HÀ NỘI 2022 ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC NGUYỄN TIẾN LỰC NHẬN XÉT TÌNH TRẠNG ĐỘT BIẾN GEN EGFR TRÊN BỆNH NHÂN UNG THƯ PHỔI LOẠI BIỂU MÔ VẢY TẠI BỆNH VIỆN BẠCH MAI KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP[.]
tai lieu, luan van1 of 98 ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC NGUYỄN TIẾN LỰC NHẬN XÉT TÌNH TRẠNG ĐỘT BIẾN GEN EGFR TRÊN BỆNH NHÂN UNG THƯ PHỔI LOẠI BIỂU MÔ VẢY TẠI BỆNH VIỆN BẠCH MAI KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP NGÀNH Y ĐA KHOA HÀ NỘI - 2022 document, khoa luan1 of 98 tai lieu, luan van2 of 98 ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC Người thực hiện: NGUYỄN TIẾN LỰC NHẬN XÉT TÌNH TRẠNG ĐỘT BIẾN GEN EGFR TRÊN BỆNH NHÂN UNG THƯ PHỔI LOẠI BIỂU MƠ VẢY TẠI BỆNH VIỆN BẠCH MAI KHĨA LUẬN TỐT NGHIỆP NGÀNH Y ĐA KHOA KHÓA: QH 2016 Y NGƯỜI HƯỚNG DẪN 1: TS NGUYỄN THUẬN LỢI NGƯỜI HƯỚNG DẪN 2: THS.VŨ THỊ THU HIỀN HÀ NỘI - 2022 document, khoa luan2 of 98 tai lieu, luan van3 of 98 LỜI CẢM ƠN Trước hết, em xin trân trọng cảm ơn Trường Đại học Y Dược - Đại học Quốc Gia Hà Nội, Ban Giám đốc Trung tâm Y học hạt nhân Ung bướu, Bệnh viện Bạch Mai cho phép tạo điều kiện thuận lợi cho em suốt trình học tập, nghiên cứu hồn thành khóa luận Em xin bày tỏ lịng tri ơn sâu sắc tới TS Nguyễn Thuận Lợi ThS Vũ Thị Thu Hiền, người thầy, người hướng dẫn khoa học, tận tình giúp đỡ, động viên em suốt trình học tập, trực tiếp hướng dẫn em thực nghiên cứu, góp ý sửa chữa khóa luận tốt nghiệp Em xin bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc tới thầy, giáo Trường Đại học Y Dược - Đại học Quốc gia Hà Nội, người tận tình truyền đạt kiến thức kinh nghiệm quý báu đồng thời tạo điều kiện thuận lợi cho em trình thực đề tài hồn thành khóa luận Em xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành đến thầy cô, đồng nghiệp, người tạo điều kiện, giúp đỡ em trình thực khóa luận: GS.TS Mai Trọng Khoa, PGS.TS Phạm Cẩm Phương (Trung tâm Y học hạt nhân Ung Bướu, Bệnh Viện Bạch Mai) toàn thể bác sỹ, điều dưỡng, kỹ thuật viên Đơn vị Gen – Tế bào gốc, Trung tâm Y học hạt nhân Ung bướu, Bệnh Viện Bạch Mai giúp đỡ em trình thu thập số liệu phụ vụ cho nghiên cứu Cuối xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến bố mẹ, gia đình, bạn bè giúp đỡ ủng hộ em trình học tập Tuy nhiên kiến thức chun mơn cịn hạn chế thân thiếu nhiều kinh nghiệm thực tiễn nên nội dung khóa luận khơng tránh khỏi thiếu sót, em mong nhận góp ý để khóa luận hoàn thiện Hà Nội, tháng 05 năm 2022 Nguyễn Tiến Lực document, khoa luan3 of 98 tai lieu, luan van4 of 98 DANH MỤC TỪ VÀ THUẬT NGỮ VIẾT TẮT Ký hiệu/từ viết tắt AJCC EGFR ESMO NCCN PCR PI3K PTEN TKI TMN UICC UTPKPTBN UTPBMT UTPBMV WHO document, khoa luan4 of 98 Viết đầy đủ/ý nghĩa American Joint Committee on Cancer (Ủy ban liên hiệp Ung thư Hoa Kỳ) Epidermal Growth Factor Receptor (Thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì) European Society for Medcical Oncology (Hiệp hội Ung thư học châu Âu) National Comprehensive Cancer Network (Mạng lưới Ung thư Quốc gia Hoa Kỳ) Polymerase Chain Reaction (Phản ứng khuếch đại chuỗi) Phosphatidylinositol-3-kinase Phosphatase and tensin homolog Tyrosine kinase inhibitor (Ức chế tyrosine kinase) T: tumor; M: metastasis; N: lymph node Union for International Cancer Control (Liên hiệp kiểm soát ung thư quốc tế) Ung thư phổi tế bào nhỏ Ung thư phổi biểu mô tuyến Ung thư phổi biểu mô vảy World Health Organization (Tổ chức Y tế Thế giới) tai lieu, luan van5 of 98 MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG – TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 UNG THƯ PHỔI BIỂU MÔ VẢY (UTPBMV) 1.1.1 Yếu tố nguy 1.1.2 Triệu chứng 1.1.3 Chẩn đoán 1.1.4 Các phương pháp điều trị 1.2 THỤ THỂ YẾU TỐ TĂNG TRƯỞNG BIỂU BÌ 10 1.2.1 Cấu trúc EGFR 10 1.2.2 Hoạt động chức EGFR 11 1.2.3 Đột biến gen EGFR 13 CHƯƠNG - ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 19 2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 19 2.1.1 Tiêu chuẩn chọn lựa 19 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 19 2.2 PHUƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 19 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 19 2.2.2 Cỡ mẫu 19 2.2.3 Các biến số, số nghiên cứu 19 2.2.4 Thời gian nghiên cứu 20 2.2.5 Địa điểm nghiên cứu 20 2.2.6 Sơ đồ bước tiến hành nghiên cứu: 20 2.2 VẤN ĐỀ ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU 23 CHƯƠNG – KẾT QUẢ 24 3.1 ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM SÀNG CỦA BỆNH NHÂN UTPBMV 24 3.1.1 Đặc điểm lâm sàng 24 document, khoa luan5 of 98 tai lieu, luan van6 of 98 3.1.2 Đặc điểm cận lâm sàng 26 3.2 ĐẶC ĐIỂM ĐỘT BIẾN GEN EGFR VÀ MỘT SỐ YẾU TỐ LIÊN QUAN 29 3.2.1 Tỷ lệ phát đột biến gen 29 3.2.2 Một số yếu tố liên quan đến trạng thái đột biến gen EGFR 29 CHƯƠNG – BÀN LUẬN 35 4.1 ĐẶC ĐIỂM ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 35 4.1.1 Đặc điểm lâm sàng 35 4.1.2 Đặc điểm cận lâm sàng 36 4.2 KẾT QUẢ PHÂN TÍCH ĐỘT BIẾN GEN EGFR 37 4.3 MỘT SỐ YẾU TỐ LIÊN QUAN ĐẾN TRẠNG THÁI ĐỘT BIẾN GEN EGFR 39 4.3.1 Mối liên quan tình trạng đột biến gen EGFR với đặc điểm bệnh nhân 39 4.3.2 Mối liên quan tình trạng đột biến gen EGFR với tình trạng bệnh 41 KẾT LUẬN 43 TÀI LIỆU THAM KHẢO 44 document, khoa luan6 of 98 tai lieu, luan van7 of 98 DANH MỤC HÌNH Hình 1.1 Vi thể ung thư biểu mô phổi Hình 1.2 Mơ hình cấu trúc hoạt động EGFR 11 Hình 1.3 Các đường truyền tín hiệu nội bào khởi nguồn từ EGFR 13 Hình 1.4 Kết giải trình tự gen xác định đột biến EGFR T790M 15 Hình 1.5 Phân tích kết teststrip 17 Hình 3.1 Tỷ lệ loại mô bệnh học 27 Hình 3.2 Phân bố bệnh nhân theo giai đoạn bệnh 28 Hình 3.3 Vị trí u phổi 28 Hình 3.4 Tỷ lệ phát đột biến gen EGFR 29 DANH MỤC BẢNG Bảng 3.1 Đặc điểm tuổi giới tính đối tượng nghiên cứu 24 Bảng 3.2 Đặc điểm tiền sử hút thuốc lá, tiền sử gia đình, tiền sử thân lý vào viện đối tượng nghiên cứu 25 Bảng 3.3 Đặc điểm vị trí phương pháp lấy mẫu bệnh phẩm 26 Bảng 3.4 Mối liên quan đột biến gen EGFR với lý vào viện 30 Bảng 3.5 Mối liên quan đột biến gen EGFR với tuổi bệnh nhân 30 Bảng 3.6 Mối liên quan đột biến gen EGFR với giới tính 31 Bảng 3.7 Mối liên quan đột biến gen EGFR với tiền sử hút thuốc 31 Bảng 3.8 Mối liên quan đột biến gen EGFR với đặc điểm mẫu bệnh phẩm 32 Bảng 3.9 Mối liên quan đột biến gen EGFR với mô bệnh học 33 Bảng 3.10 Mối liên quan đột biến gen EGFR với giai đoạn bệnh 33 Bảng 3.11 Mối liên quan đột biến gen EGFR với vị trí u 34 Bảng 3.12 Tổng hợp liệu tỉ lệ đột biến gen EGFR theo số nghiên cứu 38 Bảng 3.13 Phân bố đột biến gen EGFR theo số nghiên cứu 39 document, khoa luan7 of 98 tai lieu, luan van8 of 98 ĐẶT VẤN ĐỀ Hiện nay, ung thư phổi loại ung thư phổ biến gặp nhiều khó khăn điều trị, có tỷ lệ tử vong cao toàn giới Việt Nam Theo GLOBOCAN 2020, toàn giới, ung thư phổi đứng hàng thứ với triệu trường hợp mắc, chiếm 11,4% tỷ lệ tử vong 1,7 triệu người, chiếm 18,0% tổng số trường hợp tử vong ung thư [49] Ung thư phổi chia làm hai nhóm ung thư phổi khơng tế bào nhỏ (UTPKTBN) ung thư phổi tế bào nhỏ, UTPKTBN chiếm tới 85% Dựa vào mơ bệnh học UTPKTBN chia thành loại: Ung thư biểu mô (UTBM) vảy (40%), UTBM tuyến (40%), tế bào lớn (10%) loại khác (10%) [6] Chẩn đoán sớm UTPKTBN thường khó khăn triệu chứng lâm sàng nghèo nàn không đặc hiệu Hầu hết bệnh nhân UTPKTBN chẩn đốn giai đoạn muộn, có di xa phương pháp điều trị chủ yếu hóa trị chăm sóc giảm nhẹ triệu chứng Thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (Epidermal Growth Factor Receptor – EGFR) có vai trị quan trọng chức phân chia biệt hóa tế bào Khi EGFR hoạt hóa mức đột biến dẫn đến tăng sinh bất thường chuyển dạng ác tính tế bào [9] Các thuốc điều trị ung thư phổi nhắm vào gen EGFR đột biến Các đột biến gen EGFR chủ yếu nằm exon từ 18 đến 21, vị trí mã hóa vùng tyrosine kinase thụ thể Đột biến exon 18, 19 21 tạo protein EGFR có lực mạnh TKI hệ 1, bệnh nhân có đột biến vị trí thường đáp ứng tốt với thuốc điều trị đích Ngược lại, đột biến T790M số đột biến khác exon 20 thường liên quan đến tượng kháng TKI hệ Các trường hợp không mang đột biến gen EGFR đáp ứng với thuốc điều trị đích Các nghiên cứu giới cho thấy bệnh nhân UTPKTBN có tỉ lệ đột biến gen EGFR từ 10-15% châu document, khoa luan8 of 98 tai lieu, luan van9 of 98 Âu 30-50% bệnh nhân châu Á, thường tập trung nữ giới, nhóm người khơng hút thuốc, độ tuổi thấp [6]… Việc xác định tình trạng đột biến gen EGFR ảnh hưởng đến mô thức điều trị bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn tiến triển [39] Hầu hết bệnh nhân có đột biến gen EGFR có đáp ứng mạnh với khối u điều trị với thuốc ức chế tyrosine kinase EGFR (EGFR-TKI) Trong vài năm qua, số thử nghiệm ngẫu nhiên pha III cho thấy khả sống sót cao bệnh nhân điều trị EGFR- TKI so sánh với bệnh nhân điều trị theo phác đồ hóa chất thường quy [35,41,43,54,58] Mặc dù đột biến gen EGFR chủ yếu xảy với thể UTBM tuyến, số nhóm nghiên cứu xác định có xảy đột biến với nhóm nhỏ thể mô bệnh học khác UTBM vảy [19,45] Ý nghĩa việc phân tích tình trạng đột biến gen EGFR tập trung nghiên cứu, nhiên Việt Nam có liệu tình trạng đột biến gen EGFR bệnh nhân ung thư phổi loại biểu mơ vảy Xác định tình trạng đột biến gen EGFR cần thiết để bác sĩ lâm sàng tiên lượng, lựa chọn phác đồ điều trị phù hợp cho bệnh nhân UTPKTBN Do đó, đề tài nghiên cứu “Nhận xét tình trạng đột biến gen EGFR bệnh nhân ung thư phổi loại biểu mô vảy Bệnh viện Bạch Mai” thực với hai mục tiêu sau: Mô tả số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng đột biến gen EGFR bệnh nhân ung thư phổi loại biểu mô vảy Nhận xét số yếu tố liên quan đột biến gen EGFR với số đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng document, khoa luan9 of 98 tai lieu, luan van10 of 98 CHƯƠNG – TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 UNG THƯ PHỔI BIỂU MÔ VẢY (UTPBMV) Ung thư phổi (UTP) hay ung thư phế quản thuật ngữ để bệnh lý ác tính phổi xuất phát từ biểu mơ niêm mạc phế quản, tiểu phế quản, phế nang, từ tuyến phế quản, từ thành phần khác phổi [3] Theo GLOBOCAN 2020, giới, ung thư phổi đứng hàng thứ với triệu trường hợp mắc, chiếm 11,4% tỷ lệ tử vong 1,7 triệu người, chiếm 18,0% tổng số trường hợp tử vong ung thư [49] UTP chia thành nhóm theo mơ bệnh học bao gồm ung thư phổi tế bào nhỏ (10 – 20%) ung thư phổi không tế bào nhỏ (UTPKTBN) (80 – 85%) UTPKTBN có tiên lượng tốt có nhiều lựa chọn điều trị [6] UTPKTBN bao gồm nhiều týp: ung thư biểu mô (UTBM) tuyến, UTBM vảy, UTBM tế bào lớn, UTBM tuyến vảy, UTBM dạng sarcoma, u carcinoid…[51] Trong đó, UTBM tuyến UTBM vảy chiếm phần lớn [7] Cả UTBM vảy UTBM tuyến chiếm đa số trường hợp tử vong ung thư, với tỉ lệ sống sau năm khoảng 18% [57] Mặc dù thường phân nhóm tên ‘Ung thư phổi khơng tế bào nhỏ’ (UTPKTBN), hai thể có biểu lâm sàng đặc điểm sinh học phân tử khác UTBM tuyến loại thường gặp bệnh nhân chưa hút thuốc, xuất ngoại vi phổi thường đáp ứng với điều trị đích [47] UTBM vảy thường xuất phần trung tâm phổi chỗ chia khí quản phế quản chính, chưa có biện pháp điều trị đích thường quy sử dụng [32,50] Điều trị UTPKTBN tổng hợp phương pháp bao gồm: phẫu thuật, xạ trị, liệu pháp tồn thân (hóa trị, điều trị đích, điều trị miễn dịch), chăm sóc triệu chứng Việc điều trị tùy thuộc vào giai đoạn, đặc điểm mô bệnh học, sinh học phân tử, miễn dịch thể trạng chung người bệnh [21] 1.1.1 Yếu tố nguy document, khoa luan10 of 98 tai lieu, luan van47 of 98 thấy đột biến gen EGFR hay gặp người trẻ thường có tiên lượng xấu [42] Cũng theo tác giả này, nguyên nhân gây ung thư phổi bệnh nhân trẻ tuổi liên quan nhiều tới đột biến gen EGFR, ALK, ROS1… chẩn đoán đột biến gen bệnh nhân trẻ tuổi cần xét nghiệm nhiều gen thời điểm phác đồ điều trị cần phải thay đổi so với bệnh nhân lớn tuổi Kết cho thấy tình trạng đột biến gen EGFR có khác biệt có ý nghĩa thống kê (p =0,03) giới tính, tỷ lệ đột biến nữ cao nam (46,2% so với 9,9%) Nhiều nghiên cứu khẳng định kết Kết tương tự so với nhận định mối liên quan giới tính tình trạng đột biến gen bệnh nhân UTPKTBN nói chung Tác giả Wu (2011) nghiên cứu 327 bệnh nhân UTPKPTBN cho thấy tỷ lệ đột biến gen EGFR 52,0%, gặp nhiều nữ giới (p < 0,001) [53] Nghiên cứu Nguyễn Thị Lan Anh (2017) cho thấy khả có đột biến gen EGFR nữ giới cao gấp 2,94 lần so với nam giới [2] Kết Bảng 3.5 nhận thấy khơng có khác biệt tỷ lệ đột biến EGFR với tiền sử hút thuốc lá: nhóm đối tượng khơng hút thuốc tỷ lệ đột biến EGFR khơng có khác biệt so với nhóm hút thuốc (13,3% so với 15,3%, p=0,782) Nghiên cứu Cheung (2020) 191 bệnh nhân UTPBMV cho thấy: tổng số trường hợp có đột biến gen EGFR có trường hợp chưa hút thuốc [18] Điều khác so với kết nghiên cứu mối liên hệ tiền sử hút thuốc tình trạng đột biến gen bệnh nhân UTPBMT Nghiên cứu Wu (2011); Nguyễn Thị Lan Anh (2017) tỷ lệ đột biến gen EGFR người không hút thuốc nhiều so với người hút thuốc [53,2] Kết Bảng 3.6 cho thấy khơng có khác biệt vị trí hay phương pháp lấy mẫu bệnh phẩm xét nghiệm nhóm phát đột biến nhóm khơng phát đột biến gen EGFR (p>0,05) Kết tường đồng với nhận định mối liên hệ tiền sử hút thuốc tình trạng đột biến gen bệnh nhân UTPBMT Như nghiên cứu Nguyễn Thị Lan Anh (2017) cho thấy khơng có khác biệt vị trí hay phương pháp lấy mẫu [2] 40 document, khoa luan47 of 98 tai lieu, luan van48 of 98 Như vậy, với UTPBMV đột biến EGFR thường gặp nhóm bệnh nhân nữ Tuy nhiên, khác với UTPBMT, khơng có khác biệt tỷ lệ đột biến gen EGFR liên quan đến nhóm tuổi tiền sử hút thuốc 4.3.2 Mối liên quan tình trạng đột biến gen EGFR với tình trạng bệnh Bệnh nhân chẩn đoán xác định UTPBMV dựa kết mô bệnh học Nghiên cứu cho thấy, số bệnh nhân ung thư biểu mô vảy, 15/98(15,3%) trường hợp phát đột biến EGFR Kết thấp nghiên cứu PIONEER (2014) báo cáo tỷ lệ đột biến gen EGFR bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến Việt Nam 64,2% [44] Tuy nhiên kết cao so với nghiên cứu Ying Sun (2018) cho thấy tỷ lệ phát đột biến gen EGFR nhóm ung thư biểu mô vảy khoảng 6,92% (N=1395) [48] Sự khác biệt cách chọn mẫu, chủng tộc nghiên cứu phương pháp xét nghiệm đột biến gen Không thấy khác biệt có ý nghĩa thống kê nhóm ung thư biểu mô vảy ung thư biểu mô tuyến vảy tỷ lệ đột biến EGFR cỡ mẫu hai nhóm chênh lệch, tất bệnh nhân có đột biến nghiên cứu ung thư biểu mơ vảy Tuy nhiên thấy xu hướng gia tăng đột biến nhóm bệnh nhân có kết ung thư biêu mô vảy (14,4%) so với ung thư biểu mô tuyến vảy (0%) Tác giả Genova (2011) cho thấy kết tương tự, tỷ lệ đột biến gen EGFR nhiều ung thư phổi biểu mô vảy [24] Các bệnh nhân có mơ bệnh học mức độ biệt hóa cao thường có đột biến gen EGFR nên tiên lượng đáp ứng với TKI tốt bệnh nhân khác Điều tương tự với giả thuyết Yoshida (2015) vai trò phân loại giải phẫu bệnh mối liên quan với tiên lượng bệnh nhân UTPKPTBN điều trị TKI [55] Xét mối liên quan đột biến với giai đoạn bệnh, chúng tơi nhận thấy khơng có khác biệt tỷ lệ đột biến gen nhóm bệnh nhân giai đoạn IV so với nhóm bệnh nhân giai đoạn lại Nhận xét phù hợp với kết Y Liu cs (2016) không thấy mối liên quan đột biến gen EGFR với giai đoạn bệnh [33] Từ thấy đột biến gen xuất từ sớm, ảnh hưởng tới tiên lượng điều trị bệnh 41 document, khoa luan48 of 98 tai lieu, luan van49 of 98 Như vậy, nghiên cứu xác định đặc điểm đột biến gen EGFR mối liên quan với lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhân UTPBMV Kết nghiên cứu góp phần cung cấp thêm thông tin cho bác sỹ lâm sàng, cận lâm sàng việc chẩn đoán, lựa chọn phương pháp điều trị thích hợp, theo dõi tiên lượng bệnh nhân UTPBMV 42 document, khoa luan49 of 98 tai lieu, luan van50 of 98 KẾT LUẬN Nghiên cứu thực 104 bệnh nhân UTPBMV Trung tâm Y học hạt nhân Ung bướu bệnh viện Bạch Mai từ tháng 01/2019 đến tháng 12/2021 cho thấy: Đặc điểm lâm sàng bệnh nhân UTPBMV: o Độ tuổi trung bình phát ung thư phổi 63 ± 9,5, bệnh gặp nhiều nam nữ (gấp lần) bệnh nhân hút thuốc chiếm tỷ lệ 56,7% o Tỷ lệ gia đình bệnh nhân có người mắc UTP ung thư khác 5,8% 11,5% o Phần lớn bệnh nhân vào viện triệu chứng quan hơ hấp ho, ho máu, khó thở, đau ngực khám sức khỏe với triệu chứng không điển mệt mỏi, gầy sút với tỷ lệ 61,5% 19,2% o 50,6% bệnh nhân giai đoạn IV o Khối u thường gặp bên phải với tỷ lệ 53,5% Tình trạng độ biến gen EGFR yếu tố liên quan: o Tỷ lệ đột biến 14,4%, 13,3% trường hợp có đột biến, đột biến L858R exon 21 kết hợp với đột biến khác o Đột biến đoạn exon 19 chiếm đa số với 53,3%, đột biến điểm exon 21 chiếm 26,7% Đột biến exon 20 gặp với tỷ lệ 6,7% không gặp đột biến exon 18 o Tỷ lệ đột biến gen EGFR nữ cao nam với tỷ lệ 46,2% 9,2% (p < 0,05) o Khơng có khác biệt mơ bệnh học, nhóm tuổi, tiền sử hút thuốc lá, vị trí hay phương pháp lấy mẫu bệnh phẩm xét nghiệm nhóm phát đột biến nhóm khơng phát đột biến gen EGFR (p>0,05) 43 document, khoa luan50 of 98 tai lieu, luan van51 of 98 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng Việt Lê Tuấn Anh (2012), Nghiên cứu mối liên quan đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng với hóa mơ miễn dịch yếu tố tăng trưởng nội mạch bệnh nhân ung thư phế quản, Luận án Tiến sĩ y học, Học viện Quân Y Nguyễn Thị Lan Anh (2017), Nghiên cứu đặc điểm đột biến gen EGFR mối liên quan với lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhân ung thư phổi biểu mô tuyến, Luận án Tiến sĩ y học, Học viện Quân Y Ngô Quý Châu (2010) Ung thư phổi tiên phát - Bệnh Hô Hấp, Nhà xuất Giáo dục Việt Nam, Hà Nội Lê Văn Cường, Bùi Chí Viết, Nguyễn Chấn Hùng (2010), " Khảo sát đặc điểm lâm sàng điều trị ung thư phổi tế bào nhỏ", Tạp chí Y học TP Hồ Chí Minh, 14 (4), tr 386-396 Dương Thanh Hiền, Lê Thị Luyến, Phạm Cẩm Phương, Nguyễn Thuận Lợi (2020), "Phân tích đột biến EGFR mẫu mô phủ paraffin số yếu tố liên quan bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ 60 tuổi", Bản B Tạp chí Khoa học Cơng nghệ Việt Nam, 62 (7) Nguyễn Văn Hiếu (2015) Ung thư học, Nhà xuất Y học Lê Hoàn (2010) Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bước đầu áp dụng phân loại TNM 2009 cho ung thư phổi nguyên phát khoa Hô hấp bệnh viện Bạch Mai, Luận văn Bác sỹ Chuyên khoa cấp II, Đại học Y Hà Nội Mai Trọng Khoa (2013) Hướng dẫn chẩn đoán điều trị số bệnh ung thư, Nhà xuất Y học Mai Trọng Khoa (2016) Kháng thể đơn dòng phân tử nhỏ điều trị bệnh ung thư, Nhà xuất Y học 10 Mai Trọng Khoa, Nguyễn Xuân Kử (2012) Một số tiến kỹ thuật xạ trị ung thư ứng dụng lâm sàng, Nhà xuất Y học 11 Mai Trọng Khoa, Trần Đình Hà, Phạm Cẩm Phương cộng (2016), "Xác định đột biến gen EGFR bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ Bệnh viện Bạch Mai" Tạp chí Ung thư học Việt Nam, (3-2016), tr.271-277 12 Nguyễn Quang Trung cộng (2018), "Phân tích đặc điểm phân tử bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ bệnh viện ung bướu Nghệ An".Tạp chí khoa học, 47(1A), Trường Đại học Vinh, tr 56-61 13 Vũ Văn Thịnh (2014), Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cân lâm sàng bệnh nhân ung thư phổi typ biểu mô tuyến điều trị Trung tâm Hô hấp bệnh viện Bạch Mai, Luận văn tốt nghiệp bác sỹ đa khoa, Đại học Y Hà Nội 44 document, khoa luan51 of 98 tai lieu, luan van52 of 98 Tiếng Anh 14 Amin M B, Greene F L, Edge S B, Compton C C, et al (2017), "The Eighth Edition AJCC Cancer Staging Manual: Continuing to build a bridge from a population-based to a more "personalized" approach to cancer staging", CA Cancer J Clin, 67 (2), pp 93-99 15 Arbour K C, Riely G J (2019), "Systemic Therapy for Locally Advanced and Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer: A Review", Jama, 322 (8), pp 764-774 16 Arrieta O, Gallardo-Rincón D, Villarreal-Garza C, Michel R M, et al (2009), "High frequency of radiation pneumonitis in patients with locally advanced non-small cell lung cancer treated with concurrent radiotherapy and gemcitabine after induction with gemcitabine and carboplatin", J Thorac Oncol, (7), pp 845-852 17 Cappuzzo F (2014), Guide to Targeted Therapies: EGFR mutations in NSCLC, Springer International Publishing Switzerland 18 Cheung A H, Tong J H, Chung L Y, Chau S L, et al (2020), "EGFR mutation exists in squamous cell lung carcinoma", Pathology, 52 (3), pp 323-328 19 Chou T Y, Chiu C H, Li L H, Hsiao C Y, et al (2005), "Mutation in the tyrosine kinase domain of epidermal growth factor receptor is a predictive and prognostic factor for gefitinib treatment in patients with non-small cell lung cancer", Clin Cancer Res, 11 (10), pp 3750-3757 20 Ciardiello F, Tortora G (2008), "EGFR antagonists in cancer treatment", N Engl J Med, 358 (11), pp 1160-1174 21 Duma N, Santana-Davila R, Molina J R (2019), "Non-Small Cell Lung Cancer: Epidemiology, Screening, Diagnosis, and Treatment", Mayo Clin Proc, 94 (8), pp 1623-1640 22 Ettinger D S, Aisner D L, Wood D E, Akerley W, et al (2018), "NCCN Guidelines Insights: Non-Small Cell Lung Cancer, Version 5.2018", J Natl Compr Canc Netw, 16 (7), pp 807-821 23 Ettinger D S, Wood D E, Aisner D L, Akerley W, et al (2021), "NCCN Guidelines Insights: Non-Small Cell Lung Cancer, Version 2.2021", J Natl Compr Canc Netw, 19 (3), pp 254-266 24 Genova S, Bichev S, Kanarev V (2016), "Epidermal Growth Factor Receptor Activating Mutations in Squamous Histology of Lung Cancer Patients of Southern Bulgaria", Folia Medica, 57 25 Gu J, Hua F, Zhong D, Chen J, et al (2010), "[Systematic review of the relationship between family history of lung cancer and lung cancer risk]", Zhongguo Fei Ai Za Zhi, 13 (3), pp 224-229 45 document, khoa luan52 of 98 tai lieu, luan van53 of 98 26 Hata A, Katakami N, Kunimasa K, Yoshioka H, et al (2011), "Erlotinib for pretreated squamous cell carcinoma of the lung in Japanese patients", Jpn J Clin Oncol, 41 (12), pp 1366-1372 27 Hosokawa S, Toyooka S, Fujiwara Y, Tokumo M, et al (2009), "Comprehensive analysis of EGFR signaling pathways in Japanese patients with non-small cell lung cancer", Lung Cancer, 66 (1), pp 107-113 28 Joshi A, Zanwar S, Noronha V, Patil V M, et al (2017), "EGFR mutation in squamous cell carcinoma of the lung: does it carry the same connotation as in adenocarcinomas?", Onco Targets Ther, 10 pp 1859-1863 29 Kang S M, Kang H J, Shin J H, Kim H, et al (2007), "Identical epidermal growth factor receptor mutations in adenocarcinomatous and squamous cell carcinomatous components of adenosquamous carcinoma of the lung", Cancer, 109 (3), pp 581-587 30 Larsen J E, Minna J D (2011), "Molecular biology of lung cancer: clinical implications", Clin Chest Med, 32 (4), pp 703-740 31 Li S, Li X (2021), "Analysis of EGFR, KRAS, and PIK3CA gene mutation rates and clinical distribution in patients with different types of lung cancer", World J Surg Oncol, 19 (1), pp 197 32 Liao R G, Watanabe H, Meyerson M, Hammerman P S (2012), "Targeted therapy for squamous cell lung cancer", Lung Cancer Management, (4), pp 293-300 33 Liu Y, Kim J, Qu F, Liu S, et al (2016), "CT Features Associated with Epidermal Growth Factor Receptor Mutation Status in Patients with Lung Adenocarcinoma", Radiology, 280 (1), pp 271-280 34 Loo P S, Thomas S C, Nicolson M C, Fyfe M N, et al (2010), "Subtyping of undifferentiated non-small cell carcinomas in bronchial biopsy specimens", J Thorac Oncol, (4), pp 442-447 35 Maemondo M, Inoue A, Kobayashi K, Sugawara S, et al (2010), "Gefitinib or chemotherapy for non-small-cell lung cancer with mutated EGFR", N Engl J Med, 362 (25), pp 2380-2388 36 Marmor M D, Skaria K B, Yarden Y (2004), "Signal transduction and oncogenesis by ErbB/HER receptors", Int J Radiat Oncol Biol Phys, 58 (3), pp 903-913 37 Midha A, Dearden S, McCormack R (2015), "EGFR mutation incidence in non-small-cell lung cancer of adenocarcinoma histology: a systematic review and global map by ethnicity (mutMapII)", Am J Cancer Res, (9), pp 2892-2911 38 Mitsudomi T, Yatabe Y (2007), "Mutations of the epidermal growth factor receptor gene and related genes as determinants of epidermal growth factor 46 document, khoa luan53 of 98 tai lieu, luan van54 of 98 receptor tyrosine kinase inhibitors sensitivity in lung cancer", Cancer Sci, 98 (12), pp 1817-1824 39 Pao W, Chmielecki J (2010), "Rational, biologically based treatment of EGFR-mutant non-small-cell lung cancer", Nat Rev Cancer, 10 (11), pp 760-774 40 Pisters K M, Evans W K, Azzoli C G, Kris M G, et al (2007), "Cancer Care Ontario and American Society of Clinical Oncology adjuvant chemotherapy and adjuvant radiation therapy for stages I-IIIA resectable non small-cell lung cancer guideline", J Clin Oncol, 25 (34), pp 5506-5518 41 Rosell R, Carcereny E, Gervais R, Vergnenegre A, et al (2012), "Erlotinib versus standard chemotherapy as first-line treatment for European patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (EURTAC): a multicentre, open-label, randomised phase trial", Lancet Oncol, 13 (3), pp 239-246 42 Sacher A G, Dahlberg S E, Heng J, Mach S, et al (2016), "Association Between Younger Age and Targetable Genomic Alterations and Prognosis in Non-Small-Cell Lung Cancer", JAMA Oncol, (3), pp 313-320 43 Sequist L V, Yang J C, Yamamoto N, O'Byrne K, et al (2013), "Phase III study of afatinib or cisplatin plus pemetrexed in patients with metastatic lung adenocarcinoma with EGFR mutations", J Clin Oncol, 31 (27), pp 3327-3334 44 Shi Y, Au J S, Thongprasert S, Srinivasan S, et al (2014), "A prospective, molecular epidemiology study of EGFR mutations in Asian patients with advanced non-small-cell lung cancer of adenocarcinoma histology (PIONEER)", J Thorac Oncol, (2), pp 154-162 45 Shukuya T, Takahashi T, Kaira R, Ono A, et al (2011), "Efficacy of gefitinib for non-adenocarcinoma non-small-cell lung cancer patients harboring epidermal growth factor receptor mutations: a pooled analysis of published reports", Cancer Sci, 102 (5), pp 1032-1037 46 Siegelin M D, Borczuk A C (2014), "Epidermal growth factor receptor mutations in lung adenocarcinoma", Lab Invest, 94 (2), pp 129-137 47 Sun S, Schiller J H, Gazdar A F (2007), "Lung cancer in never smokers — a different disease", Nature Reviews Cancer, (10), pp 778-790 48 Sun Y, Yin X, Wen M M, Zhang J, et al (2018), "EGFR mutations subset in Chinese lung squamous cell carcinoma patients", Molecular Medicine Reports, 17 49 Sung H, Ferlay J, Siegel R L (2021), "Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries", 71 (3), pp 209-249 47 document, khoa luan54 of 98 tai lieu, luan van55 of 98 50 Tan W L, Ng Q S (2016), "The continuing role of epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors in advanced squamous cell carcinoma of the lung", Transl Lung Cancer Res, (1), pp 106-109 51 Travis W D, Brambilla E, Nicholson A G, Yatabe Y, et al (2015), "The 2015 World Health Organization Classification of Lung Tumors: Impact of Genetic, Clinical and Radiologic Advances Since the 2004 Classification", J Thorac Oncol, 10 (9), pp 1243-1260 52 Tseng J S, Yang T Y, Chen K C, Hsu K H, et al (2012), "Retrospective study of erlotinib in patients with advanced squamous lung cancer", Lung Cancer, 77 (1), pp 128-133 53 Wu J Y, Wu S G, Yang C H, Chang Y L, et al (2011), "Comparison of gefitinib and erlotinib in advanced NSCLC and the effect of EGFR mutations", Lung Cancer, 72 (2), pp 205-212 54 Wu Y L, Zhou C, Hu C P, Feng J, et al (2014), "Afatinib versus cisplatin plus gemcitabine for first-line treatment of Asian patients with advanced nonsmall-cell lung cancer harbouring EGFR mutations (LUX-Lung 6): an open-label, randomised phase trial", Lancet Oncol, 15 (2), pp 213-222 55 Yoshida T, Yoh K, Niho S, Umemura S, et al (2015), "RECIST progression patterns during EGFR tyrosine kinase inhibitor treatment of advanced nonsmall cell lung cancer patients harboring an EGFR mutation", Lung Cancer, 90 56 Yuan C, Yang K, Tang H, Chen D (2016), "Diagnostic values of serum tumor markers Cyfra21-1, SCCAg, ferritin, CEA, CA19-9, and AFP in oral/oropharyngeal squamous cell carcinoma", Onco Targets Ther, pp 3381-3386 57 Zappa C, Mousa S A (2016), "Non-small cell lung cancer: current treatment and future advances", Translational Lung Cancer Research, (3), pp 288300 58 Zhou C, Wu Y L, Chen G, Feng J, et al (2011), "Erlotinib versus chemotherapy as first-line treatment for patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (OPTIMAL, CTONG-0802): a multicentre, open-label, randomised, phase study", Lancet Oncol, 12 (8), pp 735-742 48 document, khoa luan55 of 98 tai lieu, luan van56 of 98 PHỤ LỤC PHỤ LỤC PHIẾU THÔNG TIN BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU I THÔNG TIN CHUNG Họ tên bệnh nhân:………………… ……………………………… Mã số bệnh nhân:… Tuổi:…… Giới: □ Nam □ Nữ Lý vào viện: □ Triệu chứng hô hấp □ Nổi hạch □ Triệu chứng quan di □ Triệu chứng toàn thân □ Khám sức khỏe phát u phổi Tiền sử hút thuốc lá: □ Không □ Đã hút thuốc Số lượng thuốc lá: (bao.năm) Tiền sử bệnh khác: □ THA □ ĐTĐ □ Khác:………………… Tiền sử gia đình có người mắc ung thư phổi: □ Khơng □ Có Quan hệ với bệnh nhân: Tiền sử gia đình có người mắc ung thư khác: □ Khơng □ Có Nếu có, ghi rõ bệnh ung thư: Quan hệ với bệnh nhân: II ĐẶC ĐIỂM KHỐI U PHỔI VÀ GIAI ĐOẠN BỆNH Vị trí khối u phổi: □ Trái □ Phải □ Cả bên Mô bệnh học: □ UTBM vảy □ UTBM tuyến vảy □ Khác III XÉT NGHIỆM ĐỘT BIẾN EGFR Vị trí lấy mẫu □ U phổi □ Hạch □ Tổ chức quan di □ Dịch màng phải phổi Phương pháp lấy mẫu: □ Phẫu thuật □ Sinh thiết □ Chọc dịch màng phổi/ màng tim Kết đột biến gen □ Không phát đột biến □ Phát đột biến Vị trí đột biến: document, khoa luan56 of 98 tai lieu, luan van57 of 98 PHỤ LỤC PHÂN LOẠI GIAI ĐOẠN THEO AJCC 2018 Tiêu chuẩn Giai đoạn Giai đoạn Tis N0 M0 Giai đoạn IA T1a-c N0 M0 Giai đoạn IB T2a N0 M0 Giai đoạn IIA T2b N0 M0 T1-2 N1 M0 T3 N0 M0 T1-2 N2 M0 T3 N1-2 M0 T4 N0-1 M0 T1-2 N3 M0 T3-4 N2 M0 Giai đoạn IIIC T3-4 N3 M0 Giai đoạn IVA T N Giai đoạn IVB T N Giai đoạn IIB Giai đoạn IIIA Giai đoạn IIIB document, khoa luan57 of 98 M1a, M1b M1c tai lieu, luan van58 of 98 PHỤ LỤC DANH SÁCH BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU STT 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 document, khoa luan58 of 98 Mã bệnh án 190001511 190001559 190006111 190006703 190007744 190007779 190009989 190011208 190018635 190018661 190019118 190021176 190021408 190021447 190022106 190022250 190025211 190025705 190030299 190031755 190032744 190038367 190038428 190040414 190040604 190040778 190043472 190046040 190046286 190200706 190209410 Họ tên Trần Xuân B Nguyễn Quang H Bùi Đức D Bùi Ngọc L Mai Văn H Nguyễn Văn H Mùi Văn Đ Nguyễn Văn D Trần Văn T Nguyễn Tuấn P Vũ Xuân T Chu Thị X Trịnh Văn Q Phạm Xuân B Trần Đức T Phạm Đức V Tạ Duy B Nguyễn Văn C Phạm Văn Đ Tống Thị X Đoàn Thúy N Nguyễn Huy Q Tạ Đình T Nguyễn Văn T Phan Văn T Nguyễn Văn H Trần Văn L Vũ Văn C Trần Cao T Trần Văn T Hạ Văn B Giới tính Nam Nam Nam Nam Nam Nam Nam Nam Nam Nam Nam Nữ Nam Nam Nam Nam Nam Nam Nam Nữ Nữ Nam Nam Nam Nam Nam Nam Nam Nam Nam Nam Tuổi 67 56 83 72 70 60 76 56 58 61 61 74 71 84 63 61 62 55 62 33 64 59 56 57 72 55 67 70 65 53 58 tai lieu, luan van59 of 98 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 document, khoa luan59 of 98 190225882 190232428 200000283 200002572 200002926 200003170 200003567 200004057 200010208 200011081 200013314 200013767 200016501 200016872 200017526 200018050 200019733 200020257 200020387 200020909 200021350 200022385 200022879 200023893 200026323 200027633 200028217 200028324 200032127 200032342 200036080 200036572 200037820 Nguyễn Văn C Hoàng Xuân Đ Trịnh Văn T Hồng Viết V Tơ Văn X Nguyễn Văn C Trần Văn Đ Nguyễn Vui M Nguyễn Thị H Phan Xuân T Lê Văn K Trần Văn T Bàn Dào P Dương Văn A Mai Đình Đ Phạm Văn Đ Nguyễn Bá N Bùi Thị N Hoàng Xuân T Nguyễn Văn H Thân Văn B Nguyễn Hồng H Nguyễn Phương H Nguyễn Văn H Bùi Thanh Q Nguyễn Viết H Nguyễn Đức C Lê Quang H Nguyễn Thắng K Lê Văn L Phạm Đình C Luyện Văn S Nguyễn Anh T Nam Nam Nam Nam Nam Nam Nam Nam Nữ Nam Nam Nam Nam Nam Nam Nam Nam Nữ Nam Nam Nam Nữ Nam Nam Nam Nam Nam Nam Nam Nam Nam Nam Nam 56 66 60 63 81 50 76 78 53 62 71 69 46 60 60 53 66 62 75 68 61 36 59 73 72 61 75 60 73 61 65 49 59 tai lieu, luan van60 of 98 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 document, khoa luan60 of 98 200041822 200042302 200044977 200201848 200203050 200208295 200209340 200211654 200215164 200220520 200223912 200227733 200231280 200240604 200267240 200320481 200407480 201220595 201819500 202001331 202001457 202001662 210001650 210002338 210002367 210002600 210003580 210004046 210007371 210009039 210009856 210014131 210020676 Trần Đức T Dương Thị X Đỗ Văn H Vũ Quý Đ Vũ Ngọc S Huỳnh Tấn D Bùi Thị D Nguyễn Đức P Nguyễn Văn T Hoàng Văn C Dương Thị H Nguyễn Văn M Lê Ngọc L Lưu Gia T Nguyễn Văn T Phạm Văn T Lê Tiến T Phạm Văn T Trương Quốc C Nguyễn Danh H Trần Đình T Nguyễn Văn T Trần Thị K Trần Bá L Vương Thị X Nguyễn Quang T Mai Thị H Đinh Văn T Đỗ Hiển V Phạm Duy P Nguyễn Hữu L Nguyễn Đức L Trần Văn S Nam Nữ Nam Nam Nam Nam Nữ Nam Nam Nam Nữ Nam Nam Nam Nam Nam Nam Nam Nam Nam Nam Nam Nữ Nam Nữ Nam Nữ Nam Nam Nam Nam Nam Nam 66 54 62 72 65 63 58 61 51 67 51 59 60 71 54 66 67 67 67 52 57 61 73 72 56 59 53 58 67 52 68 73 58 tai lieu, luan van61 of 98 98 99 100 101 102 103 104 document, khoa luan61 of 98 210021797 210025897 210050430 210210798 210217362 210263000 210422100 Tống Minh T Đinh Thị H Nguyễn Văn N Hoàng Thế K Trần Quốc V Nguyễn Văn B Nguyễn Văn T Nam Nữ Nam Nam Nam Nam Nam 30 63 61 72 67 81 76 ... ung thư phổi không tế bào nhỏ Tỷ lệ đột biến gen EGFR bệnh nhân ung thư phổi biểu mô tuyến châu Á 51,4%, hay gặp bệnh nhân không hút thuốc (60,7%) [46] Tỷ lệ đột biến gen EGFR bệnh nhân ung thư. .. trạng đột biến gen EGFR tập trung nghiên cứu, nhiên Việt Nam có liệu tình trạng đột biến gen EGFR bệnh nhân ung thư phổi loại biểu mô vảy Xác định tình trạng đột biến gen EGFR cần thiết để bác... GEN EGFR VÀ MỘT SỐ YẾU TỐ LIÊN QUAN 3.2.1 Tỷ lệ phát đột biến gen Hình 3.4 Tỷ lệ phát đột biến gen EGFR Nhận xét: Có 15/104 bệnh nhân mang đột biến gen (chiếm 14,4%), bệnh nhân mang đột biến,