Nghiên cứu tổng hợp thuốc điều trị tiểu đường chlorpropamide

t61good77 §Æt vÊn ®Ò 0 §¸i th¸o ®êng lµ mét nhãm bÖnh lý rèi lo¹n chuyÓn ho¸, g©y t¨ng ®êng huyÕn m¹n tÝnh do thiÕu insulin t¬ng ®èi hoÆc tuyÖt ®èi cña tuþ §ång thêi nã lµ mét phøc hîp rèi lo¹n chuyÓn[.]

0 Đặt vấn đề Đái tháo đờng nhóm bệnh lý rối loạn chuyển hoá, gây tăng đờng huyến mạn tính thiếu insulin tơng đối tuyệt đối tuỵ Đồng thời phức hợp rối loạn chuyển hoá gồm glucid, lipid, protid điện gi¶i Nhê insulin - mét chÊt néi tiÕt tè - mà lợng đờng máu ngời bình thờng đợc kiểm soát chặt chẽ đợc trì mức 3,96,4mmol/ml Khi insulin tiết không đủ insulin hoạt động không hiệu để chuyển glucose thành glycogen chất dự trữ lợng - dẫn đến lợng đờng thừa tích luỹ lại máu với nồng độ cao Cơ thể khắc phục tình trạng không bình thờng cách thải đờng nớc tiểu, từ có tên "đái tháo đờng" hay "tiểu đờng" Bệnh đái tháo đờng (ĐTĐ) đà đợc biết đến từ xa Ngời Ai Cập đà mô tả bệnh từ 1500 năm trớc thiên chúa giáng sinh nh bệnh lý có kÌm tiĨu nhiỊu [1] HiĨu biÕt vỊ bƯnh ngµy cµng tăng dần với thời gian Đây bệnh nặng gây tổn thơng nhiều quan, bệnh thờng kéo dài làm ảnh hởng nghiêm trọng đến sức khoẻ ngời bệnh biến chứng mÃn tính phát điều trị muộn Về phơng diện kinh tế xà hội, ĐTĐ gánh nặng cho xà hội, điều trị chăm sóc phức tạp tốn ĐTĐ bệnh có tình trạng bệnh lý phức tạp phổ biến giới Tổ chøc y tÕ thÕ giíi (WHO) cho biÕt tØ lƯ mắc bệnh ĐTĐ nớc phát triển tăng lên nhanh 25 năm tới Tỷ lệ bệnh nhân ĐTĐ tăng liên quan đến gia tăng dân số, tuổi thọ kéo dài, sinh hoạt thiếu lành mạnh, nh ăn uống thái quá, sử dụng thực phẩm chế biến sẵn, rèn luyện thân thể, phụ thuộc vào phơng tiện giao thông công cộng ấn Độ, Trung Quốc Mỹ quốc gia có số ngời bị ĐTĐ tăng mạnh Việt Nam Campuchia bệnh ĐTĐ phát triển nhanh có chiều hớng gia tăng thành phố lớn Đờng huyết tăng cao kéo dài gây nhiều biến chứng nguy hiểm nhiều phủ tạng đặc biệt mắt, thận, thần kinh, tim, mạch máu, chí tử vong không đợc chẩn đoán điều trị kịp thời Để phòng ngừa điều trị bệnh tiểu đờng thích hợp cần phát bệnh sớm mà phải xác định nhóm type ĐTĐ bệnh nhân, nhóm type ĐTĐ có yêu cầu theo dõi điều trị khác Bệnh ĐTĐ chia thành hai nhóm: nhóm I type I hay gọi "nhóm tiểu đờng phụ thuộc insulin" chiếm khoảng 20%, gồm bệnh nhân mà thể sử dụng đờng có hiệu thể đà sản sinh insulin, loại thờng gặp ngời dới 40 tuổi trẻ em, khởi phát lâm sàng nói chung mang tính chất đột ngột bệnh nhân nhóm kiểm soát đờng huyết chế độ ăn uống kiêng cộng với tiêm insulin hàng ngày, viên thuốc uống hiệu Nhóm II type II hay gọi "nhóm tiểu đờng không phụ thuộc insulin" chiếm khoảng 80% bệnh nhân nhóm thể có khả sản xuất đợc số insulin nhng không đủ, hiệu để kiểm soát mức đờng huyết Loại gặp lứa tuổi Song đa số gặp lứa tuổi 40 [2] Bác sĩ điều trị tiểu đờng nhóm II thờng dùng chế độ ăn uống kiêng với loại thuốc vieen uống hạ đờng huyết Các thuốc uống có tác dụng hạ đờng huyết đợc chia làm nhóm sau: Nhóm sulfamid hạ đờng máu, nhóm Meglitinide, nhóm Biguanid, nhãm øc chÕ men - Glucosidase, nhãm Thiazolidinedione Trong ®ã nhóm sulfamid hạ đờng huyết dẫn xuất N-alkyl benzensufolurea nh tolbutamid, chlorpropamide, glyburid, glipizid, glidazid (dinamircon) đợc sử dơng réng r·i nhÊt ë níc Campuchia vµ ViƯt Nam sulfamid hạ đờng huyết viên uống nh chlorpropamide, tolbutamid, glyburid, gliclazid (diamicron) đợc sử dụng phổ biến cần cho việc điều trị bệnh tiểu đờng nhng thuốc hoàn toàn phải nhập ngoại Vào năm thập kỷ chín mơi, Bộ môn công nghiệp dợc trờng Đại học Dợc Hà Nội, nhóm Tổng hợp hoá dợc đà nghiên cứu việc tổng hợp hai sulfamid tiểu đờng dẫn xuất sulfonylurea carbutamid tolbutamid, phạm vi luận văn đặt vấn đề "Nghiên cứu tổng hợp thuốc điều trị tiểu đờng chlorpropamide" Mục tiêu luận văn nhằm giải số vấn đề sau: - Tổng quan bệnh, tiểu đờng thuốc điều trị bệnh - Nghiên cứu điều chế số nguyên liệu trung gian sử dụng phơng pháp tổng hợp chlorpropamide - Nghiên cứu khảo sát số phơng pháp tổng hợp chlorpropamide Chơng Tổng quan 1.1 Đại cơng bệnh đái tháo đờng 1.1.1 Định nghĩa Đái tháo đờng bệnh rối loạn chuyển hoá gây tăng đờng huyết giảm tiết insulin giảm hoạt động insulin phối hợp hai yếu tố trên, gây tăng đờng huyết mạn tính dẫn tới rối loạn chức năng, suy giảm chức tổn thơng nhiều quan, đặc biệt mắt,thận, thần kinh, tim mạch máu [2] 1.1.2 Tần suất [4] Trên giới đái tháo đờng (ĐTĐ) bệnh đà có từ lâu, nhng đặc biệt phát triển năm gần đây,bệnh tăng nhanh theo tốc độ ph¸t triĨn cđa nỊn kinh tÕ- x· héi theo íc tính tổ chức y tế giới (WHO) Năm 1994,toàn tgiới có 110 triệu ngời ĐTĐ, năm 1995 tăng lên 135 triệu (4%dân số giới) Dự báo năm 2010 có 221 triệu năm 2025 có 300 triệu ngời ĐTĐ (chiếm 5,4% dân số giời) Khu vực Tây Thái Bình Dơng ( có Campuchia Việt Nam) có khoảng 30 triệu ngời mắc bệnh ĐTĐ dự báo tăng gấp đôi vào năm 2025 Điểm đặc biệt quan trọng bệnh khu vực tăng nhanh Có 12 quốc gia có tỷ lệ bệnh ĐTĐ type II 8%, có quốc đảo 20%, cá biệt có vùng tỷ lệ bệnh vợt 40% Theo dự đoán chuyên gia y tế giới vòng 20 năm tới bệnh tăng 42% nớc công nghiệp phát triển, nớc phát triển tỷ lệ bệnh tăng tới 170% 1.1.3 Bệnh Rối loạn chủ yếu bệnh đái tháo đờng mức insulin sản xuất không đủ cho nhu cầu thể Có số yếu tố quan trọng xuất bệnh đái tháo đờng di truyền, chứng béo phì vài trờng hợp rối lo¹n hormon [5] 1.1.4 TriƯu chøng cđa bƯnh BƯnh đái tháo đờng đờng đợc đặc trng triệu chứng rối loạn chuyển hoá đờng [6] (ở ngời bình thờng mức đờng máu 3,9-6,4 mmol/ml) Khi bệnh bắt đầu (khởi phát): Có rối loạn chuyển hoá glucid, tăng glucose máu lúc đói (>140mg%) hai sau ăn(>250mg%), biểu bên đái tháo đờng Giai đoạn tình cờ mà phát đợc kiểm tra sức khoẻ có xét nghiệm nớc tiểu Nếu không phát để đợc điều trị kịp thời bệnh chuyển sang giai đoạn toàn phát có đầy đủ triệu chứng bệnh đái tháo đờng - Bệnh toàn phát: Có triệu chứng + Ăn nhiều: bữa ăn xuất + Uống nhiều: - lít ngày + Đái nhiều: - lít ngày + Gầy nhanh: Ăn nhiều nhng glucose không đợc chuyển hoá hết, loại qua nớc tiểu nhiều, ngời bệnh suy nhợc nhanh chóng 1.1.5 Phân loại Thờng ngời ta phân nhóm đái tháo ®êng chđ u [5][7]  Nhãm I Nhãm ®¸i th¸o ®êng phơ thc insulin: BƯnh xt hiƯn ë ngêi trỴ dới 40 tuổi Bệnh nhân trạng thấp bình thờng thể không sinh đợc insulin Nhóm dễ bị hôn mê máu bị toan (acid) nhiễm chất ceton, bệnh nhân ngừng tiêm insulin mà ăn phần chứa nhiều glucid Nhóm đợc coi bệnh di truyền, gặp hầu hết trẻ em tuổi thành niên Nhóm II Nhóm đái tháo đờng kh«ng phơ thc insulin: BƯnh xt hiƯn ë ngêi lín 40 tuổi gọi bệnh đái đờng trởng thành Cơ thể ngời bệnh tiết insulin bình thờng, nhng tổ chức lại không đáp ứng đợc với insulin tiết insulin ngoại sinh Bệnh có liên quan đến tăng tuổi thọ, quan hệ đến chế độ ăn cân đối, béo bệu, hoạt động thể lực Ta điều chỉnh glucose niệu chế độ ăn kiêng kèm với thuốc hạ glucose huyết Do dạng gọi đái tháo đờng không lệ thuộc insulin Bệnh tiến triển đến hôn mê 1.1.6 Biến chứng [3] Bệnh đái tháo đờng bệnh toàn thể nhiều quan bị ¶nh hëng bëi bƯnh nµy Ngêi ta xÕp biÕn chøng đái tháo đờng làm hai loại chính: biến chứng cấp tính biến chứng mạn tính Các biến chứng cấp tính thờng gặp: + Nhiễm toan ceton + Hôn mê tăng áp lực thẩm thấu + Nhiễm toan acid lactic + Hạ đờng huyết Các biến chứng mạn tính: + Bệnh lý tim mạch: Thiếu máu tim nhồi máu tim, rối loạn lipid lipoprotein huyết tơng, tăng huyết áp + Bệnh lý mắt: Đục thủ tinh thĨ, bƯnh lý m¹c + BƯnh lý thận: Tổn thơng cầu thận xơ hoá, suy thận hoại tử cầu thận + Bệnh lý bàn chân: Loét hoại tử bàn chân Ngoài cã c¸c biÕn chøng kh¸c nh: + NhiƠm trïng: Lao phổi, viêm lợi, viêm tuỷ xơng, viêm ống tai ngoài, viêm túi mật + Tổn thơng da khớp: Teo tổ chức mỡ dới da, sản hoại tử tổ chức mỡ, khô khớp, cứng khớp, thấp khớp mÃn + Viêm đa dây thần kinh 1.1.7 Nguyên tắc điều trị Khi phát bệnh đái tháo đờng dứt khoát phải điều trị cách tích cực, ngời bệnh sống làm việc bình thờng Đối với bệnh đái tháo đờng chế độ ăn, hoạt động thể lực sử dụng thuốc hạ đờng huyết hợp lý đóng vai trò định đến tăng bất thờng đờng huyết Việc điều trị bệnh đái tháo đờng nhằm ba mục tiêu: + Làm triệu chứng tăng đờng huyết (nhng cần tránh tợng hạ glucose huyết mức) + Điều chỉnh chứng tăng glucose huyết niệu + Duy trì thể trạng hợp lý (thờng