Tuyển tập báo cáo Hội nghị Khoa học và Công nghệ hạt nhân toàn quốc lần thứ 14 Proceedings of Vietnam conference on nuclear science and technology VINANST 14 313 GIẢI PHÁP KỸ THUẬT VÀ ỨNG DỤNG MỘT SỐ[.]
Tuyển tập báo cáo Hội nghị Khoa học Công nghệ hạt nhân toàn quốc lần thứ 14 Proceedings of Vietnam conference on nuclear science and technology VINANST-14 GIẢI PHÁP KỸ THUẬT VÀ ỨNG DỤNG MỘT SỐ DƯỢC CHẤT PHÓNG XẠ THERANOSTIC THERANOSTIC RADIOPHARMACEUTICAL: TECHNOLOGICAL SOLUTION AND APPLICATON TRẦN NGỌC HƯNG QT Instruments – Singapore Tóm tắt: Với phát triển ngày nhiều thuốc phóng xạ phù hợp cho ứng dụng chẩn đoán điều trị (theranostics), việc sử dụng dược chất phóng xạ trở nên rộng rãi giới đẩy mạnh ứng dụng lâm sàng Việt Nam Bài viết cung cấp thông tin tổng quan dược chất phóng xạ, khái niệm thuật ngữ theranostic, liệu pháp trị liệu phóng xạ thụ thể peptide Mơ tả chi tiết số yếu tố kỹ thuật liên quan đến việc kiểm sốt chất lượng thuốc phóng xạ với xét nghiệm thiết bị cần thiết phịng pha chế thuốc phóng xạ Bài viết trình bày cập nhật lĩnh vực dược phẩm phóng xạ cho bệnh nhân, đặc biệt chẩn đoán điều trị khối u thần kinh nội tiết tiền liệt tuyến Từ khóa: dược chất phóng xạ, theranostic, kiểm soát chất lượng, 68Ga, 177Lu Abstracts: With the development of ever more radiopharmaceuticals suitable for therapy and diagnostic applications (theranostics), novel compounds become widespread in the world and is being promoted for clinical applications in Vietnam This paper provides a general overview of radiopharmaceuticals, new terminology such as theranostics, PRRT and addresses related technical issues such as quality control, equipments in a hotlab Details regarding quality control of radiopharmceutical by test items and necessary equipments in a hotlab are described This paper also provides an insight to bring updates in the field of radiopharmaceuticals into patients, especially in the diagnosis and treatment of neuroendocrine and prostate cancers Keywords: radiopharmaceuticals, theranostic, quality control, 68Ga, 177Lu I Y HỌC HẠT NHÂN VÀ DƯỢC CHẤT PHÓNG XẠ 1.1 Y học hạt nhân Y học hạt nhân (YHHN) chuyên ngành ứng dụng đặc tính xạ đồng vị phóng xạ dược chất phóng xạ để nghiên cứu, đánh giá trình sinh bệnh lý chuyển hóa thể nhằm mục đích chẩn đốn, điều trị Hiệu ứng dụng lâm sàng YHHN đóng góp đáng kể vào việc tiên phong vận dụng khoa học tiên tiến, đại, nâng cao chất lượng chẩn đoán hiệu điều trị bệnh nhân, đặc biệt số chuyên ngành ung thư, tim mạch, tiết niệu nội tiết … 1.2 Một số thuật ngữ yhhn Theranostic(s) thuật ngữ mới, kết hợp khái niệm chẩn đoán (diagnostic) điều trị (therapeutic) Thuật ngữ Theranostic đời dựa yêu cầu y học xác hay y học cá thể hóa, mơ hình trị liệu kết hợp việc ghi hình nhắm đích với điều trị nhắm đích nhằm nâng cao hiệu chẩn đoán, điều trị theo dõi sau điều trị PRRT (Peptide Receptor Radionuclide Therapy) hay liệu pháp trị liệu phóng xạ thụ thể peptide phương pháp trị liệu nhắm đích cách liên kết phân tử peptid nhỏ với hạt nhân phóng xạ (thường phát tia β α) để cung cấp xác liều lượng xạ điều trị đến mục tiêu tế bào khối u giảm thiểu tác hại đến tế bào khỏe mạnh 313 Tiểu ban D1: Ứng dụng kỹ thuật hạt nhân y tế Section D1: Application of nuclear techniques in healthcare Hình Hình ảnh bên minh họa mơ hình thuốc phóng xạ bao gồm phân tử liên kết liên kết mục tiêu đích phân tử liên kết với đồng vị phóng xạ Ví dụ phân tử theranostic DOTA-TOC, DOTA-TATE PSMA-617 [1] [1] Anna Yordanova, Elisabeth Eppard, Stefan Kürpig, Ralph A Bundschuh, Stefan Schönberger, Maria Gonzalez-Carmona, Georg Feldmann, Hojjat Ahmadzadehfar and Markus Essler “Theranostics in nuclear medicine practice” Onco Targets Ther 2017; 10: 4821–4828.doi: 10.2147/OTT.S140671 (2017) 1.3 Dược chất phóng xạ Thuật ngữ hóa chất phóng xạ (radiochemical) dùng để hạt nhân phóng xạ kết hợp với phân tử hóa học có đặc tính định Dược chất phóng xạ (DCPX) hay thuốc phóng xạ (radiopharmaceutical) dùng để hợp chất phóng xạ đưa vào thể cho phép thể đặc điểm sinh lý, hố sinh sinh lý bệnh mà khơng gây nên biến đổi chức Chúng coi chất đánh dấu phóng xạ (radiotracer) với liều lượng nhỏ, không gây biến đổi dược học “đánh dấu” vào trình sinh lý bệnh lý thể Hầu hết DCPX kết hợp phân tử có hoạt tính phóng xạ cho phép phát từ ngồi với phân tử có hoạt tính sinh học thuốc có chức chất mang tập trung phân bố thể Một điểm cần lưu ý khác biệt hóa chất phóng xạ dược chất phóng xạ Hóa chất phóng xạ khơng an tồn để sử dụng cho người thiếu khả vơ trùng gây dị ứng 1.4 Dược chất phóng xạ theranostic Thuật ngữ Theranostic sử dụng nhiều năm gần đây, coi “công cụ” cung cấp liệu pháp kết hợp chẩn đoán điều trị đặc hiệu quan đích Sử dụng PET ghi hình nhắm đích thụ thể khối u mà biểu đặc hiệu bề mặt tế bào khối u Thuốc phóng xạ điều trị sử dụng nhắm đích khối u tế bào ghi nhận khảo sát Phương pháp tiếp cận ghi hình Y học hạt nhân cách mạng hóa cách sử dụng thuật ngữ Theranostic [liệu pháp chẩn - trị nhắm đích (Rx) + kết hợp chẩn đốn (DX)] để thiết lập công cụ nhắm mục tiêu phân tử đặc hiệu Nó cung cấp kế hoạch điều trị cá nhân hóa cho bệnh nhân cách nhắm mục tiêu cụ thể Mặc dù thuật ngữ Theranostic sử dụng thời gian gần quay ngược thời gian ngày đầu YHHN ứng dụng hiệu từ lâu với việc iodine phóng xạ chẩn đốn điều trị bệnh lý tuyến giáp lành tính ác tính Kỹ thuật ghi hình chẩn đốn với 123I, 124 I 131I hoạt độ thấp theo sau điều trị 131I hoạt độ cao Tương tự, khối u tuyến thượng thận u thực bào u ngun bào thần kinh ghi hình chẩn đoán 123I-MIBG điều trị 131I-MIBG Xạ hình xương sử dụng để định bệnh nhân bị di xương ung thư tuyến tiền liệt, bệnh nhân hưởng lợi từ việc điều trị thuốc phóng xạ từ hạt nhân phóng xạ phát hạt beta alpha mà gần 223Ra radium chloride 314 Tuyển tập báo cáo Hội nghị Khoa học Công nghệ hạt nhân toàn quốc lần thứ 14 Proceedings of Vietnam conference on nuclear science and technology VINANST-14 Thuật ngữ theranostic sử dụng gần bao gồm peptid nhắm đích thụ thể somatostatin để chẩn đốn điều trị khối u thần kinh nội tiết với thuốc phóng xạ ghi hình 68Ga-DOTATATE thuốc phóng xạ điều trị 177Lu-DOTATATE Cuối cùng, tác nhân nhắm đích kháng nguyên màng đặc hiệu tuyến tiền liệt (PSMA) ngày trở nên phổ biến rộng rãi với tác nhân ghi hình 68Ga-PSMA thuốc điều trị 177Lu-PSMA hay 225Ac-PSMA [2] [2] Madhav Prasad Yadav, Sanjana Ballal, Ranjit Kumar Sahoo, Madhavi Tripathi, Amlesh Seth, Chandrasekhar Bal “Efficacy and safety of 225Ac-PSMA-617 targeted alpha therapy in metastatic castration-resistant Prostate Cancer patients” Theranostic.2020 Jul 23; 10(20): 9364-9377.doi: 10.7150/thno.48107.eCollection 2020 (2020) Hình Ghi hình chẩn đốn u thần kinh nội tiết 68Ga-DOTATATE Hình Ghi hình chẩn đốn ung thư tiền liệt tuyến di 68Ga-PSMA II THỰC HÀNH ÁP DỤNG CÁC DCPX MỚI TRONG YHHN 2.1 Dược chất phóng xạ ghi hình chẩn đốn Trong năm gần đây, 68Ga lên đồng vị phóng xạ có nhiều ứng dụng tiềm năng, đặc biệt việc đánh dấu phóng xạ nhằm ghi hình chẩn đoán xác định giai đoạn bệnh, theo dõi đáp ứng sau điều trị bệnh lý ung thư thần kinh nội tiết, ung thư tiền liệt tuyến… 68Ga cung cấp dạng bình phát phóng xạ 68Ge/68Ga 315 Tiểu ban D1: Ứng dụng kỹ thuật hạt nhân y tế Section D1: Application of nuclear techniques in healthcare Hình Hình ảnh bình phát xạ 68Ge/68Ga hãng ITG/ITM - Đức Đồng vị phóng xạ mẹ 68Ge phân rã theo kiểu bắt giữ electron với thời gian bán rã 280.8 ngày Đồng vị phóng xạ 68Ga phân rã Beta + (positron) với độ giàu 89% thời gian bán rã 68 phút thành đồng vị bền 68Zn Thời gian sử dụng bình phát xạ 68Ge/68Ga khoảng năm 250 lần chiết Bình phát xạ 68 Ge/68Ga coi dạng tiền chất (precusor) dung dịch sau chiết dạng 68GaCl3 dùng cho mục đích đánh dấu phóng xạ với peptid không tiêm trực tiếp người 68Ge/68Ga generator phải sản xuất sở đạt GMP số thử nghiệm chất lượng phải cung cấp kèm theo đạt tiêu chuẩn nhà sản xuất theo dược điển 2.2 Dược chất phóng xạ điều trị thụ thể peptid Mặc dù có nhiều loại phân tử peptid thụ thể biểu mức khối u sử dụng để phát triển thuốc phóng xạ nhắm đích phạm vi đề cập đến chất tương tự somatostatin (DOTATATE, DOTANOC, DOTATOC) kháng nguyên màng đặc hiệu tuyến tiền liệt PSMA mà kết hợp với hạt nhân phóng xạ phát tia β (177Lu, 90Y) hạt nhân phát tia α (225Ac, 213Bi) điều trị bệnh lý u thần kinh nội tiết với 177Lu-DOTATATE điều trị bệnh lý ung thư tiền liệt tuyến di với 177Lu-PSMA Lu sản xuất từ lò phản ứng phản ứng hạt nhân (n,γ) theo phương pháp trực tiếp từ bia Lu gián tiếp từ bia 176Yb, cung cấp dạng 177LuCl3 không chất mang (non-carrier added carrier free) đạt tiêu chí chất lượng cơng bố 177 176 Hình Hình ảnh thuốc phóng xạ 177LuCl3 thương mại hóa (Endolucin beta) hãng ITG/ITM-Đức 316 Tuyển tập báo cáo Hội nghị Khoa học Cơng nghệ hạt nhân tồn quốc lần thứ 14 Proceedings of Vietnam conference on nuclear science and technology VINANST-14 Hình Minh họa đáp ứng điều trị bệnh lý ung thư tiền liệt tuyến di 177Lu-PSMA với chất điểm PSA Mỗi ô thể hai hình ảnh xạ hình trước sau điều trị với hiệu điều trị thể giá trị chất điểm PSA giảm 2.3 Các trang thiết bị thực hành tổng hợp qc dược chất phóng xạ Để thực hành việc tổng hợp thuốc phóng xạ từ phân tử peptid đồng vị phóng xạ hay thuốc phóng xạ bán thành phẩm thực việc kiểm soát chất lượng sở sử dụng (in-house), trang thiết bị cần chuẩn bị sau: - Bộ tổng hợp nhiều dược chất phóng xạ (cụ thể 68Ga 177Lu) vật tư kèm catridge, cassette - Hotcell dùng che chắn phóng xạ cho q trình tổng hợp có tích hợp máy đo chuẩn liều phóng xạ để kiểm tra hoạt độ phóng xạ, kính chì che chắn dùng cho trình chia liều - Thiết bị kiểm tra chất lượng gồm máy quét TLC scanner catridge C18, sắc ký mỏng để kiểm tra độ tinh khiết hóa phóng xạ - Thiết bị kiểm tra nội độc tố endotoxin thử vô khuẩn - Các trang thiết bị hot lab, tủ lạnh âm sâu lưu trữ peptid, hóa chất, dung mơi cho kiểm tra thuốc phóng xạ Các thuốc bán thành phẩm, nguyên vật liệu phải sản xuất sở đạt tiêu chuẩn GMP Các thuốc phóng xạ sau tổng hợp phải kiểm tra chất lượng theo tiêu chuẩn sở xây dựng dựa tham chiếu dược điển quốc tế KẾT LUẬN Theranostic(s) khoảng thập niên gần chứng tỏ giá trị to lớn ứng dụng lâm sàng chẩn đoán điều trị ung thư Với trang bị sở vật chất, đội ngũ bác sĩ y học hạt nhân, hóa dược phóng xạ bệnh viện đầu ngành tuyến Trung ương với chung tay ủng hộ cấp ngành, đồng thời với việc hợp tác quốc tế hiệu ứng dụng triển khai kỹ thuật y học hạt nhân hồn tồn khả thi vịng năm tới, bước tiếp cận nước phát triển khu vực TÀI LIỆU THAM KHẢO [1] Lê Ngọc Hà (2014) Nghiên cứu đề xuất định hướng nghiên cứu lĩnh vực ứng dụng y học hạt nhân, xạ trị sản xuất đồng vị phóng xạ Việt Nam giai đoạn 2016-2020 Tr.1-29 [2] Chanchal Deep Kaur, Koushlesh Kumar Mishra, Anil Sahu, Rajnikant Panik, Pankaj Kashyap, Saraswati, Saraswati Prasad Mishra, Anand Kumar “Theranostic: New Era in Nuclear Medicine and Radiopharmaceuticals”, IntechOpen Book chapters 71624, DOI: 10.5772/intechopen.91868 (2020) [3] Gopal B Saha (2004) Fundamentals of Nuclear Pharmacy, Fifth Edition, Spinger [4] F.F (Russ) Knapp, Ashutosh Dash (2016) Radiopharmaceuticals for Therapy, Spinger [5] IAEA TECDOC 1856: Quality Control in the Production of Radiopharmaceuticals [6] Anna Yordanova, Elisabeth Eppard, Stefan Kürpig, Ralph A Bundschuh, Stefan Schönberger, Maria GonzalezCarmona, Georg Feldmann, Hojjat Ahmadzadehfar and Markus Essler, “Theranostics in nuclear medicine practice”, Onco Targets Ther, 10: 4821–4828, doi: 10.2147/OTT.S140671, 2017 317 ... chức chất mang tập trung phân bố thể Một điểm cần lưu ý khác biệt hóa chất phóng xạ dược chất phóng xạ Hóa chất phóng xạ khơng an tồn để sử dụng cho người thiếu khả vơ trùng gây dị ứng 1.4 Dược chất. .. (radiochemical) dùng để hạt nhân phóng xạ kết hợp với phân tử hóa học có đặc tính định Dược chất phóng xạ (DCPX) hay thuốc phóng xạ (radiopharmaceutical) dùng để hợp chất phóng xạ đưa vào thể cho phép thể... tổng hợp qc dược chất phóng xạ Để thực hành việc tổng hợp thuốc phóng xạ từ phân tử peptid đồng vị phóng xạ hay thuốc phóng xạ bán thành phẩm thực việc kiểm soát chất lượng sở sử dụng (in-house),