,

vì lúc này đáp ứng miễn dịch thu được chưa phát huy tác dụng Trong nhiều trường hợp miễn dịch tự nhiên là giai đoạn mở đầu cho miễn dịch thu được

2 Các hàng rào của đáp ứng miễn dịch không đặc hiệu

2.1 Hàng rào vật lý (Cơ chế cơ học)

Da và niêm mạc có tác dụng ngăn cách nội môi của cơ thể với ngoại môi xung quanh

Da lành lặn, không bị xây xát sẽ cản trở sự xâm nhập của kháng nguyên Da gồm rất nhiều lớp tế bào, trong đó có lớp tế bào ngoài cùng đã sừng hóa, luôn được bong ra và đổi mới có tác dụng cản trở sự xâm nhập của kháng nguyên

Niêm mạc tuy chỉ có một lớp tế bào nhưng cũng có tác dụng cản trở tốt, vì ngoài tính đàn hồi như da nó còn bao phủ bởi lớp chất nhầy do những tuyến dưới niêm mạc tiết ra Lớp chất nhầy này tạo nên một màng bảo vệ làm cho vi khuẩn và các vật lạ không thể bám thẳng được vào tế bào, mà sự bám này là điều kiện tiên quyết để chúng có thể xâm nhập vào sâu hơn Một số niêm mạc (mắt, miệng, đường tiết niệu) thường xuyên được rửa sạch bằng các dịch tiết (nước mắt, nước bọt, nước tiểu) Một số niêm mạc khác, đặc biệt là niêm mạc ở đường hô hấp lại có các vi nhung mao luôn rung động, có tác dụng cản bụi mang theo vi khuẩn và các vật lạ, không cho chúng di chuyển vào phế nang và đẩy dần chúng ra khỏi phế quản cùng phản xạ ho và hắt hơi Sự lưu thông và nhu động của đường tiêu hóa, đường tiết niệu và đường mật vv đều có tác dụng hạn chế sự nhiễm khuẩn Tổn thương bề mặt da, tắc khí-phế quản, tắc đường tiểu, đường mật, tắc ruột đều dẫn đến tình trạng nhiễm khuẩn Cần chú ý là niêm mạc với diện tích gấp

200 lần diện tích da, lại là chỗ hay có tiếp xúc với nhiều vật lạ nhất (ăn, uống, thở) nên đã hình thành một tổ chức chống đỡ rất hiệu quả, hiện nay đang được quan tâm nghiên cứu

2.2 Hàng rào hóa học

Trong các dịch tiết tự nhiên có chứa các hóa chất có tác dụng diệt khuẩn không đặc hiệu

Trên da, nhờ có các chất tiết tạo độ toan như acid lactic, acid béo của

mồ hôi và tuyến mỡ dưới da làm các vi khuẩn không tồn tại lâu được Tuy nhiên có 1 số trường hợp ngoại lệ cần chú ý: Như tụ cầu khuẩn lại có thể

chống lại được tác dụng của các acid béo Tularemia, brucella hay schistosoma có thể dễ dàng vượt qua được da để xâm nhập vào bên trong cơ

thể mà gây bệnh

Tại niêm mạc, chất nhầy che chở bề mặt tế bào khỏi bị enzyme của virus tác động Dịch tiết của các tuyến như: nước mắt, nước bọt, nước mũi, sữa có chứa nhiều lysozym, một loại enzym muramidase có tác dụng phá hoại vỏ của một số vi khuẩn Chất BPI (Bacterial Permeability Increasing Protein- Protein làm tăng tính thấm của vi khuẩn) có thể liên kết với vách LPS của vi khuẩn rồi chọc thủng màng của chúng, phong bế các enzyme vi khuẩn làm chúng mất khả năng hoạt động Ngoài ra, cũng có những chất của huyết thanh chuyển từ lòng mao mạch và gian bào ra niêm mạc như bổ thể, interferon cũng tham gia vào sự chống đỡ hóa học

Trong các dịch sinh học (huyết thanh, dịch bạch huyết, dịch gian bào)

có các chất tiết của nhiều loại tế bào khác nhau, những sản phẩm chuyển hóa của nhiều cơ quan Huyết thanh có chứa lysozym (hàm lượng thấp), protein phản ứng C, các thành phần của bổ thể, interferon

* Lysozym: Là một enzyme có khả năng cắt cầu nối giữa phân tử N-acetyl glucosamin và N-acetyl muramin có trong cấu tạo của màng vi khuẩn Chính nhờ hoạt tính trên mà lysozym có thể làm ly giải được một số

vi khuẩn gram dương Các vi khuẩn gram âm nhờ có vỏ bọc ngoài là peptidoglycan nên không bị ly giải trực tiếp Tuy nhiên khi vỏ ngoài bị thủng do tác dụng của bổ thể thì lysozym sẽ hiệp lực tấn công màng vi khuẩn

* Protein phản ứng C (CRP): CRP là một protein thuộc nhóm protein của pha cấp, bình thường có mặt trong huyết thanh ở mức độ thấp, có trọng lượng 105 đến 140 KDa và do tế bào gan sản xuất ra Khi có tình trạng viêm CRP được nhanh chóng sản xuất (sau 6h) làm cho nồng độ trong huyết thanh tăng cao CRP có thể liên kết với các gốc phosphoryl choline, phosphatidyl choline, các polyamin mucopolysaccharide có trên bề mặt nhiều loại vi khuẩn (Ví dụ: phế cầu trùng) qua đó hoạt hóa bổ thể theo con đường cổ điển làm cho vi khuẩn bị ly giải và/ hay bị thực bào dễ dàng hơn (cơ chế opsonin hóa)

* Interferon (IFN) là một nhóm các polypeptide được sản xuất ra ở tế bào khi bị nhiễm virus (IFN- alpha và IFN-beta) hay từ lympho bào T khi tiếp nhận kháng nguyên đặc hiệu (IFN-gamma) Các IFN có nhiều hoạt tính sinh học như làm cản trở sự xâm nhập và nhân lên của virus, kìm hãm sự tăng sinh của một số tế bào u, có khả năng hoạt hóa các đơn nhân thực bào, các tế bào NK (natural killer) và làm tăng biểu lộ kháng nguyên hòa hợp mô vv (Các hoạt tính này không có tính đặc hiệu về kháng nguyên hay tác nhân gây bệnh.)

* Bổ thể: Hệ thống bổ thể bao gồm gần 30 thành phần có mặt bình thường trong huyết tương ở dạng tiền hoạt động Khi được hoạt hóa, chúng trở nên hoạt động theo các chuỗi dây chuyền của các enzyme làm nhanh chóng khuyếch đại phản ứng và tạo ra rất nhiều hoạt tính sinh học đặc biệt quan trọng của tình trạng viêm Đồng thời chúng cũng có một cơ chế điều hòa để giới hạn hoạt động ở mức cần thiết Điểm lý thú là hệ thống bổ thể cùng với hệ thống đông máu tiêu sợi huyết và hệ thống kinin có liên quan với nhau trong quá trình hoạt hóa và cùng thuộc nhóm được kích hoạt theo kiểu dòng thác Các chức năng sinh học quan trọng của hệ thống bổ thể khi được hoạt hóa là:

- Tăng tuần hoàn tại chỗ và tăng tính thấm thành mạch

Các tế bào thuộc miễn dịch không đặc hiệu bao gồm:

-Bạch cầu đa nhân (múi )hay bạch cầu hạt

Tính đặc hiệu: Đáp ứng miễn dịch được gọi là đặc hiệu vì nó chỉ xảy

ra với cùng chính kháng nguyên hay quyết định kháng nguyên đã tạo ra nó

2 hay thứ phát Trong đáp ứng thứ phát và các lần sau đó, các tế bào trí nhớ

sẽ phát triển rất nhanh và mạnh, tạo thành một dòng tế bào chuyên sản xuất

ra kháng thể đặc hiệu Vì thế mà đáp ứng thứ phát có thời gian tiềm tàng

ngắn hơn, cường độ đáp ứng mạnh hơn và thời gian duy trì đáp ứng dài hơn

1 Yếu tố tham gia vào đáp ứng miễn dịch đặc hiệu

1.1 Yếu tố dịch thể trong miễn dịch đặc hiệu

Yếu tố dịch thể trong miễn dịch đặc hiệu chính là kháng thể

1.2 Thành phần tế bào trong miễn dịch đặc hiệu :

Tế bào thuộc về miễn dịch đặc hiệu là các lympho bào

2 Ba giai đoạn của đáp ứng miễn dịch đặc hiệu

Đáp ứng MDĐH gồm 3 giai đoạn chính: nhận diện, cảm ứng và hiệu ứng

2.1 Giai đoạn nhận diện kháng nguyên

Giai đoạn đầu của đáp ứng miễn dịch là làm biến đổi một kháng nguyên (KN) có cấu trúc phức tạp thành ra những peptid nhỏ để các tế bào

có thẩm quyền miễn dịch có thể nhận biết được Chỉ có 1 số KN là chất đa đường hay protein có cấu trúc lặp đi lặp lại nhiều lần (KN không phụ thuộc tuyến ức) có khả năng được nhận diện trực tiếp bởi tế bào lympho B, còn lại các KN khác đều được xử lý và trình diện bởi các tế bào trình diện kháng nguyên (Antigen Presenting Cell- APC) và được nhận biết bởi tế bào lympho T nhờ những cơ quan cảm thụ có sẵn trên mặt các tế bào ấy trong khuôn cảnh của các phân tử phức hợp hoà hợp mô chính (Major histocompatibility complex- MHC)

2.2 Giai đoạn cảm ứng gồm hoạt hóa, tương tác và ghi nhớ

Kháng nguyên sau khi bị xử lý thành các mảnh peptit nhỏ (epitop) thì được APC trình diện cho tế bào lympho T tại các hạch Nếu phản ứng đầu của đáp ứng miễn dịch (hoạt hóa) có tính chất đặc hiệu với kháng nguyên thì khi tế bào được hoạt hóa tiết ra cytokine để tác động lên các tế bào khác tính chất đáp ứng không còn đặc hiệu mà mang tính chất điều hòa phát triển (tương tác) Dưới tác dụng của cytokine nhiều tế bào khác được hoạt hóa và đáp ứng được khuyếch đại, nhưng do mỗi cytokine có thể có tác dụng trên nhiều tế bào nên tạo nên mạng lưới có tính chất điều hòa nữa

Những tế bào nhận thông tin, tham gia vào đáp ứng miễn dịch lần đầu hay tiên phát trở thành mẫn cảm, tức là chúng đã được tiếp xúc với kháng nguyên và tham gia vào quá trình đáp ứng miễn dịch, sản xuất những chất

có khả năng kết hợp đặc hiệu với kháng nguyên ấy Những chất đó được gọi

là kháng thể Kháng thể có thể là kháng thể dịch thể, được đổ vào dịch nội môi, có thể là kháng thể tế bào, nằm ngay trên màng tế bào sinh ra nó Kháng thể dịch thể do tế bào lympho B sản xuất, còn kháng thể tế bào do quần thể tế bào lympho T sản xuất

Đáp ứng miễn dịch lần đầu có thời gian tiệm phát dài, cường độ đáp ứng kém và thời gian duy trì đáp ứng ngắn Có một số tế bào lympho B và T

đã được mẫn cảm sẽ trở thành tế bào trí nhớ, nếu tiếp xúc lại với kháng nguyên đã gây mẫn cảm các lần sau, sẽ tạo ra đáp ững miễn dịch lần 2 hay thứ phát Trong đáp ứng thứ phát và các lần sau đó, các tế bào trí nhớ sẽ phát triển rất nhanh và mạnh, tạo thành một dòng tế bào chuyên sản xuất ra

kháng thể đặc hiệu Vì thế mà đáp ứng thứ phát có thời gian tiềm tàng ngắn hơn, cường độ đáp ứng mạnh hơn và thời gian duy trì đáp ứng dài hơn 2.3 Giai đoạn hiệu ứng

Là giai đoạn các tế bào lympho đã được mẫn cảm sản xuất ra kháng thể và kháng thể này kết hợp với kháng nguyên dẫn đến loại thải và tiêu diệt kháng nguyên ấy

3 Phân loại miễn dịch đặc hiệu

3.1 Miễn dịch chủ động (active immunity)

Là trạng thái miễn dịch của một cơ thể do bộ máy miễn dịch của bản thân cơ thể đó sinh ra khi được kháng nguyên kích thích Miễn dịch chủ động có thể chia làm 2 loại:

* Miễn dịch chủ động tự nhiên: Khi cơ thể tiếp xúc với kháng nguyên một cách vô tình, ví dụ như trong quá trình sống, tình cờ cơ thể tiếp xúc với một loại vi khuẩn nào đó và đã được mẫn cảm mà có được tình trạng miễn dịch

* Miễn dịch chủ động thu được: Khi kháng nguyên được người ta đưa vào cơ thể để chủ động tạo ra tình trạng miễn dịch chống lại một yếu tố gây bệnh nào đó, ví dụ như tiêm vaccine

3.2 Miễn dịch thụ động (passive immunity)

Là trạng thái miễn dịch của một cơ thể nhờ các kháng thể chuyển từ ngoài vào, không phải do cơ thể tự sản xuất ra được Miễn dịch thụ động cũng gồm 2 loại:

* Miễn dịch thụ động tự nhiên- Khi kháng nguyên được truyền một cách tự nhiên từ cơ thể này sang cho cơ thể khác, ví dụ như mẹ truyền kháng thể cho con qua nhau thai, qua sữa

* Miễn dịch thụ động thu được: Khi kháng thể được chủ ý đưa vào cơ thể, ví dụ như khi dùng liệu pháp huyết thanh, tức là khi tiêm kháng huyết thanh hoặc kháng thể chiết xuất từ kháng huyết thanh vào cơ thể để tạo ra miễn dịch thụ động nhằm mục đích phòng bệnh hoặc chữa một số bệnh do nhiễm vi sinh vật Cần phân biệt loại miễn dịch này với miễn dịch mượn (adoptive immunity) là trạng thái miễn dịch của một cơ thể nhờ các lympho bào đã được mẫn cảm chuyển từ ngoài vào, không phải do các lympho bào của bản thân cơ thể thực hiện

Hệ thống miễn dịch rất phát triển ở loài có vú và loài chim, ở người thì chiếm 1/60 trọng lượng của cơ thể

Hệ thống miễn dịch bao gồm các cơ quan tiên phát (cơ quan lympho trung ương, cơ quan gây biệt hóa), cơ quan thứ phát (cơ quan lympho ngoại vi, cơ quan tác động)

II Các cơ quan lympho trung ương

Là nơi sản sinh ra các tế bào gốc (stem cell), nơi huấn luyện, biệt

hóa các tế bào gốc thành các tế bào chín Sự trưởng thành, biệt hóa của các

tế bào gốc ở các cơ quan lympho trung ương không cần sự có mặt của kháng nguyên

1 Tủy xương (Bo e mar ow)

Tủy xương có một hê h n p ức ạpp các huyết quản, bên cạnh nhiệm vụ là cơ quan tạo máuu, tủy xương còn có vai trò quan trọng trong việc sản sinh các tế bào gốc đa năng, tiền thân của các tế bào có thẩm quyền miễn dịch

2 Tuyến ức

Tuyến ức không tham gia trực tiếp quá trình đáp ứng miễn dịch, nhưng tạo ra vi môi trường tối cần thiết cho sự phân chia biệt hóa của dòng lympho bào T Tuyến ức nằm ngay sau xương ức, gồm 2 thùy lớn Mỗi thùy lại chia thành nhiều tiểu thùy Mỗi tiểu thùy được chia làm 2 vùng: vùng vỏ và vùng tủy

Vùng vỏ: Chiếm phần lớn khối lượng tuyến, gồm chủ yếu là các tế bào dạng lympho gọi là thymo bào, ngoài ra còn có các tế bào biểu mô nằm xen kẽ và một ít đại thực bào nằm ở ranh giới giữa vỏ và tủy tuyến Các tế bào lympho nhỏ và nhỡ tập trung dày đặc ở vùng vỏ, chúng có tỷ lệ

gián phân cao gấp 5-10 lần so với các mô lympho khác Tại vùng vỏ các tiền thymo bào chuyển thành thymo bào chưa chín và đi vào vùng tủy

Vùng tủy: Là nơi trưởng thành của các thymo bào chưa chín thành các lympho bào T chín và rời tuyến đi vào máu

Các tế bào biểu mô ở vùng tủy hình thành những cấu trúc đặc biệt gọi là tiểu thể Hassal Trong các tiểu thể Hassal tế bào biểu mô có thể bị sừng hóa, can xi hóa hay hoại tử Ngoài các tế bào biểu mô, tiểu thể Hassal, còn có 1 ít đại thực bào và mảnh vụn của tế bào

Tuyến ức đảm nhận được chức năng huấn luyện, phân chia, biệt hóa các lympho bào dòng T là nhờ các tế bào biểu mô của tuyến đã sản xuất ra một số yếu tố hòa tan (Các yếu tố hòa tan đó đã được chiết tách,

tinh khiết và đánh giá tác dụng invitro và invivo như: thymulin, thymosin

α1, thymosin β4, thymopoetin ,), có tác dụng hóa hướng động các tế bào tiền thân dòng lympho T đến, rôì giúp chúng phân chia, biệt hóa ngay tại tuyến Tại phần vỏ tiền tế bào T được biệt hóa và phân chia nhiều lần thành tế bào T chín Trước khi vào máu và đến các mô lymphô ngoại vi, các tiền thân của dòng lympho bào T được đổi mới các dấu ấn bề mặt, dần dần có những dấu ấn của tế bào lympho trưởng thành như các phân tử CD2, CD4, CD8, thụ thể T với kháng nguyên Sau đó có một sự chọn lọc kép dương tính và âm tính cho phép sự phân triển những tế bào lymphô có

2 đặc tính: Không nhận biết những kháng nguyên của mình nhưng vẫn nhận ra các phân tử MHC lớp I và lớp II của bản thân

- Chọn lọc dương tính

- Chọn lọc âm tính

Đa số các tế bào T (95%) có đời sống ngắn (3-5 ngày) rồi chết tại chỗ Chỉ có 5% là trở thành tế bào T chín, chúng rời tuyến ức vào mạch máu để đến các cơ quan lympho ngoại vi để tiếp nhận kháng nguyên và tham gia vào đáp ứng miễn dịch

3 Túi huyệt (Bursa Fabricius)

Riêng loài chim có một cơ quan đặc biệt là túi huyệt, một cơ quan lympho-biểu mô, có nguồn gốc n ibì nằm ở mặt trong của lỗ huyệt, , p ía trên rực ràn ,sáthậu môn, có cu ng là ống rỗng thông ra trực tràng, túi

có cấu tạo hìn múik ếế, kích thước to bằng hạtđỗ hoặc hạtlạc, bên ngoài túi có màn bao b c, bên trong có c niêm mạc bao bọc hoạt động mạnh nhất vào lúc 3 hán u ii, teo h àn oàn sau 1 năm u i Túi huyệt chứa các nang lympho và cũng được chia thành vùng vỏ và vùng tủy Vùng vỏ chứa

các tế bào lympho, tế bào plasma và các đại thực bào Ranh giới giữa vùng

vỏ và vùng tủy có màng cơ bản và hệ thống mao mạch, phía trong chúng

là lớp tế bào biểu mô Đi dần vào trung tâm vùng tủy, những tế bào biểu

mô này dần dần được thay thế bởi lymphoblast và tế bào lympho Gà bị phá bỏ túi huyệt thì lượng globulin miễn dịch trong máu giảm, không có tương bào, tổn thương các trung tâm mầm của dòng lympho bào B ở các

mô lympho ngoại vi, có nghĩa là giảm miễn dịch dịch thể Có thể nói rằng túi huyệt là cơ quan tiên phát, là nơi các tế bào sản xuất kháng thể (Tế bào lympho B) trưởng thành và biệt hóa Tuy nhiên, những nghiên cứu gần đây lại có những giả thiết khác Chẳng hạn, nếu truyền tế bào lách của gà

đã bị cắt bỏ túi huyệt sang gà bình thường sẽ làm cho gà nhận các tế bào

đó bị mất khả năng sản xuất kháng thể Điều này chứng tỏ rằng trong cơ thể gà bị cắt bỏ túi huyệt đã phát triển một dòng tế bào ức chế quá trình tổng hợp kháng thể

Xem xét kỹ thì thấy rằng túi huyệt không chỉ là cơ quan lympho tiên phát vì nó cũng có khả năng bắt giữ kháng nguyên và ít nhiều tham gia vào sản xuất kháng thể Mặt khác nó cũng có một trung tâm chứa các

Loài nhai lại có mảng payer có chức năng như là cơ quan tiên phát, có

lẽ là tương đương với túi huyệt ở loài chim

III Các cơ quan lympho ngoại vi (Cơ quan lympho thứ phát)

Cơ quan lympho thứ phát chịu kích thích của kháng nguyên và ít phát triển ở cơ thể không mang trùng Cắt bỏ cơ quan thứ phát làm giảm khả năng miễn dịch nhưng không đáng kể Cơ quan thứ phát bao gồm hạch lympho, lách, tuỷ xương, mô lympho không có vỏ bọc Các cơ quan này giàu đại thực bào và các tế bào tua (dendritic) có khả năng bắt giữ và

xử lý kháng nguyên và các tế bào lympho T và B có khả năng tạo ra đáp ứng miễn dịch

1 Hạch lymphô

Hạch lympho còn gọi là hạch bạch huyết, có hình hạt đậu hoặc hình tròn, được bọc trong một vỏ liên kết Các hạch lympho nằm rải rác trên đường đi của mạch bạch huyết, và thường tập trung tại những chỗ giao nhau của mạch bạch huyết như ở cổ, nách, bẹn Hạch lympho có đường kính từ 1-25 mm, chúng to lên rõ rệt khi bị nhiễm khuẩn, bị kháng nguyên kích thích, bị u ác tính

Các mạch bạch huyết đi vào hạch qua những điểm nằm trên đường cong lớn của hạch và đi ra từ rốn hạch Còn các mạch máu thì đi vào rốn hạch đồng thời cũng đi ra từ rốn hạch Hạch bao gồm 3 vùng: vùng vỏ, vùng tủy và vùng cận vỏ Tế bào B tập trung ở vùng vỏ tạo thành các nang lympho Khi chưa có kháng nguyên xâm nhập các nang này được gọi là nang nguyên phát Vùng vỏ còn được gọi là vùng không phụ thuộc tuyến

ức Sau khi có sự xâm nhập của kháng nguyên thì các nang lympho nguyên phát sẽ phát triển rộng ra, xuất hiện các trung tâm mầm và trở thành nang lympho thứ phát Trung tâm mầm chứa các lympho bào non có kích thước lớn Chỉ có rất ít các tế bào T nằm trong vùng vỏ, rải rác xung quanh các trung tâm mầm

Vùng tủy chứa các tế bào lympho T và B (tương bào), đại thực bào nằm xen kẽ với các mạch bạch huyết tạo nên các hang bạch huyết, từ đây các tế bào rời hạch đi ra ngoài

Hạch lymphô được coi như là một cái lọc đối với phân tử lạ ngoại lai và các mảnh vụn tổ chức, đồng thời đóng vai trò là một trung tâm của

sự tuần hoàn của các lym phô bào, nơi tế bào tiếp xúc với kháng nguyên

Khi kháng nguyên xâm nhập, đại thực bào bắt và xử lý, truyền thông tin cho các lymphô bào ở vùng cận vỏ và ở các nang lympho Nếu kháng nguyên gây đáp ứng miễn dịch tế bào thì bị thu gom tại vùng cận vỏ

và sau 24 h (sau khi bị bắt giữ) bắt đầu có sự chuyển dạng tế bào T thành nguyên bào T

Nếu là kháng nguyên gây đáp ứng miễn dịch dịch thể phụ thuộc tuyến ức (protein) thì gây ra ở vùng tuỷ của hạch một tương tác giữa tế bào lympho T và B dẫn đến sự xuất hiện những tương bào

Nếu là kháng nguyên gây đáp ứng miễn dịch dịch thể không phụ thuộc tuyến ức (polysaccharide) sẽ kéo theo những thay đổi tại các nang lympho nguyên phát ở vùng vỏ hạch trở thành nang thứ phát

Dịch bạch huyết rời hạch đem theo các kết quả của đáp ứng miễn dịch vào trong tuần hoàn chung, lan ra toàn cơ thể thông qua những tế bào lymphô T độc hay tế bào quá mẫn chậm, kháng thể hay những tế bào nhớ

Như vậy, về mặt sinh lý học, hạch có các chức năng:

* Cô đặc các kháng nguyên

* Sản xuất kháng thể và các tế bào mẫn cảm tương ứng với đáp ứng miễn dịch và chuyển chúng sang tuần hoàn máu

Tuần hoàn của tế bào lymphô

Bạch huyết từ tổ chức đi vào hạch bằng mạch bạch huyết đến, và

đi ra khỏi hạch bằng mạch đi qua rốn hạch Các mạch nhỏ này hợp thành mạch lớn hơn, sau đó các mạch thu gom bạch huyết từ ruột và phần dưới của cơ thể cùng đổ vào ống ngực, sau đó vào tĩnh mạch chủ trên Ở bê, bạch huyết từ ống ngực đổ vào tĩnh mạch chủ trên với tốc độ 500ml/h và với số lượng 108 tế bào/ml Các tế bào T rời khỏi máu bằng 2 cách:

* Các tế bào T chưa tiếp xúc với kháng nguyên gắn vào tế bào nội mạc mạch quản của vùng cận tủy, sau đó lách qua những tế bào này để đi vào hạch Những mạch quản này có lớp tế bào nội mô khá cao nên có tên gọi là high endothelial venules (HEVs), số lượng và độ dài của các mạch

quản này thay đổi phụ thuộc vào hoạt động miễn dịch Khi hạch bị kích thích bởi kháng nguyên thì chiều dài của mạch quản này tăng lên rõ rệt

* Các tế bào T trí nhớ thì di chuyển theo mạch máu bình thưòng vào mô bào, sau đó vào hạch theo dịch mô bào bằng mạch bạch huyết đến 90% tế bào lympho trong mạch đi ra từ hạch là tế bào đi theo cách 1, chỉ

có 10% đi theo cách 2

Có 1 phần nhỏ tế bào T trong máu tuần hoàn qua mô lympho của phổi và ruột Những tế bào này có vai trò quan trọng trong đáp ứng miễn dịch tại bề mặt của cơ thể

Cần lưu ý rằng lượng tế bào lympho trong máu chỉ chiếm 2% tổng

số tế bào lympho có trong cơ thể Một thay đổi nhỏ trong tuần hoàn lympho qua các cơ quan lympho cũng có thể làm thay đổi rất lớn về số lượng tế bào lympho trong máu Điều khiển tuần hoàn lympho là một đặc điểm của hệ thống miễn dịch Để đi vào mô lympho các tế bào lympho cần phải bám vào tế bào nội mô nhờ tác dụng của một loại protein bám dính (addressins) có mặt trong các HEVs Addressins được tìm thấy trong hạch, lách, mảng Peyer, mô lymphô của phổi Trên bề mặt các lympho bào có 1 loại protein có tên là homing receptor, protein này sẽ gắn vào addressins, nhờ vậy các tế bào lympho bám được vào tế bào nội mạc mạch quản

Hạch lymphô của lợn, voi, cá heo có nhiều tiểu thùy và các tiểu thùy này sắp xếp sao cho miền vỏ quay vào trung tâm hạch và miền tủy quay ra ngoài (ngược với hạch của các gia súc khác)

2 Lách

Lách giữ vai trò quan trọng trong việc thanh lọc và dự trữ máu,

đồng thời là nơi tập trung kháng nguyên nhất là những kháng nguyên vào

cơ thể bằng đường máu, là cơ quan chính sản xuất kháng thể Sau khi xâm nhập và bị đại thực bào xử lý, kháng nguyên được cố định tại các xoang của tuỷ đỏ, sau đó vào tuỷ trắng (nơi có nhiều nang lymphô) kích thích các lympho bào phân chia, biệt hoá thành tưong bào Khác với hạch lympho, các lympho bào đi vào và ra khỏi lách chủ yếu bằng đường mạch máu (Không có mạch bạch huyết đến cơ quan này)

Sự phân bố máu tại lách rất đặc biệt Động mạch lách đi vào vùng rốn của cơ quan này và các nhánh của nó đi theo các vách liên kết Chúng tách ra thành động mạch bè liên quan với tuỷ trắng Từ những động mạch

bè đẻ ra những nhánh: động mạch trung tâm bảo đảm máu tới các nang lymphô và động mạch hình bút lông tiếp xúc thẳng với các xoang tĩnh mạch của tủy đỏ Tiểu động mạch tách ra các mao mạch đi sang tiểu tĩnh

mạch ở vùng trung gian hay xoang cạnh Tại lách chỉ có mạch bạch huyết

đi từ giữa các nang lympho và các dải bao quanh mạch để đến rốn lách và ống ngực

Nhu mô lách được chia làm 2 phần: Tuỷ đỏ chiếm tới 4/5 khối lượng lách và tuỷ trắng là những điểm rải rác nằm xen vào khối tuỷ đỏ

Tuỷ đỏ là nơi tạo và dự trữ hồng cầu và bắt giữ kháng nguyên, có nhiều xoang tĩnh mạch chứa hồng cầu, bạch cầu, tiểu cầu và lympho bào

Tuỷ đỏ đóng vai trò như một cái lọc đối với các hồng cầu bị huỷ hoại do bị tổn thương hoặc do già, các mảnh tế bào chết

Tủy trắng tương ứng với mô lympho, được cấu tạo chủ yếu bởi các

mô lympho có nhiều tiểu động mạch xen kẽ, có 2 vùng: một vùng có các nang lympho chứa các tâm điểm mầm của dòng lymphô bào B gọi là vùng không phụ thuộc tuyến ức, một vùng chứa các lymphô bào T gọi là vùng phụ thuộc tuyến ức Điểm đặc biệt ở đây là : Dọc theo mạch ngoài của tiểu động mạch có rất nhiều lympho bào, tạo nên bao lympho Có những chỗ bao lympho phình ra tạo nên các nang lympho, là nơi diễn ra các đáp ứng miễn dịch

Vùng ngoài rìa hay trung gian giữa tuỷ trắng và tuỷ đỏ là khu vực trao đổi, các kháng nguyên thường được bắt giữ ở vùng này

Phản ứng của lách đối với kháng nguyên: Phần lớn các kháng nguyên xâm nhập vào cơ thể qua đường máu sẽ bị giữ lại ở lách Chúng được các đại thực bào của vùng rìa hoặc của các xoang tủy đỏ bắt giữ Sau

đó chúng được đưa về các nang lympho tiên phát trong tủy trắng, sau vài ngày thấy có tế bào tạo kháng thể di chuyển đến cư trú tại vùng rìa và vùng tuỷ đỏ và bắt đầu quá trình sản xuất kháng thể Tại những nang lympho tiên phát bắt đầu hình thành trung tâm mầm

Khi kháng nguyên xâm nhập vào lách hoặc hạch sẽ gây ra hiện tượng lymphocyte trapping, có nghĩa là, bình thường các tế bào lympho có thể di chuyển một cách tự do qua lách và hạch lympho nhưng sau khi có kháng nguyên xâm nhập thì dưới tác động của kháng nguyên chúng bị giữ lại và không di chuyển ra khỏi các cơ quan này Cơ chế của hiện tượng này chưa được hiểu rõ nhưng có lẽ là do kháng nguyên kích thích đại thực bào tiết ra yếu tố ngăn cản sự di chuyển của các tế bào lympho Các tế bào lympho tập trung tại chỗ có kháng nguyên và tăng đáp ứng miễn dịch ở đó 24h sau thì hạch bắt đầu giải phóng các tế bào đã bị giữ và quá trình này kéo dài khoảng 7 ngày Nhiều tế bào được giải phóng ra trở thành tế bào sản xuất kháng thể hoặc tế bào trí nhớ

3 Tuỷ xương

Tuỷ xương chiếm khối lượng lớn nhất trong các cơ quan lympho thứ phát Nếu đưa kháng nguyên vào cơ thể qua tĩnh mạch thì chúng sẽ bị bắt giữ ở gan, lách và tuỷ xương Trong đáp ứng miễn dịch tiên phát, kháng thể được sản xuất chủ yếu ở lách và hạch lympho Đến giai đoạn cuối của đáp ứng miễn dịch tiên phát thì các tế bào trí nhớ rời khỏi lách và đến tập trung ở tuỷ xương Khi kháng nguyên được đưa vào lần 2 thì tuỷ xương sản xuất một lượng rất lớn kháng thể và là nguồn sản xuất IgG chính ở loài gặm nhấm Có đến 70% kháng thể chống lại 1 số kháng nguyên được sản xuất từ tuỷ xương

4 Mô lympho không có vỏ bọc

Các mô lympho không có vỏ liên kết bao bọc được gọi là các mô lympho không có vỏ bọc Chúng nằm rải rác ở niêm mạc đường tiêu hóa,

hô hấp, tiết niệu

4.1 Các mô lympho ở ruột (Gut associated lymphoid tissues; GALT)

GALT bao gồm mảng Peyer và các nang lymphô nằm rải rác, riêng

rẽ hoặc thành chuỗi ở niêm mạc ruột, đặc biệt là niêm mạc ở kết tràng, dưới lamina propria

Mảng Peyer là nơi kết tụ các tế bào dạng lympho tạo nên các nang, trung tâm nang là các lympho bào B, bao quanh nang là các lympho bào T

và đại thực bào Các lympho bào B ở đây sau khi được biệt hóa chuyển thành tương bào sản xuất IgA, IgG và có cả IgM Các lympho bào T gồm chủ yếu là các tế bào T gây độc tế bào và điều hòa miễn dịch Hệ thống lymphô của ruột trực tiếp tiếp xúc với kháng nguyên vào cơ thể bằng đường tiêu hóa, có vai trò quan trọng trong việc bảo vệ cơ thể với cơ chế phòng vệ tại chỗ

4.2 Các mô lympho ở phế quản (Bronchus associated lymphoid BALT)

tissues-BALT có cấu trúc và chức năng giống mảng Peyer và các mô lympho của GALT Các mô lympho ở đây nằm dọc theo khí quản, phế quản, tiểu phế quản và các tiểu thuỳ phổi Trong một số trường hợp đặc biệt, các nang lymphô của BALT nhô vào lòng ống phế quản lớn và khí quản

4.3 Hạch hạnh nhân

Hạch hạnh nhân là các mô lympho có kích thước khác nhau ở họng, bao gồm chủ yếu các lympho bào, có nang nguyên phát và nang thứ phát Lympho bào B chiếm khoảng 40-50% tổng số lymphô bào của hạch Các trung tâm mầm của các nang lymphô là vùng lymphô bào B phụ thuộc kháng nguyên, ở đó có các quần thể tế bào nhớ miễn dịch trải rộng và biệt hóa thành các tương bào

Đại thực bào có mặt ở mọi khu vực tiếp giáp với bên ngoài: phổi, gan, hạch Người ta cũng thấy chúng ở trong lách, trong máu (tế bào mono), trong thanh mạc, não Đại thực bào trong máu có tên là monocyte, chiếm 5 % tổng số bạch cầu Đại thực bào trưởng thành có mặt trong các cơ quan, tổ chức với các tên gọi khác nhau

Đại thực bào là loại tế bào to có những hình thái khác nhau tại những nơi khác nhau Chúng có thể di chuyển hoặc cố định tại mô

monocyte vào máu Khoảng 3 ngày sau monocyte rời máu đi vào mô bào và phát triển thành đại thực bào (Macrophage) Đang có nhiều tranh cãi về nguồn gốc của các đại thực bào trong các tổ chức Có lẽ chúng vừa có nguồn gốc từ tế bào monocyte vừa là sản phẩm của quá trình tăng sinh tại chỗ Đại thực bào trong các tổ chức có đời sống tương đối dài Nếu không bị hoạt hóa bởi quá trình viêm hoặc hủy hoại tổ chức thì mỗi ngày có khoảng 1% đại thực bào bị thay thế Sau khi thực bào thì đời sống của đại thực bào bị thay đổi, tùy thuộc vào tính chất của đối tượng thực bào Nếu đối tượng thực bào có tính độc đối với đại thực bào thì đại thực bào có thể bị chết ngay sau khi nuốt đối tượng thực bào

* Thụ thể của đại thực bào

Trên bề mặt của đại thực bào có rất nhiều thụ thể

+ Thụ thể cho kháng thể: CD 64 có trên bề mặt của đại thực bào, bạch cầu đơn nhân, bạch cầu đa nhân trung tính ( ít hơn ở ĐTB), và không có ở tế bào lympho, CD 32,

có khả năng sản xuất ra oxyde nitơ và các sản phẩm trao đổi nitơ, có khả năng tiêu diệt vi khuẩn

Hoạt hóa đại thực bào

Sau khi bạch cầu đơn nhân di chuyển đến ổ viêm chúng được hoạt hóa ở nhiều mức độ khác nhau: Tăng lượng enzyme của lysosome, tăng khả năng thực bào, biểu lộ thêm nhiều thụ thể dành cho kháng thể, bổ thể, transferrin, tăng tiết protease trung tính Lúc này chúng được gọi là các đại thực bào viêm Nếu tiếp tục bị kích thích (bởi sản phẩm của vi khuẩn, interferons) thì các đại thực bào viêm sẽ phát triển thành đại thực bào

đã được hoạt hóa

Khi vật lạ tồn tại lâu trong cơ thể, đại thực bào sẽ tập trung nhiều xung quanh vật

lạ và nếu soi kính hiển vi nhìn giống tế bào biểu mô nên được gọi là tế bào dạng biểu mô (epithelioid cells) Các tế bào dạng biểu mô này thường nằm rất sát nhau nên nhìn chúng

có hình đa giác, hoặc chúng có thể hợp lại với nhau tạo thành tế bào khổng lồ nhiều nhân Những tế bào này thường gặp trong các hạt lao

+ Chế tiết

Đại thực bào có khả năng tổng hợp và chế tiết khoảng 100 loại protein, trong đó

có enzyme lysozyme và 1 số thành phần của bổ thể được tiết thường xuyên, liên tục, trong khi đó 1 số protein khác (lysosomal enzyme, platelet-activating factor, leucotriens) thì chỉ được tiết ra trong khi đại thực bào làm nhiệm vụ thực bào Đại thực bào còn tiết ra nhiều yếu tố điều hòa đáp ứng miễn dịch (IL-1-tăng cường) hoặc (IL-6- ức chế), TNF, IFN, prostaglandins

+ Đại thực bào tu sửa vết thương

Đại thực bào có đặc tính thâm nhập nhờ vào tính bám dính, nuốt ăn nên gọi là thực bào

Đại thực bào ăn các hạt, tiêu chúng chính là nhờ các men peroxydase và esterase Nhưng quá trình tiêu ấy không hoàn toàn và sau đó các đại thực bào sẽ trình những kháng nguyên ấy cho tế bào T

+ Đại thực bào trình diện kháng nguyên

Đại thực bào trình diện kháng nguyên dưới hình thức những mảnh nhỏ là các peptid khi kháng nguyên là một protein Những peptid ấy được trình diện trong khuôn khổ các phân tử hoà hợp mô (MHC) lớp II, điều đó có nghĩa là tín hiệu do đại thực bào truyền cho tế bào lympho gồm mảnh kháng nguyên nằm gọn trong lòng của phân tử MHC lớp II

+ Đại thực bào điều hòa đáp ứng miễn dịch

Đại thực bào tiết ra những yếu tố không đặc hiệu hoạt hoá (IL-1) hay ức chế (prostaglandin - PGE2) đáp ứng miễn dịch Bản thân chúng lại có thể được hoạt hoá bởi các tế bào lympho T (Qua trung gian của Macrophage Activating Factor - MAF)

Như vậy Đại thực bào là tế bào chủ chốt của đáp ứng miễn dịch

2 Bạch cầu đa nhân ( BCĐN)

nhuộm màu khác nhau

Bạch cầu đa nhân không có bất kỳ tính chất đặc hiệu nào đối với kháng nguyên nhưng chúng giữ vai trò chủ yếu trong quá trình viêm cấp cùng với các kháng thể và bổ thể trong sự đề kháng chống các vi sinh vật

Chức năng chủ yếu của bạch cầu đa nhân là thực bào

Tuy là một quá trình liên tục nhưng thực bào có thể được chia làm 4 giai đoạn: Hóa ứng động, bám dính, nuốt và tiêu

Hóa ứng động là sự di chuyển có hướng của bạch cầu dưới ảnh hưởng của một yếu tố hóa học (bên ngoài), vì vậy bạch cầu sẽ di chuyển về phía nguồn của yếu tố hóa học đó Trong vùng tế bào bị tổn thương hoặc tại nơi vi khuẩn xâm nhập, có hiện tượng tăng tính dính của bạch cầu đa nhân trung tính và của tế bào nội mạc mạch quản làm cho bạch cầu đa nhân trung tính dính vào nội mạc các mạch quản nhỏ trước khi nó di chuyển vào mô bào

Sự xâm nhập của vi khuẩn và sự tổn thương của mô bào dẫn đến sụ hình thành nhiều yếu tố gây ứng động bạch cầu, trong đó quan trọng nhất là yếu tố C5a, một yếu tố được hình thành khi hoạt hóa hệ thống bổ thể

Bạch cầu ái kiềm và dưỡng bào: Bạch cầu ái kiềm và dưỡng bào có các hạt đặc hiệu chứa các chất có hoạt tính sinh học như histamin, serotonin, heparin Các tế bào này

có thụ thể với Fc của IgE, giúp cho IgE bám trên bề mặt của chúng Khi có kháng nguyên tương ứng xâm nhập thì kháng nguyên sẽ kết hợp với IgE làm mất hạt, giải phóng nhiều hoạt chất của chúng Vì vậy chúng có vai trò quan trọng trong phản vệ và dị ứng Bạch cầu ái kiềm còn tiết yếu tố hóa ứng động bạch cầu ái toan- ECF (Eosinophil chemotactic Factor)

Bạch cầu ái toan Bào tương của bạch cầu ái toan chứa các hạt đặc hiệu ưa acid Các hạt này chứa các enzyme như histaminase, arylsulfatase, có tác dụng tiêu các hoạt chất do các hạt của bạch cầu ái kiềm và dưỡng bào tiết ra Gần đây người ta thấy rằng bạch cầu ái toan cũng có khả năng thực bào và gây độc đối với ấu trùng của một số ký sinh trùng khi ấu trùng đã gắn với kháng thể đặc hiệu

3 Tiểu cầu

Tiểu cầu bắt nguồn từ các mẫu tiểu cầu lớn trong tuỷ xương Ngoài vai trò chủ chốt của chúng trong quá trình đông máu, tiểu cầu còn tham gia vào trong đáp ứng miễn dịch, đặc biệt trong viêm Chúng có biểu lộ các phân tử MHC lớp I, các thụ thể có ái tính yếu với IgE

4 Những tế bào NK và K

Tế bào NK (Natural killer) Đó là những tế bào lympho to có hạt ( Larger Granular Lymphocytes ) chứa perforin và granzym, chiếm khảng 4-10% tổng số những tế bào lympho tuần hoàn trong máu của người

chúng không phụ thuộc vào MHC nhưng nay thì thấy rõ là có phụ thuộc song một cách trái ngược Receptor của NK với MHC được gọi là KIR (killer cell inhibitory receptor) khi tiếp xúc với MHC thì ức chế tín hiệu hoạt hoá chương trình dung giải tế bào nghĩa là chỉ hoạt động đối với những tế bào ít hay không có MHC lớp I như tế bào bị ung thư hay

bị nhiễm vi rút

Tế bào K

Là thành phần tế bào của hiện tượng độc tế bào phụ thuộc kháng thể (ADCC= Antibody dependant Cellular Cytotoxicity)

II - Những tế bào tham gia vào đáp ứng miễn dịch đặc hiệu

Tế bào lympho có phân bố rất rộng: chúng được thấy cả ở trong tủy xương, tuyến

ức, lách, hạch lympho, máu và trong toàn bộ cơ thể chúng chiếm khoảng 1% tổng trọng lượng

Tính thuần nhất tương đối về hình thái, thực ra che dấu một tính hỗn tạp rất lớn được thấy rõ qua việc xác định các cấu trúc màng mà chúng có ( các thụ thể khác nhau, các nhóm quyết định kháng nguyên bề mặt) Cũng nhờ các cấu trúc này mới có thể phân biệt ra được các dưới nhóm tế bào ấy

1 Tế bào lymphô T

Nhóm tế bào lympho trưởng thành dưới sự kiểm soát của tuyến ức được gọi là tế bào phụ thuộc tuyến ức hay tế bào T

1.1 Nguồn gốc và sự trưởng thành

Một tế bào gốc của tuỷ xương sinh ra các tế bào tiền thân của lymphô T gọi là tiền

T Chúng đến tuyến ức để được chọn lọc; ở đây thấy có hai quần thể chính:

- Tế bào tuyến ức vùng vỏ ( 90% quần thể bên trong tuyến ức) phần lớn chưa trưởng thành, đa số chết tại chỗ Chúng có chung một số dấu ấn với các tiền tế bào (CD2) nhưng về sau còn xuất hiện thêm một số khác nữa

- Tế bào tuyến ức vùng lõi (10% còn lại) đã trưởng thành hơn Trên màng mặt của chúng có những dấu ấn mới (CD3, CD4 hay CD8) cũng như là receptor T (TCR=T Cell Receptor)

1.2 Quá trình trưởng thành (hay được huấn luyện) tại tuyến ức

Giai đoạn trưởng thành trong tuyến ức là một sự thay đổi cơ bản về mặt chức năng của tế bào lymphô T: chính tại đó sẽ xuất hiện các dấu ấn khác nhau Trong thời gian chúng lưu lại tuyến ức, tế bào lympho tiếp thu một sự huấn luyện miễn dịch gồm có khả năng nhận biết kháng nguyên và khả năng phân biệt kháng nguyên của mình với

kháng nguyên lạ (không phải của mình)

Sự chọn lọc đầu tiên được gọi là dương tính có liên quan đến khả năng nhận biết

ra các phân tử MHC trên các tế bào khác thông qua TCR của tế bào tuyến ức vùng lõi: Kết quả là chỉ còn tồn tại để phát triển những tế bào lympho CD4+ có khả năng nhận ra phân tử MHC lớp II và các tế bào lympho CD8+ có khả năng nhận biết phân tử MHC lớp

I Nhưng những tế bào nào không được huấn luyện như vậy sẽ chết (hiện tượng chết theo chương trình của tế bào hay là apoptosis)

năng phản ứng với kháng nguyên bản thân là một điều không cần thiết mà có hại Thực thế, các tế bào CD4+ và CD8+ khi đã có thể nhận biết ra MHC tương ứng nhưng nếu lại trình diễn cái tôi (tức nhũng kháng nguyên bản thân) với một ái lực quá mạnh, thì sẽ tạo

ra phản ứng nguy hiểm chống lại ngay bản thân Cho nên chúng sẽ bị loại và chết theo apoptosis (loại trừ clon) Như thế cơ thể đã loại bỏ được những tế bào lympho quá nhậy,

dễ bị kích thích mà sau này có thể nhận biết và phá huỷ các tự kháng nguyên, đó có thể là nguyên nhân của tự miễn

Sau sự chọn lọc kép ấy, thì đến 95% bị loại bỏ, chết theo chương trình và các mảnh của chúng sẽ được đại thực bào tiêu ngay tại tuyến còn khoảng 5% các tế bào tuyến

ức vùng lõi có dấu ấn CD4+ hay CD8+, sẽ tiếp tục quá trình trưởng thành ở khu vực ngoài tuyến ức (máu và cơ quan lymphô ngoại vi); Chúng là một quần thể hỗn tạp nên được phân biệt theo chức năng điều hoà đáp ứng miễn dịch:

Lympho T hỗ trợ ( Th=T helper có CD4+) còn có tên là lympho T khuyếch đại ( Ta, amplifier T lymphocyte ) có nhiệm vụ hoạt hóa và thúc đẩy hoạt động của các lympho T khác thông qua việc tiết ra Interleukin-2

Lympho T gây quá mẫn muộn, TDTH (Delayed Type Hypersensitivity T cell) có nhiệm

vụ tiết lymphokin hoạt hóa đại thực bào và bạch cầu khác dẫn đến biểu hiện quá mẫn muộn

Lympho T điều hòa ngược, ký hiệu TFR (Feedback regulator T lymphocyte) hay còn gọi

là lympho T cảm ứng ức chế (Suppressor inducer T lymphocyte) có tác dụng hoạt hóa lympho T ức chế

Lympho T ức chế (Ts=T suppressor có CD8+) có nhiệm vụ điều hòa đáp ứng miễn dịch, ức chế hoạt động của các loại lympho bào khác;

Lympho T độc (CTL=cytotoxic lymphocyte=TC), có nhiệm vụ tấn công trực tiếp các tế bào có kháng nguyên lạ trên bề mặt, chẳng hạn tế bào mang virus (Đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào)

1.3 Các dấu ấn màng của tế bào lympho T

Đặc trưng của tế bào lympho là các phân tử bề mặt hình thành những nhóm quyết định kháng nguyên, có thể xác định được nhờ các kháng thể đơn clon Các phân tử ấy được coi như là những dấu ấn để phân biệt tế bào lympho ở các giai đoạn khác nhau và được chỉ định bằng các chữ CD (cluster of differenciation, cụm biệt hóa) tiếp theo là con

số đánh trong danh pháp

Bên cạnh những dấu ấn phân biệt, tế bào T còn có thụ thể với kháng nguyên gọi là TCR (T cell receptor)

* Các dấu ấn phân biệt

- Phân tử CD2 Đó là một glycoprotein với độc 1 chuỗi 50kD, có mặt ở mọi tế bào lympho (T chín và chưa chín), chịu trách nhiệm hình thành hoa hồng với hồng cầu cừu

Đó là một phân tử bám dính với protein LFA3 có trên các đại thực bào

- Phân tử CD3 Là một tổ hợp gồm 4 chuỗi từ 20-26 kDa: γ, δ, ε, ξ liên kết với TCR Nó có mặt ở mọi tế bào lympho T chín Vai trò của nó là tiếp xúc với kháng

đặc trưng của dưới nhóm quần thể tế bào lympho T hỗ trợ và được dùng như là phối tử (ligand) với các phân tử MHC lớp II (nó cũng là receptor cho HIV)

- Phân tử CD8 Hình thành bởi 2 chuỗi α và β nối lại với nhau bằng một dây nối đồng hóa trị Phân tử CD8 đặc trưng cho dưới nhóm quần thể tế bào lympho T độc CD8

là phối tử với phân tử MHC lớp I

Phân tử CD4 hay CD8 có khả năng mỗi thứ phối hợp với phân tử MHC II hoặc I, cho phép một sự phân công biệt hóa các dưới nhóm quần thể ấy kết hợp hoặc với APC đối với CD4, hoặc với tế bào đích hay APC đối với CD8

* Thụ thể của tế bào lympho T với kháng nguyên (T cell receptor-TCR)

Có 2 typ TCR: TCR1 và TCR2 Khoảng 95% tế bào máu biểu lộ TCR2, còn 5%

là TCR1

* Các thụ thể màng khác của tế bào lympho T

+ Thu thể với mảnh Fc ( FcR) của Ig γδ

+ Thu thể với IL-2 hay CD25

+ Thu thể với bổ thể: CD35 hay CR1 và CD21 hay CR2

+ Thu thể với IL-1, IL-4, IFN- hormon, lectin

1.4 Chức năng của tế bào lympho T

- Chức năng hỗ trợ của các tế bào CD4+: chúng nhận biết kháng nguyên chỉ khi kháng nguyên được trình diễn bởi các phân tử MHC lớp II Quần thể CD4+ thực hiện chức năng hỗ trợ của chúng bằng cách tiết ra các lymphokin khi được hoạt hoá (chắng hạn bởi kháng nguyên), các lymphokin sẽ cảm ứng các tế bào lympho B để sản xuất ra kháng thể

- Chức năng độc tế bào của các tế bào lympho T có dấu ấn CD8+ chỉ nhận biết kháng nguyên khi nó kết hợp với các phân tử MHC lớp I Như vậy chúng chịu trách nhiệm về việc ly giải các tế bào có biểu lộ kháng nguyên lạ trên bề mặt của chúng, đặc biệt như là kháng nguyên virus

- Hoạt hóa đại thực bào: Tế bào lympho T cũng có khả năng tiết ra những lymphokin hoạt hóa đại thực bào (GM-CSF, IFN-γ, TNF-β) giúp các tế bào ấy trở nên hoạt động mà diệt các vi sinh vật thường xuyên hay nhất thời, ngay bên trong các tế bào

ấy (Mycobacterium, Listeria, Salmonella, Pneumocystis carini và một số virus )

- Điều hoà phản ứng viêm, tạo máu: Tế bào lympho T tiết ra các lymphokin IL-4, IL-5, IL-6, làm cho tế bào lympho T có những tác động khác quan trọng trong phản ứng viêm, tạo máu

- Chức năng điều hòa đáp ứng miễn dịch của các tế bào lympho T ức chế hiện nay còn là vấn đề bàn cãi, nhưng trong thực tế đã cho thấy rằng khi có suy giảm tế bào này thì hay xuất hiện những biểu hiện rối loạn miễn dịch như dị ứng, tự mẫn

được xác định bằng sự hiện diện của Ig màng mà chúng tổng hợp

2.1 Các dấu ấn màng:

+ Dấu ấn biệt hoá

+ Thụ thể màng đối với kháng nguyên

+ Thụ thể đối với bổ thể

+ Thụ thể đối với các interleukin

+ Thụ thể đối với các lectin

+ Thụ thể đối với virus Epstein Barr (EBV)(CD21)

2.2 Chức năng của tế bào lympho B

Vai trò chủ yếu của các tế bào này là sản xuất kháng thể, qua đáp ứng tiên phát với biểu hiện chủ yếu là tiết IgM và đáp ứng thứ phát với chủ yếu là tiết IgG

Sự hoạt hoá tế bào B được thực hiện bởi nhiều cơ chế khác nhau:

- Do các kháng nguyên không phụ thuộc tuyến ức

- Do sự kết hợp kháng nguyên phụ thuộc tuyến ức qua các yếu tố hoà tan (cytokine) từ tế bào lymphô T tiết ra

- Do chất gây phân bào không đặc hiệu như LPS của E.coli hay chất gây phân bào

đa clon (PWM)

Quá trình đáp ứng miễn dịch đặc hiệu của cơ thể với một kháng nguyên hoặc là theo kiểu miễn dịch dịch hểể hoặc là theo kiểu miễn dịch ru g gian ế bàoo, nói chung thực chất đó là kết quả của sự hợp á h ạtđ ng của n iều oạitế bào ro g một mạng -

ư ip ức ạp

Chúng ta đã tìm hiểu về vai trò và chức năng chuyên biệt của các loại tế bào có thẩm quyền miễn dịch, thực ra sự hoạt động để hoàn thành chức năng chuyên biệt đó của mỗi loại tế bào đều phải nhờ sự tươn ác, h rợợ của các loại tế bào khác, đặc biệt là sự hợp

tá giữa đạithực bào vớilymp o T và ymp o B, giữa ymp o T vớilymp o B và giữa lymp o T vớin auu

Mặt khác, bên cạnh chức năng là tế bào có thẩm quyền miễn dịch, lymp o TT còn giữ chức năng quan trọng là điều h a miễn dịchh, tức là giữ cho đáp ứng miễn dịch diễn ra

có giới hạn nhất định, chức năng này do một loạt các tiểu quần thể lympho T phụ trách bao gồm: lympho T hỗ trợ (Th), lympho T ức chế (Ts), lympho T cảm ứng (Ti), lympho

T hỗ trợ cho các lympho T ức chế (Th(s))

Như vậy sự hợp á giữa c c oạitế bàoo không chỉ nhằm mục đích hìn hàn đáp

ứn miễn dịch đặ hiệuu mà còn có tác dụng điều h a q á átrìn đó và làm cho hai vấn đề hìn hàn và điều h a miễn dịchh diễn ra lên q an chặtchẽẽ với nhau

Kết luận

Hệ thống miễn dịch gồm nhiều loại tế bào: tế bào lympho, đơn nhân thực bào, bạch cầu hạt, các tế bào K và NK Chúng tham gia vào các quá trình miễn dịch khác nhau (đặc hiệu hay không) và tiết ra nhiều chất hoà tan điều hòa hệ thống ấy

Các tế bào lympho B và T có thể nhận biết được 1011 kháng nguyên khác nhau nhờ các thụ thể bề mặt (TCR và BCR tức Ig) Ig của tế bào B có thể nhận biết trực tiếp

tăng cường hay ức chế đáp ứng miễn dịch

Tế bào lympho T và B còn có trí nhớ miễn dịch: Khi đã đựoc mẫn cảm với một kháng nguyên thì khi gặp kháng nguyên ấy lần sau chúng sẽ phản ứng nhanh và mạnh

Tế bào NK là loại tế bàocủa đáp ứng miễn dịch chung không cần mẫn cảm, không

có trí nhớ, và có thể diệt thẳng tế bào u hay bị nhiễm virus

Những phân tử đơn giản, chung cho nhiều loài như nước, muối khoáng, u rê, creatinin, đường đơn hay đường đôi, không phải là kháng nguyên

Bằng chứng độc nhất nói lên một chất đúng là một kháng nguyên khi chứng minh được có đáp ứng miễn dịch chống lại nó

II Những đặc tính của kháng nguyên

Kháng nguyên có nhiều đặc tính khác nhau, trong đó có tính đặc hiệu và tính sinh kháng thể

1 Tính đặc hiệu

Tính đặc hiệu của một kháng nguyên là đặc tính mà kháng nguyên

ấy chỉ có khả năng kết hợp đặ hiệu với k án hể ươn ứng (trong trường hợp đáp ứng miễn dịch dịch thể) và có khả năng kết hợp đặc hiệu với các thụ thể bề mặt các lympho T (trong trường hợp miễn dịch tế bào)

- Kháng nguyên nào thì kháng thể nấy, kháng nguyên gắn với kháng thể như chìa khóa khớp với ổ khóa Như thế một kháng thể chống A chỉ phản ứng với kháng nguyên A Ngược lại một kháng nguyên A chỉ được nhận biết bởi kháng thể chống A

- Tính đặc hiệu của kháng nguyên k ô g p ảid oàn b c u rúcc của cả phân tử kháng nguyên quyết định mà do “n óm q yết định” (epio ee) của kháng nguyên quyết định, đó là những đoạn nhỏ hoặc một

bộ phận nhỏ nằm trên bề mặt phân tử kháng nguyên quyết định Nhóm quyết định kháng nguyên không những quyết định tn đặ hiệuu sinh

kháng thể tương ứng, mà còn là vị tríí để kháng thể đó, hoặc lympho bào mẫn cảm có thể gắn vớik án n u ênn một cách đặc hiệu

- Nếu kháng nguyên chỉ có một n óm q yết định thì sẽ kích thích

cơ thể sinh ra một loại k án hể ươn ứng và kháng nguyên đó chỉ kết hợp đặc hiệu và duy nhất với loại kháng thể đó mà thôi; còn nếu kháng nguyên có n iều n óm q yết định thì sẽ có n iều k án hể ươn ứng được sinh ra, nhưng nhóm quyết định nào thì kết hợp đặc hiệu với kháng thể tương ứng của nhóm đó mà thôi Có bao nhiêu nhóm quyết định kháng nguyên thì có bấy nhiêu loại kháng thể và kết hợp đặc hiệu độc lập với

Do đ , v mặt sin h c p â ử, có hể n i: : Tính đặ hiệu của

k án n u ên - k án hểể là do sự ươn đ ng về cấu trúc hóa học, giữa một p ân ử k án hể với mộtn óm q yết địn k áng n u ênn, mỗi một nhóm quyết định kháng nguyên chỉ có thể kết hợp với mộtt phân tử kháng thể duy nhất, nhưng mỗi một phân tử kháng nguyên thì có thể kết hợp với vàiloạik án hểể, nếu đó là phân tử kháng nguyên đa giá (có nhiều nhóm quyết định kháng nguyên trên bề mặt)

Tình trạng mất phản ứng sau khi có những thay đổi cực nhỏ về cấu trúc hóa học của kháng nguyên đã chứng minh tính đặc hiệu ấy

Tính đặc hiệu của phản ứng miễn dịch đã được các công trình của

K Landsteiner (1930-1934) chứng minh qua các kháng nguyên nhân tạo gồm một protein gắn với những phân tử nhỏ mà ông gọi là hapten Chỉ cần biến đổi vị trí của một gốc hay thay đổi gốc đó bằng một gốc khác là đáp ứng miễn dịch có thể thay đổi được

Phản ứng chéo

Đối ngược với tính đặc hiệu là phản ứng chéo khi 2 kháng nguyên

có nguồn gốc khác nhau nhưng lại phản ứng với cùng một kháng thể

Nguyên nhân của phản ứng chéo:

* Có một cấu trúc giống hệt Ở các loài khác nhau vẫn có thể có những nhóm quyết định kháng nguyên chung vì lý do tiến hóa hay ngẫu nhiên Ví dụ như những chất của nhóm máu A và B với chất của một số vi khuẩn vô hại ở ruột, chúng có cấu trúc giống nhau đến mức chính là các vi khuẩn gây ra sản xuất kháng thể tự nhiên chống A và chống B ở những người có nhóm máu O Trong trường hợp này cá thể có nhóm máu O sản xuất những kháng thể dị loại thực ra là để chống vi khuẩn nhưng đồng thời cũng là kháng thể đồng loài nếu đứng trên phương diện truyền máu hay khía cạnh khi không có hòa hợp mẹ-thai

* Có một cấu trúc tương tự Ví dụ nhóm máu B và kháng nguyên giả B xuất phát từ kháng nguyên A1 Đặc trưng của nhóm máu A1 là có một gốc tận cùng là N-acetylgalactosamin và của kháng nguyên B là galactose Trong ung thư đại tràng khi có nhiễm vi khuẩn thì chất N-acetylgalactosamin có thể bị mất acetyl bởi desacetylase của vi khuẩn mà đổi thành galactosamin Khi ấy kháng nguyên A1 được nhận biết bởi một

số kháng thể chống B nên được gọi là giả B Những kháng thể chống B ấy không phân biệt nổi OH của galactose và NH2 của galactosamin

2 Tính kích thích sinh miễn dịch

Kháng nguyên có khả năng kích thích cơ thể sinh ra đáp ứn miễn dịch (k án hể)).Người ta còn gọi khả năng kích thích cơ thể sinh kháng thể của kháng nguyên là tn k án n u ên của k án n u ênn

Đáp ứng này có thể là tế bào hay dịch thể, dương tính (gây mẫn cảm tức có sinh kháng thể) hay âm tính (gây dung nạp tức không sinh kháng thể)

Tính kháng nguyên của một chất có thể mạn hay yếuu phụ thuộc vào các yếu tố sau:

* Tín ạ của k án n u ên : Những chất càng lạ với cơ thể túc chủ càng có tính kháng nguyên mạnh, tính kháng nguyên càng mạnh khi các loài càng xa nhau về nguồn gốc tổ tiên Ví du: lấy huyết thanh của bò tiêm

cho bò hoặc cho dê thì không kích thích sinh miễn dịch hoặc sinh miễn

dịch yếu, nhưng nếu lấy huyết thanh của gà tiêm cho bò thì kích thích sinh miễn dịch tốt, vì gà và bò khác nhau xa về nguồn gốc

* Cấu rúc p ân ử k án n u ênn: Những chất có p ân ử ượn

c n ớnn và c u rúc c n p ức ạpp thì tính sinh miễn dịch càng cao, thông thường phải có phân tử lượng từ 10.000 Da, tuy nhiên cũng có trường hợp ngoại lệ như dextran, gelatin có phân tử lượng lớn nhưng không có tính

kháng nguyên, trái lại insulin phân tử lượng chỉ có 6000, glucagon phân tử lượng 3800 lại có tính kháng nguyên cao

- Những chất có bản chất là protein p ức ạpp hoặc cấu tạo từ

p lysa charidee thì có tn sin miễn dịch c o vì dễ bị đại thực bào nuốt và o

xử lý, còn những chất có bản chất là lipid, acid nucleic thì tính sinh miễn dịch yếu hoặc không có, những chất này muốn trở thành kháng nguyên phải được gắn với một "protein mang" có chứa các a id amin mạ h v ng như tyrozin, tryptophan hoặc các acid amin mạch vòng khác

- Cấu trúc lập hểể (k ô g gian 3 chiều,3-DD) và khả năng tch điệnn của các phân tử kháng nguyên cũng có ảnh hưởng đến tính sinh miễn dịch, bởi vì trong quá trình chuyển hóa khi cấu trúc lập thể thay đổi sẽ để lộ ra những n óm q yết địn k án n u ênn mà trước đây chúng bị "che lấp" hoặc "dấu mình" và sự tích điện có vai trò chọn lọc các tế bào có thẩm quyền miễn dịch tương ứng

* Phư n hức xâm n ậpp: Những kháng nguyên mạn khi đưaa vào

cơ thể một lầnn đều có khả năng kích thích sinh kháng thể, những kháng nguyên yếu phải đưa n iềuu lầnn hoặc đưaa số lượn n iềuu hoặc phải kèm theo có chấtb rợợ mới có tính sinh miễn dịch tốt (chất bổ trợ có tác dụng làm tăng khả năng đại thực bào nuốt kháng nguyên) Đườn đưa k án

n u ênn và lều ư n k án n u ênn cũng phải phù hợp thì kháng thể mới được sản sinh nhiều

* Đặ ín di tru ền của cơ hểể: Cơ thể cũng có ảnh hưởng lớn đến tính kháng nguyên của kháng nguyên, đây là một yếu tố quan trọng: cùng một kháng nguyên nhưng các cơ hể k á n au có đáp ứn miễn dịch

ở mức đ k á n auu

Theo Landsteiner cần phân biệt rõ tn k án n u ên của k án n u ênn

và t n kích hích sin miễn dịch của k án n u ênn Tín k án n u ênn của kháng nguyên là bản ín v n cóó của kháng nguyên và phụ thuộc vào các yếu tố đã nói ở trên, còn tn sin miễn dịch của k án n u ênn thì không những phụ thuộc vào tn k án n u ênn mà còn phụ thuộc vào k ả năn đáp ứn miễn dịchh của cơ thể ở mức độ có ín chất di tru ềnn Như vậy: tn sin miễn dịch của k án n u ênn có thể hiểu là h ạt đ n của

tn k án n u ênn và k ả năn đáp ứn của cơ hể chủ

* Sự hợp á giữa c c ế bào: Có hai loại tế bào trực tiếp tham gia vào đáp ứng miễn dịch đặc hiệu, đó là:

- Quần thể lymp o BB (Bursal Fabricius) chịu trách nhiệm đáp ứng miễn dịch dịch thể

- Quần thể lymp o TT (Thymus) chịu trách nhiệm đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào

Thực chất hai loại quần thể lympho này k ô g h ạtđ n riên ẻẻ mà có

sự hợp á iên q an chặtchẽẽ với nhau và hỗ trợ cho nhau, mức độ của sự hợp tác giữa chúng phụ thuộc vào đặc tính của kháng nguyên khi xâm nhập

Trong đáp ứng miễn dịch dịch thể với nhiều loại kháng nguyên, sự h rợ của ymp o TT là một điều quan trọng

* Nếu k án n u ên p ụ h ộc u ến ứcc thì đòi hỏi phải có sự hỗ trợ của quần thể lymp o TT thì mới có khả năng biệt hóa các tế bào lympho

B thành tế bào lympho B chín, rồi thành tế bào plasma sản sinh kháng thể

Cụ thể là các lympho T hỗ trợ nhận biết được kháng nguyên trước rồi mới giúp cho lympho B nhận mặt kháng nguyên, trong trường hợp này là sự hợp tác giữa lympho T và lympho B có tác dụng quyết định tới mức độ hình thành kháng thể trong đáp ứng miễn dịch dịch thể

* Nếu k án n u ên k ô g p ụ h ộc u ến ứcc xâm nhập vào cơ thể thì chúng có khả năng trực tiếp tiếp xúc với các tế bào lymp o BB kích thích sinh ra kháng thể đặc hiệu mà không cần có sự hỗ trợ của lympho T

* Ngoài sự hợp tác giữa hai quần thể lympho T và lympho B thì

sự hợp tác giữa các tế bào có thẩm q yền miễn dịch và c c ế bào k ác cũng hết sức quan trọng

3 Những đặc tính khác

3.1 Tính gây dị ứng:

Một số kháng nguyên dễ gây ra sản xuất kháng thể IgE hơn và do

đó gây ra dị ứng typ tức khắc Các dị nguyên chính thường gặp là phấn hoa, nọc của một số sâu bọ có cánh màng Đáp ứng miễn dịch chuyển thẳng từ IgM sang IgE Tính chất này phụ thuộc vào cơ địa của cá thể 3.2 Tính gây dung nạp:

Một số kháng nguyên dễ tạo ra tình trạng dung nạp hơn là một số khác

3.3.Tính tá chất:

Một tá chất cho phép tăng cường độ của đáp ứng miễn dịch đối với kháng nguyên đã kết hợp với nó Một số kháng nguyên bản thân đã có tính kích thích ấy

3.4 Tính gây phân bào:

Ngoài đáp ứng miễn dịch đặc hiệu, kháng nguyên có thể kéo theo một tình trạng tăng gamma globulin huyết chung bằng kích thích sự phân chia của tế bào lympho B Điều này thường hay thấy trong qúa trình nhiễm khuẩn hay khi tiêm polysaccharide của vi khuẩn đường ruột (LPS), chất này hay được dùng trong thực nghiệm với mục đích phân bào

3.5.Hiện ượn c n ran giữa c c k án n u ênn

Hầu hết các loại kháng nguyên có bản chất là proteinn đều là kháng nguyên đa giá,, trên mỗi phân tử thường chứa n iều n óm q yết định kháng nguyên, trong đó có những nhóm q yết địn rộii và nhóm q yếtđịn k ô g rộii (nhóm quyết định lặn)

3.5.1.Qu ếtđịn rộii

Quyết định trội là những nhóm dễ dàn được c c ế bào n ận biếtvà iếp

c nn Thường những nhóm quyết định nằm trên bề mặt phân tử kháng nguyên và có tn ưa nước c o là những nhóm quyết định trội Chúng là onhững đoạn phân tử nằm ở một đầu tận cùng của chuỗi polypeptide hoặc chuỗi polysaccharide

3.5.2.Qu ếtđịn k ô g rộii

Quyết định không trội là những nhóm bị che ấp và dấu mình trong lòng phân tử kháng nguyên, khi vì một lý do nào đó, ví dụ như do tác dụng của các enzym phân cắt, các nhóm quyết định đang bị che lấp có điều kiện lộ

ra n oàii thì chúng trở thành nhóm q yếtđịn rộii

I I Phân oại kháng nguyên

1 Că cứ và đ c n và điều kiện kh n n uy n

1.1.Khán n u ên h àn oàn (antgen))

Là loại kháng nguyên đảm bảo có đầy đủ hai k ả năng là kích hích cơ thể sin k án hể và kết hợp đặ hiệuu với kháng thể do chính kháng nguyên kích thích sinh ra Hầu hết các kháng nguyên hoàn toàn có bản chất là protein như các cấu phần của cơ thể động vật, thực vật, vi sinh vật, các chất độc thực vật, các nọc độc động vật

1.2.Khán n u ên k ô g h àn oàn (Hapten))

Còn gọi là bán k án n u ênn, là những chất tự bản thân k ô g có khả gnăng kích hích cơ hể sin k án hểể, nhưng có khả năng kếthợpp đặc hiệu

với kháng thể tương ứng Muốn trở thành kháng nguyên hoàn toàn chúng phải được gắn với một loại protein gọi là protein mang (carrier) tạo thành phức hợp kháng nguyên - protein mang, có thể là của cơ thể, có thể là từ bên ngoài đưa vào (ví dụ như lòng trắng trứng) và cơ thể phản ứng với cả hapten, đồng thời với cả protein mang

2 Că cứ và n u n g c

2.1.Đồ g k án n u ên ( soantgen))

Là các kháng nguyên xuất xứ từ các c hể của cù g một oàii (ví dụ như nhóm máu của người này là đồng kháng nguyên của người khác) Hiện tượng miễn dịch sinh ra do đ n k án n u ênn giữ vai trò được gọi là

đ n miễn dịchh (isoimmunity)

2.2.Dịk án n u ên (Heteroantgen))

Là kháng nguyên xuất xứ từ các c hể k á oàài, chúng là những

k án n u ên h àn oànn và có tính kháng nguyên mạnh, bản chất là protein (như huyết thanh của bò đối với ngựa là dị kháng nguyên)

2.3.Tự k án n u ên (Autoantgen))

Là những chất v n à của cơ hểể nhưng vì một lý do nào đó, với một điều kiện nhất định lại kích thích cơ thể sản sin k án hể ch n ạichín mình Đây là cơ sở của hiện ượn ự miễn dịchh, nếu cơ thể biểu hiện trạng thái tổn thương trầm trọng được gọi là bện ự miễnn (ví dụ như

hiện tượng mắt mù miễn dịch, hay hiện tượng viêm teo tinh hoàn là hậu quả của hiện tượng tự miễn dịch)

3 Că cứ và b n ch t cấ rúc

3.1.Khán n u ên à proteinn

3.1.1 Khán n u ên à protein đ n vậtt: là những kháng nguyên

có tính kháng nguyên tốt nhất như huyết thanh của loài này là kháng nguyên mạnh đối với loài khác

3.1.2 Khán n u ên à protein hực vật Là các loại protein chiết xuất từ thực vật cũng có biểu hiện tính kháng nguyên, đặc biệt là protein

có trong phấn hoa của một số loài thực vật Kháng nguyên protein thực vật thuộc loại kháng nguyên không hoàn toàn, do vậy chúng thường kết hợp với protein-mang là cấu phần của cơ thể và gây nên nhiều hiện tượng miễn dịch bệnh lý nguy hiểm

3.1.3 Khán n u ên à protein vi k uẩn: các đ c ố vi k uẩnn là protein, vì vậy nó có tính kháng nguyên cao, kháng nguyên lông của vi

khuẩn cũng có bản chất là protein và là một loại kháng nguyên quan trọng trong chẩn đoán và phân loại vi khuẩn

3.1.4.Khán n u ên à protein c p id của virutt

Đây là loại kháng nguyên mạnh, có thể chiết xuất thành kháng nguyên hòa tan Cả virus nguyên vẹn cũng là kháng nguyên hòa tan đều có thể kích thích cơ thể sinh miễn dịch tốt Có lẽ do cấu trúc protein capxid của virus đều phức tạp, hầu hết là bậc 2, 3, 4 nên biểu thị tính kháng nguyên cao

3.2.Khán n u ên à p lysa charide

Các nhóm máu được biểu thị theo các kháng nguyên có trên bề mặt của hồng cầu, chúng là những polysaccharide có các nhóm A, B, AB và O Cần tránh những tai biến do tiếp máu khác nhóm, vì lúc đó phức hợp miễn dịch tạo ra giữa kháng thể người nhận với kháng nguyên người cho sẽ gây tắc mạch nguy hiểm, nguyên nhân của những tai biến này là do trong máu của cơ thể người nhận đã chứa sẵn những kháng thể tự nhiên có tác dụng chống lại những kháng nguyên khác nhóm Vi khuẩn có giáp mô cấu tạo

từ polysaccharide ở thành tế bào vi khuẩn cũng phần lớn là polysaccharide

và được gọi là k án n u ên hân OO (Ohne Hauch) Kháng nguyên thân O rất độc và cũng kích thích cơ thể sinh miễn dịch tốt

4 Că cứ và đ i ượn miễn dịch

4.1.1 Khán n u ên hân O: Kháng nguyên thân O là kháng nguyên của thàn ế bàoo vi khuẩn, chủ yếu là p lysa charidee, kháng

nguyên thân O bền với n iệtt, chịu được 100oC, bền với cồn nhưng mẫn

c m vớifocmon Kháng nguyên O kích thích cơ thể sinh k án hể OO, khi chúng kết hợp với nhau tạo thành những hạt mịn giống hạt cát lắng xuống,

đó là hiện tượng n ưn kết chậmm được áp dụng trong chẩn đoán Kháng nguyên thân O rấtđ cc, chúng là yếu ố gây bện của vik uẩnn

.1.2 Khán n u ên ô g H

Kháng nguyên lông H có bản chất là protein, kháng nguyên H kém chịu n iệtt, bị diệt ở 70oC, k ô g bền với cồn nhưng đề k án vớifocmon Kháng nguyên H kích thích cơ thể sinh k án hể H, khi chúng Hkết hợp với nhau, tạo thành những cụm n ư cụm b ng lơ lửng, đó là hiện tượng n ưn kết n anh được áp dụng nhiều trong chẩn đoán Kháng nguyên lông k ô g có á d n gây bệnh, kháng thể H do chúng kích thích sinh ra chỉ có ý nghĩa định týp vi khuẩn

Kháng nguyên lông H

Kháng nguyên thân O

L« ng gií i tÝnh (F pilus)

L« ng mao

L« ng th©n (flagellum)

T Õ b µ o v i k h u È n

Hình 7 Các kháng nguyên vi khuẩn

Lông giới tính (F pilus)

Lông thân (flagellum)

Lông mao

4.1.3.Khán n u ên K

Đó là kháng nguyên bao b c ận cù g n oài thân vi k uẩnn hoặc trên bề mặt vi khuẩn thường gặp ở các vi khuẩn k ô g có giáp môô thuộc loại bắt màu Gram âmm Kháng nguyên này vừa là yếu tố kích thích gây miễn dịchh vừa là yếu ố gây bệnh cho người (ví dụ một số vi khuẩn đường ruột như Salmonella)

d) Khán n u ên Forman của vik uẩn. Có trường hợp giữa kháng nguyên của hai loài động vật hoặc các loài vi khuẩn xa n au về h hàng lại

có phản ứng chéo với nhau (như giáp mô của Pneumococcus và kháng nguyên thành tế bào của Shigella dysenteria) Hiện tượng này do Forman phát hiện và những kháng nguyên đó được gọi là kháng nguyên Forman Kháng nguyên Forman là kháng nguyên có khả năng tạo nên phản ứng huyết thanh học giữa các loài động vật và vi khuẩn khác xa nhau về họ hàng và không có quan hệ di truyền, bản chất kháng nguyên này là

p lysa charidee

4.2.Khán n u ên à đ c ố của vik uẩn (k án n u ên n oạibào)

Các n oại đ c ố của vi khuẩn là những chất ố rất đ c và có tính ckháng nguyên mạnh, bản chất là protein, nếu giải độc các kháng nguyên này, sẽ thu được giảiđ c ố, gọi là các ố va cine giảiđ c ố ố

4.3.Khán n u ên à virus

Kháng nguyên là viruss có bản chất là lipoprotein, kháng nguyên viruss thường tập trung ở bề mặt capsid hoặc bên trong Viruss có 3 loại kháng nguyên chính:

a) Khán n u ên n u ên vẹn: Đó là hạt viruss hoàn chỉnh khi kích thích cơ thể sẽ sinh kháng thể có khả năng tru g h a a viruss, người ta thường dùng p ản ứn ru g h a aviruss để chẩn đoán

b) Khán n u ên h a an: Đó là thành phần các protein c psid c u trúc bề mặtt được tách thành dung dịch hòa tan, kháng nguyên này có khả năng kết hợp đặc hiệu rộng hơn và tham gia vào p ản ứn kết ủaa

c) Khán n u ên gây n ưn kết h n c u: Một số loại virus như virus cúm, virus Newcastle có khả năng gây n ưn kết h n c u một số uloại gia súc, gia cầm Trên bề mặt của các virus này có chứa các kháng nguyên có khả năng gắn với th hểể của hồng cầu làm chúng kết dính lại với nhau, kháng nguyên này có ý nghĩa quan trọng trong chẩn đoán

4.4.Cá k án n u ên h a hợp mô ch yếuu

Trong những năm gần đây vai trò của kháng nguyên này được đề cập đến không những trong ln vực g ép cơ q ann mà còn trong nhiều khái niệm cơ bản của miễn dịch học

Thí nghiệm sau đây chứng minh cho điều đó:

Khi ghép một cơ quan hay một bộ phận (như mảnh da) từ cơ thể cho sang cơ thể nhận, nếu cơ thể cho và cơ thể nhận có bộ gen ditru ền h àn toàn p ù hợpp (như trường hợp hai cơ thể sinh đôi cùng trứng hoặc các cơ thể động vật trong cùng dòng thuần chủng) thì mản g ép sẽ được iếp

n ậnn và phát triển bình thường trên cơ thể nhận Nếu hai cơ thể có b gen

k á n auu thì mảnh ghép là vật lạ đối với cơ thể nhận và cơ thể nhận sẽ sin ra đáp ứn miễn dịch oại b mản g épp Đó là p ản ứn oại thảimản g épp

Các kháng nguyên có trên bề mặt của ế bào ổ chức g épp có khả năng kích thích cơ thể nhận sinh ra phản ứng thải bỏ mảnh ghép được gọi là

k án n u ên g épp hoặc k án n u ên h a hợp tổ chứcc (histocompatibility antigen) Không phải tất cả các kháng nguyên hòa hợp

tổ chức đều có tính sinh miễn dịch như nhau, ngay như trong các cá thể của từng loài thì tính chất kháng nguyên này cũng k ô g giố g n auu, chúng có thể kích thích cơ thể nhận sinh ra phản ứng thải bỏ mảnh ghép (ngay cả mảnh ghép đồng loại) Các kháng nguyên có h ạttn sin miễn dịch c o như vậy được gọi là o c c k án n u ên h a hợp mô ch yếu (major histocompatibility antigen)

4.4.1.Cá k án n u ên h a hợp mô ch yếu của n ười

Các kháng nguyên này được phát hiện lần đầu tiên trên tế bào bạ h

c uu vì vậy chúng được ký hiệu là HLAA (Human Leucocyte Antigen) Các kháng nguyên HLA chia thành 2 ớpp:

- Lớp I:: gồm các kháng nguyên có trên bề mặt của nhiều loại tế bào đa nhân của cơ thể, kháng nguyên này được biểu lộ rõ trên các tế bào dòng lymp oo Kháng nguyên lớp I được chia thành 3 nhóm là HLA-A,HLA-B,HLA-CC

- Lớp I: gồm các kháng nguyên chỉ có trên bề mặt các tế bào :lymp o BB, tế bào đạithực bàoo và một vài loại tế bào đặc biệt khác Kháng nguyên lớp II chia thành hai nhóm là HLA-D và HLA-Drr, kháng nguyên lớp này còn gọi là nhóm k án n u ên giố g Iaa

Về chức năng, các phân tử kháng nguyên lớp II liên kết với kháng nguyên trên bế mặt của tế bào bị nhiễm virus, chúng là dấu ấn bề mặtđể báo hiệu ch ế bào T đ c (Tc: Cytotoxity T cell) và c T h rợợ (Th: Helper

T cell), còn kháng nguyên lớp II báo hiệu cho tế bào lymp o BB và đạithực bàoo

Các kháng nguyên hòa hợp mô chủ yếu có vai trò quan trọng trong hiện tượng thải bỏ mảnh ghép, đồng thời cũng có vai trò quan trọng trong sự tương tác giữa các tế bào cùng tham gia trong cơ chế đáp ứng miễn dịch 4.4.2.Cá k án n u ên p ù hợp mô ch yếu của ch ộtn ắtt

Các kháng nguyên hòa hợp mô của chuột nhắt có mặt trên hầu hết các loại tế bào được ký hiệu lần lượt là H1,H2,H3,H4,H5,, trong đó hệ

k án n u ên H22 là hệ kháng nguyên hòa hợp mô chủ yếu

Nếu cơ thể cho và cơ thể nhận giống nhau về hệ kháng nguyên H2

và khác nhau về một trong những hệ kháng nguyên khác thì mảnh ghép da

có thời gian sống dư lâu hơn, còn trong trường hợp hai cơ thể khác nhau

về hệ kháng nguyên H2 và giống nhau về các hệ kháng nguyên khác thì mảnh ghép sẽ bị thải bỏ nhanh hơn

Hệ kháng nguyên H2 được chia thành 5 nhóm là 2K, 2D, 2L, H-2S, H-2I, trong đó nhóm H-2K và H-2D ngoài khả năng kích thích gây đáp ứng miễn dịch thải ghép, nó còn tham gia vào tính đặc hiệu của sự tương tác giữa các lympho bào gây độc với tế bào đích mang kháng nguyên virus hoặc tế bào ung thư

H-Trên các vùng nhỏ của nhóm H-2I có kháng nguyên tương ứng xuất hiện một cách chọn lọc trên tế bào lympho B, đại thực bào và một số lympho T hoạt hóa, người ta gọi đó là các kháng nguyên Ia (bình thường khi chưa có sự hoạt hóa bởi kháng nguyên thì không thấy kháng nguyên Ia trên bề mặt lympho T)

Các kháng nguyên Ia cũng có khả năng kích thích đáp ứng tạo kháng thể, nhưng yếu hơn kháng nguyên thuộc nhóm H-2K, H-2D Các kháng nguyên Ia trên bề mặt đại thực bào có vai trò quan trọng trong việc tạo ra tính đặc hiệu của sự tương tác giữa tế bào trình diện kháng nguyên

và các loại lympho bào T

V Quyết định kháng nguyên (Epitop kháng nguyên) )

1 Kh i niệm v q y t địn kh n n uy n n

Bất kỳ một polypeptide hay protein phức hợp nào có hoạt tính sinh học cao đều có c u rúc p ức ạpp, thông thường chúng có cấu trúc gấp

k úcc, mà người ta thường gọi là cấu trúc k ô g gian ba chiềuu dimensional protein = 3–D protein)

(three-Protein có cấu trúc không gian 3 chiều thường là những polypeptide có cấu trúc bậ 2,bậ 33 hoặc thậm chí bậ 44; đó chính là các mạch polypeptide cuộn vòng tạo thành từng cụm, từng mảng xoắn vào nhau

Tạo hình không gian (conformation) hay sự gấp khúc (folding) là một quá trình sau ổ g hợpp (post–translational process), cho nên quá trình này phụ thuộc vào nhiều điều kiện môi trường, nơi mà sợi polypeptide đã được tổng hợp ra

Dĩ nhiên, do có cấu trúc gấp khúc, nên bề mặt của protein không bằng phẳng mà có dạng hình lồi õm,có h c õm vào và có mấu ồira

Những vùng lồi lõm nằm trên protein chịu trách nhiệm về tính kháng nguyên, được gọi là điểm q yết địn k án n u ênn (antigen–determinant) hay còn gọi là epio e e

Mỗi một protein kháng nguyên có thể có 1 epio e hoặc n iều epio ee khác nhau

Thông thường các protein được coi là kháng nguyên đều có khả năng kích thích sinh kháng thể Chúng ta cần phân biệt 2 khái niệm về loại kháng thể: k án thể đa d ng và k án hể đơn d ng

- Kháng thể đa dòng là kháng thể do n iều epio e kháng nguyên ekích thích sinh ra, do vậy chúng có khả năng kết hợp với nhiều epitope trong phản ứng kết hợp kháng nguyên - kháng thể

- Kháng thể đơn dòng (M mô onoclonal antibody = Mab) là do duy nhất mộtt epio ee kích thích sinh ra và chỉ kết hợp d y n ấtvớiepio ee đó

Trong tự nhiên, kháng thể do vaccine kích thích hoặc bị bệnh qua khỏi mà hình thành là k án hể đa d ng

Muốn có kháng thể đơn dòng phải có phương pháp sản xuất và thu nhận đặc biệt, trong điều kiện phòng thí nghiệm Như vậy, mỗi một epitope là một phần nhất định của chuỗi polypeptide kháng nguyên, bao gồm khoảng vài ch c axi aminn, mà ở đó, có một số acid amin (thông thường không quá 1 – 2 a id aminn), trong đó có một vài acid amin cực

kỳ quan trọng gọi là a id amin àm k u g, số còn lại là g a idd amin rợ giúp hay còn gọi là a id amin àm nềnn, tất cả tạo nên một bộ phận đặc hiệu quyết định tính kháng nguyên và khả năng miễn dịch

Epitope, xét về góc độ miễn dịch, là vịtrímà k án hể đặ hiệuu sẽ

lên kếtt tạo nên phức hợp kháng nguyên – kháng thể

Bất kỳ mộtđ t biếnn nào xảy ra trong chuỗi n cleotde của epio ee

mà làm thay đổi acid amin khung, sẽ làm cho epitope thay đ ic u rúcc, và

do đó, epitope lúc này không còn là epitope thế hệ trước dẫn đến thay đ i

tn k án n u ên và đ c ựcc

Phương pháp đơn giản nhất phát hiện epitope là tạo kháng thể đơn dòng (monoclonal antibody, gọi là Mabb) với các khung epitope có nguồn gốc từ các chủng virus khác nhau, và dựa vào đặc tính là Mab nào sẽ có phản ứng đặ hiệu riên biệt với epio e của ch ng, để phát hiện epitope tương ứng

2 Một số địn n hĩa cơ b n n

- Epio e:: Epitope là một vùng gồm nhiều acid amin, trong đó có một số acid amin khung, hợp nhất thành một cấu trúc; quyết định đặc tính kháng nguyên của một loại protein hoạt tính cao

- Điểm q yết địn epio e (epitopic determinants): Là một số hay emột dãy acid amin được mộthay n iều k án hể đơn d ng nhận biết Sự

có mặt của các acid amin này quyết định đặc tính sinh học của điểm quyết định kháng nguyên và qua đó quyết định đặc tính cơ bản của epitope nói

chung Điểm quyết định epitope được xác định bằng độ tương đồng acid

amin (amino acid identity) và vị trí của dãy axit amin đó, trong vùng epitope, qua so sánh đối chiếu với nhiều chủng khác

- Điểm q yết địn epio e di tru ềnn (genetic epitope determinants): Điểm quyết định epitope di truyền là thành phần nucleotide

mã hoá các acid amin của điểm quyết định epitope và của vùng epitope nói chung

Xác định đột biến nucleotide trong vùng này bằng phương pháp so sánh đối chiếu tìm giá trị tương đồng (nucleotide identity)

.- Epio e c u rúcc (conformational epitope): Epitope cấu trúc là cấu hình không gian của một số acid amin tạo nên epitope do polypeptide kháng nguyên gấp khúc tạo nên không gian 3 chiều (three dimensional structure) Cấu hình không gian quyết định mức độ kháng nguyên và khả năng liên kết với kháng thể Cùng số acid amin đó, nếu có cấu hình không gian phù hợp, sẽ tăng tính kháng nguyên và miễn dịch, nếu có cấu hình không gian không phù hợp hoặc không có, sẽ làm giảm hoặc mất tính kháng nguyên và miễn dịch