1No 2 2014 | Bulletin of Pharmacovigilance | http //canhgiacduoc org vn Thuốc chống đông kháng vitamin K được sử dụng lần đầu từ những năm 1930 với vai trò là thuốc trừ sâu Ra đời từ những năm 1960, s[.]
http://canhgiacduoc.org.vn SỬ DỤNG HỢP LÝ, AN TỒN THUỐC CHỐNG ĐƠNG KHÁNG VITAMIN K Nguồn: Actualités pharmaceutiques, no 524, mars 2013 Lương Thị Thu Hằng, Hoàng Hà Phương dịch Thuốc chống đông kháng vitamin K thuốc chống đông đường uống, sử dụng cho bệnh nhân có nguy huyết khối Trước đây, nhóm thuốc thường sử dụng sau điều trị heparin Hiện nay, thuốc kháng vitamin K sử dụng ngày phổ biến, khơng thể mà coi nhẹ phản ứng bất lợi thuốc gây ra, đặc biệt nguy chảy máu Điều đòi hỏi giám sát nghiêm ngặt bác sĩ dược sĩ theo dõi điều trị Thuốc chống đông kháng vitamin K sử dụng lần đầu từ năm 1930 với vai trò thuốc trừ sâu Ra đời từ năm 1960, sau loạt báo cáo Mỹ tình trạng chảy máu gia súc ăn cỏ ba lên men có chứa dicoumarol, thuốc kháng vitamin K trở thành phác đồ liệu pháp chống đơng Chỉ vịng 10 năm trở lại đây, số lượng tiêu thụ nhóm thuốc tăng gấp đôi Tuy nhiên, nguy xảy bệnh lý thuốc nhóm thuốc này, đặc biệt nguy chảy máu, lại cao Các thuốc kháng vitamin K gây gần 6000 ca tử vong (trong đó, có 4000 ca tránh được) 17300 ca nhập viện tránh năm Nhóm thuốc nguyên nhân hàng đầu gây nhập viện phản ứng bất lợi thuốc (12,3%) Vì vậy, cần theo dõi điều trị thông qua tỷ số bình thường hóa quốc tế (INR) lần/ tháng Thực tế điều trị ghi nhận giá trị INR nằm ngồi phạm vi điều trị khoảng 40% thời gian dùng thuốc Bảng 1: Các thuốc kháng vitamin K sử dụng điều trị Nhóm/ thuốc gốc Biệt dược Dạng trình bày Liều dùng Thời gian bán thải (giờ) Dẫn xuất coumarin Người lớn: Liều khởi đầu mg/ngày Trẻ em: 0,05 đến 0,14 mg/kg/ngày 8-11 Mini-sintrom Viên nén mg Người lớn: Liều khởi đầu mg/ngày Trẻ em: 0,05 đến 0,14 mg/kg/ngày 8-11 Coumadine Viên nén mg có vạch chia Người lớn: Liều khởi đầu mg/ngày Trẻ em: 0,09 đến 0,32 mg/kg/ngày 35-45 Coumadine Viên nén mg có vạch chia Người lớn: Liều khởi đầu mg/ngày Trẻ em: 0,09 đến 0,32 mg/kg/ngày 35-45 Sintrom Viên nén mg có vạch chia 1/4 Acenocoumarol Warfarin Dẫn xuất indanedion Fluindion Previscan Viên nén 20 mg có vạch chia 1/4 Cơ chế tác dụng - Đặc tính dược lý Thuốc kháng vitamin K thuốc chống đông (bảng 1) đặc biệt hiệu tĩnh mạch, khác với thuốc chống kết tập tiểu cầu tác động ưu tiên động mạch Thuốc kháng vitamin K ngăn chặn gián tiếp chu trình đông máu cách cạnh tranh với vitamin K Được hấp thu qua niêm mạc ruột, thuốc ức chế epoxyd reductase, enzym tham gia vào hoạt Người lớn: Liều khởi đầu 20 mg/ngày Trẻ em: 0,37 đến 1,4 mg/kg/ngày 31 động vitamin K, ngăn ngừa trình tổng hợp gan số tiền yếu tố đông máu phụ thuộc vitamin K (yếu tố II, VII, IX X) Do thời gian bán thải số yếu tố phụ thuộc vitamin K tương đối dài (40-60 giờ), tác dụng thuốc kháng vitamin K xuất chậm tăng dần theo thời gian (48-72 giờ) Cũng lý này, thời gian tác dụng thuốc kháng vitamin K tương đối dài, tác dụng No.2 - 2014 | Bulletin of Pharmacovigilance | Trung tâm DI & ADR Quốc gia chống đơng ngừng điều trị (bảng 2) Thuốc kháng vitamin K có chất acid, liên kết mạnh với albumin Do đó, xảy tương tác với thuốc khác cạnh tranh liên kết albumin huyết tương, tác động lên chuyển hóa gan, làm tăng nguy chảy máu Một điểm lưu ý quan trọng thuốc kháng vitamin K có tính thân lipid nên qua thai Bảng 2: Dược động học thuốc kháng vitamin K Thuốc Thời gian bán thải (giờ) Thời gian tác dụng (ngày) Acenocoumarol (Sintrom) 8-11 2-3 S : CYP2C9 R : 1A2, 2C9, 2B19, 3A4 31 3-5 2C9 ? 97 % (albumin) 35-45 4-5 S : CYP2C9 R : 1A2, 2C19, 3A4 95 % (albumin) Fluindion (Previscan) Warfarin (Coumadine) Chỉ định Các thuốc kháng vitamin K định dự phòng biến chứng huyết khối bệnh tim mạch có nguy nghẽn mạch, bao gồm: - Rung nhĩ; - Bệnh van hai lá; - Đặt van nhân tạo, đặc biệt van học Các thuốc kháng vitamin K định để dự phòng huyết khối sau nhồi máu tim biến chứng, sau sử dụng heparin Thuốc sử dụng điều trị dự phòng tái phát huyết khối tĩnh mạch, đặc biệt điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu nghẽn mạch phổi sau dùng heparin Chống định Chống định sử dụng thuốc kháng vitamin K trường hợp sau: - Bệnh nhân bị chảy máu tổn thương quan gây chảy máu, bị loét dày - tá tràng - Bệnh nhân vừa phẫu thuật thần kinh, mắt, làm thủ thuật chọc dị sâu Chuyển hóa gan đồng phân Tỷ lệ liên kết với protein huyết tương 97 % - Bệnh nhân bị tai biến mạch máu não - Bệnh nhân tăng huyết áp ác tính - Bệnh nhân suy thận suy gan nặng Thận trọng sử dụng Nên sử dụng thận trọng thuốc kháng vitamin K trường hợp sau (bảng 3): - Người cao tuổi (có bệnh mắc kèm, dùng nhiều thuốc, có nguy xảy tai nạn gây chảy máu (ngã), suy giảm chức nhận thức, ) - Khi bắt đầu điều trị (cần theo dõi để tránh nguy liều) - Suy gan mức độ trung bình - Giảm protein huyết tương - Đợt nhiễm trùng cấp - Phẫu thuật thủ thuật xâm lấn - Thiếu hụt bẩm sinh protein S C Thời gian điều trị thuốc kháng vitamin K thường kéo dài Do đó, cần đảm bảo bệnh nhân có đủ chức nhận thức, hoàn cảnh tâm lý xã hội để sử dụng thuốc theo dẫn Bảng 3: Tương tác thuốc cần thận trọng sử dụng thuốc kháng vitamin K Allopurinol, amiodaron, nội tiết tố androgen, thuốc chống trầm cảm nhóm ức chế tái thu hồi chọn lọc serotonin, kháng sinh cephalosporin, cimetidin (liều ≥ 800 mg/ngày), dẫn chất nitro-imidazol (metronidazol), cisaprid, colchicin, kháng Tăng tác dụng chống đông nguy chảy máu Giảm tác dụng thuốc chống đông đường uống heparin khối lượng phân tử thấp heparin không phân đoạn, hormon tuyến giáp, kháng sinh nhóm macrolid (erythromycin), itraconazol, orlistat, paracetamol, proguanil, propafenon, thuốc nhóm statin, sulfamethoxazol, tamoxifen, tramadol, viloxazin, vitamin E (liều ≥ 500 mg/ngày), voriconazol Thuốc chống động kinh gây cảm ứng enzym (phenytoin, phenobarbital, phenytoin, primidon), thuốc kích thích ăn ngon, azathioprin, cholestyramin, efavirenz, griseofulvin, mercaptopurin, nevirapin, rifampicin, ritonavir, sucralfat | Bản tin Cảnh giác dược | Số - 2014 http://canhgiacduoc.org.vn Sử dụng thuốc phụ nữ có thai cho bú Các thuốc kháng vitamin K qua thai Đã có báo cáo nguy xảy dị tật, tình trạng hỏng phôi bào thai liên quan đến tất thuốc kháng vitamin K Do đó, sử dụng thuốc cho phụ nữ độ tuổi sinh sản, cần khuyến cáo nghiêm ngặt bệnh nhân phải sử dụng biện pháp tránh thai Ở phụ nữ mang thai, sử dụng thuốc kháng vitamin K trường hợp sử dụng heparin Warfarin acenocoumarol vào sữa mẹ với lượng nhỏ khơng có tác dụng bất lợi ghi nhận trẻ sơ sinh bú mẹ thời gian cho bú Tác dụng không mong muốn Các thuốc kháng vitamin K có khoảng điều trị hẹp Nguy chảy máu liều tác dụng khơng mong muốn quan trọng nhóm thuốc này, đặc biệt thuốc kháng vitamin K có biến đổi lớn cá thể bệnh nhân Ngược lại, trường hợp không đủ liều, nguy huyết khối không dự phòng đầy đủ Cần tư vấn cho bệnh nhân giám sát số sinh học để theo dõi hiệu hạn chế nguy liên quan đến việc điều trị Xuất huyết thuốc kháng vitamin K nguyên nhân hàng đầu gây nhập viện tác dụng khơng mong muốn thuốc Thêm vào đó, thuốc kháng vitamin K gây tử vong cho hàng nghìn bệnh nhân năm, đó, lượng lớn trường hợp phịng ngừa Các tác dụng khơng mong muốn khác xảy với hầu hết thuốc kháng vitamin K bao gồm: - Tiêu chảy; - “Hội chứng tắc mạch cholesterol” vỡ vụn mảng cholesterol không ổn định; - Hoại tử da hoại tử huyết khối mao mạch, đặc biệt bệnh nhân có thiếu hụt protein C S dùng thuốc kháng vitamin K liều cao giai đoạn bắt đầu điều trị Tác dụng khơng mong muốn xảy với nhóm dẫn xuất: - Với dẫn xuất coumarin: buồn nôn, nơn, đau dày, mày đay, rụng tóc, lt miệng (acenocoumarol); mẫn gặp gây tử vong (mệt mỏi, phát ban, sốt, giảm bạch cầu thiếu máu bất sản, viêm thận kẽ kèm theo vô niệu, viêm tim) Trong trường hợp này, bắt buộc phải ngừng thuốc Tương tác thuốc Nhiều loại thuốc tương tác với thuốc kháng vitamin K thông qua cạnh tranh liên kết với protein huyết tương trình chuyển hoá thuốc thực isoenzym cytochrom P450 Do đó, cần kiểm sốt số INR 3-4 ngày sau lần bắt đầu, hiệu chỉnh ngừng phác đồ điều trị có liên quan - Các phối hợp chống định nguy chảy máu: + Aspirin thuốc salicylat khác liều chống viêm (≥ g/lần và/hoặc g/ngày) liều giảm đau, hạ sốt (≥ 500 mg/lần), bệnh nhân có tiền sử loét dày - tá tràng; + Phenylbutazon (Butazolidine); + Miconazol gel bôi miệng (Daktarin) - Phối hợp chống định nguy huyết khối: cỏ thánh John (chất cảm ứng enzym) - Các phối hợp nên tránh làm tăng nguy chảy máu: + Các thuốc chống viêm không steroid (NSAIDs) dùng đường toàn thân; + Aspirin salicylat liều giảm đau hạ sốt bệnh nhân khơng có tiền sử loét dày - tá tràng; + Aspirin salicylat với liều chống kết tập tiểu cầu (50-375 mg/ngày) bệnh nhân có tiền sử loét dày - tá tràng; + Một số hoá trị liệu điều trị ung thư Khi phối hợp thuốc kháng vitamin K với số kháng sinh nhóm macrolid, tetracyclin, cotrimoxazol số cephalosporin, cần kiểm soát sớm giá trị INR - Một số thuốc thực phẩm bổ sung không nên kết hợp với thuốc kháng vitamin K, làm giảm hấp thu tăng nguy chảy máu, bao gồm: + Các thuốc nhuận tràng bôi trơn, làm giảm hấp thu vitamin tan dầu, đặc biệt vitamin K; + Các acid béo omega (Maxepa, dầu loài nhuyễn thể); + Các thuốc chống loét chỗ (sucralfat), làm giảm làm chậm hấp thu thuốc chống đông; + Lá cỏ ba (Esberiven) vỏ dẻ Ấn Độ (Circularine, Opo-Veinogène), ghi nhận làm tăng INR; + Nhân sâm, việt quất; + Lá bạch (Ginkor fort, Tanakan), với nguy xuất huyết não báo cáo; No.2 - 2014 | Bulletin of Pharmacovigilance | Trung tâm DI & ADR Quốc gia + Các loại tinh dầu có chứa methyl salicylat, tinh dầu châu thụ hay liễu; + Một số chế phẩm multivitamin, trà xanh hay sản phẩm dinh dưỡng (Vitalipide) có chứa vitamin K Phối hợp thuốc Sử dụng thuốc kháng vitamin K sau dùng heparin khối lượng phân tử thấp Ở bệnh nhân có tiền sử huyết khối tĩnh mạch sau phẫu thuật tim mạch, cần chuyển sang dùng thuốc kháng vitamin K để rút ngắn thời gian điều trị heparin khối lượng phân tử thấp Trên thực tế, thời gian phối hợp hai loại thuốc dao động từ 2-5 ngày Ngay INR nằm khoảng mục tiêu (2-3), ngừng sử dụng heparin Sử dụng heparin khối lượng phân tử thấp sau dùng thuốc kháng vitamin K Trên bệnh nhân chuẩn bị phẫu thuật theo chương trình sử dụng thuốc kháng vitamin K, cần theo dõi số INR vòng 7-10 ngày trước phẫu thuật Nếu số nằm phạm vi điều trị dừng thuốc 4-5 ngày trước phẫu thuật chuyển sang heparin khối lượng phân tử thấp liều điều trị: warfarin; - 24 sau liều cuối acenocoumarol Ngoài ra, cần xác định giá trị INR ngày trước ngày phẫu thuật bệnh nhân có số INR 1,5 cần dùng mg vitamin K qua đường uống Các bệnh ung bướu Khối u làm tăng nguy huyết khối Do nhiều trường hợp phải dùng thuốc chống đơng phối hợp với hoá trị liệu chống ung thư Tuy nhiên, khó dự đốn hiệu cách phối hợp Trong trường hợp thực cần điều trị thuốc chống đông, cần làm xét nghiệm INR thường xuyên Loạn nhịp Trong số bệnh lý loạn nhịp rung nhĩ, thuốc chống loạn nhịp amiodaron sotalol dùng kết hợp với thuốc chống đơng để dự phịng nguy tắc mạch Trong trường hợp này, cần hiệu chỉnh liều thuốc kháng vitamin K để khắc phục ảnh hưởng thuốc chống loạn nhịp tim INR Những điểm cần lưu ý sử dụng thuốc chống đông kháng vitamin K Cần cân nhắc vấn đề sau trình theo dõi lâm sàng, điều trị xét nghiệm | Bản tin Cảnh giác dược | Số - 2014 Theo dõi lâm sàng Tư vấn cho bệnh nhân điều trị thuốc kháng vitamin K để biết cách tự giám sát, đặc biệt trường hợp xuất dấu hiệu chảy máu (các nốt thâm tím bất thường, phân đen, tiểu máu, chảy máu cam, chảy máu lợi đánh răng, chảy máu kết mạc, đờm chất nơn có máu, ) Cần cảnh báo bệnh nhân phải đến gặp bác sĩ thấy triệu chứng trên, cần điều chỉnh phác đồ Để tránh nguy chảy máu, bệnh nhân nên hạn chế hoạt động rủi ro tập thể thao mạnh (quyền anh, bóng bầu dục, ), làm công việc sửa chữa/ làm vườn mà khơng có phương tiện bảo vệ Để kiểm sốt lâu dài nguy chảy máu, sử dụng thẻ ghi rõ bệnh nhân dùng thuốc kháng vitamin K Bệnh nhân xuất trình thẻ cho nhân viên y tế (nha sĩ, bác sĩ phục hồi chức năng, bác sĩ gây mê, điều dưỡng, ) Thẻ giữ người để đề phòng xảy tai nạn tìm thấy Điều có ích điều trị cấp cứu để tránh tiêm bắp gây vết thâm tím Giám sát điều trị - Acenocoumarol dùng hai lần ngày, cách 12 giờ, ngày Tuy nhiên, biến thiên cá thể cao, liều thuốc kháng vitamin K phải hiệu chỉnh phù hợp với bệnh nhân Liều khởi đầu thông thường 4, 20 mg Đối với bệnh nhân có nguy xuất huyết cao (cân nặng < 50 kg, người cao tuổi, bệnh nhân suy gan), liều ban đầu thường nửa liều thông thường Liều dùng nên điều chỉnh với mức thang tương ứng 1,1 mg Nên dùng thuốc kháng vitamin K vào buổi tối để hạn chế biến cố tắc mạch thường xảy vào sáng sớm (nhịp sinh học trình đông máu, nhịp tiết sinh lý cortisol adrenalin) Dùng thuốc vào chiều tối cho phép hiệu chỉnh liều sớm sau có kết xét nghiệm ngày hôm sau - Trong trường hợp quên thuốc, uống liều bị bỏ quên vòng sau dùng thường ngày Nếu vượt thời gian này, tốt nên bỏ qua liều quên dùng liều vào dự kiến thông thường Bệnh nhân không dùng liều gấp đôi để bù liều quên Cần ghi lại việc bỏ quên vào sổ theo dõi http://canhgiacduoc.org.vn - Bệnh nhân nên hạn chế tối đa việc tự dùng thuốc Trên thực tế, không nên tự sử dụng đồng thời số loại thuốc aspirin, thuốc chống viêm không steroid thuốc bao bọc đường tiêu hóa Để tránh rủi ro, cần giải thích cho bệnh nhân thuốc dùng xảy triệu chứng thông thường (buồn nôn, nôn, tiêu chảy, sốt, ) Ví dụ, bị đau, sử dụng paracetamol, không dùng liều cao - Tránh dùng số thực phẩm giàu vitamin K cải xanh, cải bắp, rau chân vịt, đậu xanh, rau diếp tỏi tây để tránh thay đổi đáng kể việc bổ sung vitamin K nhằm hạn chế biến động INR Lưu ý: Vitamin K vitamin tan dầu bổ sung qua chế độ ăn uống (K1) tổng hợp hệ vi khuẩn chí đường ruột (K2) Ở dạng khử, đồng yếu tố enzym carboxylase tham gia vào trình tổng hợp gan số yếu tố đông máu (II, VII, IX, X, protein C S) Bản thân vitamin K cần hoạt hóa enzym epoxid reductase - Trong phẫu thuật, hướng tiếp cận điều trị cần cân nhắc là: + Với phẫu thuật không gây chảy máu (phẫu thuật da, đục thủy tinh thể, xương khớp, nha khoa, nội soi tiêu hóa): tiếp tục dùng thuốc kháng vitamin K; + Với phẫu thuật theo chương trình (mổ phiên): chuyển sang dùng heparin liều điều trị từ ngày trước sau phẫu thuật (khi INR