Đang tải... (xem toàn văn)
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG HỌC VIỆN QUÂN Y ĐOÀN VIỆT CƯỜNG NGHIÊN CỨU MỐI LIÊN QUAN GIỮA RESISTIN, VISFATIN HUYẾT THANH VỚI MỘT SỐ NGUY CƠ TIM MẠCH CHUYỂN HÓA Ở BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÝP[.]
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG HỌC VIỆN QUÂN Y ĐOÀN VIỆT CƯỜNG NGHIÊN CỨU MỐI LIÊN QUAN GIỮA RESISTIN, VISFATIN HUYẾT THANH VỚI MỘT SỐ NGUY CƠ TIM MẠCH CHUYỂN HÓA Ở BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÝP Chuyên ngành: Nội khoa Mã số: 9.72.01.07 TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Hà Nội – 2022 CƠNG TRÌNH ĐƯỢC HỒN THÀNH TẠI HỌC VIỆN QUÂN Y Người hướng dẫn khoa học PGS TS Hoàng Trung Vinh GS TS Nguyễn Lĩnh Toàn Phản biện 1: PGS TS Vũ Thị Thanh Huyền Phản biện 2: PGS TS Phạm Đăng Khoa Phản biện 3: TS Nguyễn Vinh Quang Luận án bảo vệ trước hội đồng chám luận án cấp trường Vào hồi ngày Có thể tham khảo luận án - Thư viện Quốc gia - Thư viện Học viện Quân Y tháng năm 2022 ĐẶT VẤN ĐỀ ĐTĐ 10 nguyên nhân hay gặp liên quan đến tử vong giới [3] Yếu tố nguy tim mạch liên quan với ĐTĐ týp thường phối hợp nhiều yếu tố khác kháng insulin, tăng glucose máu, rối loạn lipid máu, tăng huyết áp, tăng insulin máu, viêm hệ thống yếu tố tiết từ mô mỡ [4] Mô mỡ trước coi nơi dự trữ lượng thụ động, gần mô mỡ hiểu quan nội tiết quan trọng tiết nhiều peptid có hoạt tính sinh học cao tham gia điều hịa nhiều q trình sinh lý chuyển Các adipocytokin gồm: adiponectin, leptin, MCP-1, TNF-α, resistin visfatin v.v…[5] Resistin thuộc họ phân tử protein giầu cysteine (cysteine rich) hay gọi phân tử giống resistin FIZZ (found in inflammatory zone) Resitin có liên quan với kháng insulin, thừa cân, béo phì (TCBP) ĐTĐ týp [6] Visfatin có tên gọi PBEF (pre-ß cell colony-enhancing factor) có tác dụng enzyme Nampt (nicotinamide phosphoribosyltransferase) Visfatin thấy có liên quan với khối mỡ tạng, mối liên quan visfatin với kháng insulin, TCBP ĐTĐ vai trò việc dự báo nguy ĐTĐ chưa rõ [7] Resistin visfatin mediator tiền viêm quan trọng gây giảm nhạy cảm insulin, rối loạn chuyển hóa biến chứng tim mạch, visfatin cho là adipokin có lợi, có tác dụng giống /kích thích tác dụng insulin [8] Những yếu tố nguy tim mạch khơng truyền thống có liên quan chặt chẽ với kháng insulin [9] Những nguy tim mạch - chuyển hóa (cardiometabolic risks) gồm nhiều rối loạn chuyển hóa, yếu tố nguy gây bệnh tim mạch ĐTĐ Cơ chế phát sinh hội chứng tim - chuyển hóa chưa biết rõ Kháng insulin nhiều quan đặc điểm thường gặp hội chứng tim mạch - chuyển hóa Tình trạng viêm khơng nhiễm khuẩn có liên quan với tế bào mơ mỡ Tăng vận chuyển axit béo tự tới gan kích thích gan tăng tổng hợp LDL-cholesterol, triglyceride dẫn đến rối loạn lipid máu Các số lipid máu có liên quan với vữa xơ động mạch biến cố tim mạch BN ĐTĐ týp Mặc dù BN ĐTĐ týp điều trị, kiểm soát đa yếu tố, yếu tố nguy tim mạch - chuyển hóa cịn tồn khó kiểm sốt [10] Resistin marker sinh học gây bệnh lý tim mạch tái hẹp sau can thiệp động mạch vành [13] Visfatin coi mediator gây viêm, có biểu đại thực bào, mảng vữa xơ tiết matrix metalloproteinase (MMP)-9 bạch cầu đơn nhân [16] Visfatin đóng vai trị quan trọng chế bệnh sinh viêm mạch làm tăng nguy bệnh tim mạch bệnh nhân ĐTĐ týp [17] Nghiên cứu mối liên quan nồng độ resistin, visfatin với thừa cân, béo phì, kháng insulin, ĐTĐ týp 2, vai trò chúng chế bệnh sinh kháng insulin, ĐTĐ týp yếu tố nguy tim mạch – chuyển hóa cịn nhiều ý kiến chưa đồng thuận Visfatin có vai trị bảo vệ tim mạch có tác dụng giống insulin Cần làm sáng tỏ vai trò visfatin chế bệnh sinh ĐTĐ khả ứng dụng lâm sàng [18], [19], [20] Câu hỏi nghiên cứu đặt nồng độ resistin, visfatin mối liên quan nồng độ resistin, visfatin với nguy tim mạch – chuyển hóa bệnh nhân ĐTĐ týp nào? Ở Việt nam có số nghiên cứu adipokine nhiên nghiên cứu visfatin, resistin mối liên quan với kháng insulin, thừa cân, béo phì, ĐTĐ týp mối liên quan với yếu tố nguy tim mạch – chuyển hóa cịn chưa nghiên cứu nhiều [21] Vì chúng tơi tiến hành đề tài: “Nghiên cứu mối liên quan resistin, visfatin với số nguy tim mạch – chuyển hóa bệnh nhân đái tháo đường týp 2” nhằm hai mục tiêu sau: Khảo sát nồng độ resistin, visfatin huyết bệnh nhân đái tháo đường týp 2 Xác định mối liên quan nồng độ resistin, visfatin huyết với số yếu tố nguy tim mạch – chuyển hóa bệnh nhân đái tháo đường týp NHỮNG ĐÓNG GÓP MỚI CỦA LUẬN ÁN Xác định nồng độ resistin, visfatin huyết bệnh nhân đái tháo đường týp 3 Xác định mối liên quan nồng độ resistin, visfatin huyết với số yếu tố nguy tim mạch – chuyển hóa bệnh nhân đái tháo đường týp BỐ CỤC CỦA LUẬN ÁN Luận án gồm 148 trang (chưa kể phụ lục tài liệu tham khảo) Đặt vấn đề trang, tổng quan tài liệu 40 trang, đối tượng phương pháp 23 trang, kết 42 trang, bàn luận 35 trang, kết luận trang, kiến nghị trang Gồm 175 tài liệu tham khảo tiếng Anh tiếng Việt CHƯƠNG TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Đái tháo đường týp mối liên quan với yếu tố nguy tim mạch - chuyển hóa 1.1.1 Dịch tễ học Theo Liên đoàn ĐTĐ quốc tế (IDF) dự báo đến năm 2045 số người bị ĐTĐ 629 triệu người tăng 48% so với số 425 triệu người ĐTĐ năm 2017 [1] 1.1.2 Yếu tố nguy đái tháo đường týp ĐTĐ týp bệnh thường gặp, hậu tác động qua lại yếu tố nội sinh môi trường như: gen, thừa cân, béo phì, lối sống vận động … [21] 1.1.3 Cơ chế bệnh sinh đái tháo đường týp gồm: Suy giảm chức tế bào β Kháng insulin Các vị trí kháng insulin: gan, mô ngoại vi, quan nội tạng khác, kháng insulin tế bào Vai trò tế bào α glucagon, vai trò incretin, tăng tái hấp thu thận, rối loạn chức dẫn truyền thần kinh não [34] 1.1.4 Đái tháo đường mối liên quan với yếu tố nguy tim mạch - chuyển hóa Các yếu tố nguy tim mạch - chuyển hóa bao gồm nhóm nguy thay đổi marker làm tăng nguy mắc bệnh tim mạch (nhồi máu tim, đột quỵ, bệnh động mạch ngoại vi) đái tháo đường Các yếu tố nguy tim mạch – chuyển hóa gồm: Kháng insulin, THA, tăng LDL-c, tăng triglyceride, giảm HDLc béo bụng nguy dễ nhận biết lâm sàng Các yếu tố khác tăng stress oxy hóa, rối loạn chức nội mạc mạch máu, microalbumin niệu khó nhận biết tiêu đánh giá khó nên dùng nghiên cứu 4 Xác định yếu tố nguy tim mạch - chuyển hóa Tăng huyết áp, béo bụng, giảm HDL-c, tăng triglyceride, tăng glucose máu thành tố HCCH (ATPIII), thêm yếu tố: hút thuốc, tăng LDL-cholesterol, marker viêm kháng insulin, rối loạn tiết insulin [47] Rối loạn chức tế bào mô mỡ trình dẫn đến bệnh lý tim mạch Sự rối loạn tiết adipokine mơ mỡ tham gia vào q trình sinh bệnh học béo phì bệnh kèm theo gồm: rối loạn lipid máu, rối loạn chuyển hóa glucose, thay đổi cảm giác no, tăng phản ứng viêm, rối loạn đông cầm máu, tăng huyết áp rối loạn chức tim mạch [48] 1.2 Tổng quan mô mỡ vai trò của adipocytokin 1.2.1 Chức nội tiết mô mỡ Quan niệm mô mỡ nơi dự trữ lượng cách thụ động khơng cịn phù hợp Tác động tế bào mô mỡ với mô lân cận (cận tiết-paracrine), tác động lên hệ thống (nội tiết-endocrine) [13] Resistin, visfatin cytokine tiết từ tế bào mô mỡ số tế bào quan khác Cấu trúc, chức sinh lý cytokyine có liên quan đến nhiều trạng thái sinh lý, bệnh lý khác 1.2.2 Cấu trúc, chức resistin 1.2.2.1 Cấu trúc, nguồn gốc Resistin người polypeptide có trọng lượng phân tử 12,5 kDa với 108 acid amin Resistin phát lần đầu năm 2001 Steppan cs, lồi gặm nhấm resistin tiết chủ yếu từ mô mỡ, cho có vai trị liên kết béo phì kháng insulin [10] Resistin phân bố nhiều quan mô thể người như: tuyến thượng thận, tuyến yên, vùng đồi thị, mô mỡ da (mỡ trắng), mỡ nâu, tế bào bạch cầu, lách, vân, thai, ống tiêu hóa, tụy, dịch khớp, huyết tương nhiều quan khác 1.2.2.2 Chức resistin Vai trò resistin kháng insulin, với rối loạn chuyển hố lipid máu, vai trị điều hồ huyết áp, vai trị resistin với tình trạng xơ vữa động mạch Ở tế bào nội mạc mạch máu resistin làm tăng bộc lộ cytokine tiền viêm bao gồm MCP-1, endothelin-1, phân tử kết dính nội mạc ICAM-1, VCAM-1 Pselectin Vai trị resistin tình trạng viêm, vữa xơ động mạch, bệnh tim mạch cho thấy nồng độ Resistin có tương quan với marker viêm yếu tố tiên đoán vữa xơ động mạch vành độc lập với CRP [68] Resistin có mối liên quan với bệnh lý tim mạch [71] 1.2.2.3 Các yếu tố ảnh hưởng đến biểu hiên resistin Các yếu tố dinh dưỡng thiếu vitamin E, vitamin D, điều trị ĐTĐ rosiglitazone (RSG) làm giảm nồng độ reisistin [76] Phụ nữ có hội chứng buồng trứng đa nang, viêm quanh bệnh nhân ĐTĐ [77] 1.2.3 Cấu trúc, chức Visfatin 1.2.3.1 Nguồn gốc, cấu trúc visfatin Visfatin adipokine xác định lần đầu năm 2004, sản xuất tiết chủ yếu từ mô mỡ nội tạng Trọng lượng phân tử khoảng 52 kDa gen mã hoá 491 amino acid Visfatin phân bố nhiều mơ tế bào chiếm ưu từ mô mỡ gồm mô mỡ da (WAT) mô mỡ nội tạng (VAT), tế bào bạch cầu, tế bào nội mô mạch máu, mô mỡ tuyến vú, niêm mạc ống tiêu hóa, gan, thận, não, phổi, màng hoạt dịch khớp huyết tương Tác động visfatin nội tiết, cận tiết tự tiết [80] 1.2.3.2 Receptor visfatin Visfatin mô tả adipocytokin tiết từ mơ mỡ nội tạng có tác dụng giống insulin Visfatin liên quan đến miễn dịch, chuyển hoá, phản ứng stress phụ thuộc vào tác dụng ngoại bào (giống cytokine) nội bào (hoạt tính enzyme) [81] 1.2.3.3 Chức visfatin: Các chức visfatin sinh lý bệnh lý: PBEF/Nampt/Visfatin cytokine tiền viêm, yếu tố điều hòa miễn dịch, chức Enzyme Visfatin có tác dụng giống insulin, visfatin có chức phân tử kháng tượng chết tế bào theo chương trình [78] 1.3 Nghiên cứu mối liên quan nồng độ resistin, visfatin với số yếu tố nguy tim mạch – chuyển hóa bệnh nhân đái tháo đường týp giới nước Nghiên cứu nồng độ resistin bệnh nhân ĐTĐ týp thấy tăng so với người không ĐTĐ [74], tương quan thuận với nồng độ glucose máu lúc đói [87] Nồng độ resistin có mối tương quan thuận có ý nghĩa với vịng bụng, cân nặng, insulin số HOMA- R bệnh nhân ĐTĐ týp có béo phì [88] Nồng độ resistin tăng cao có ý nghĩa nhóm ĐTĐ týp có THA, tương quan thuận với trị số huyết áp bệnh nhân ĐTĐ týp có THA Nồng độ resistin có mối tương quan thuận với BMI số HOMA-IR bệnh nhân ĐTĐ týp [77] Nồng độ resistin, visfatin, ghrelin nước bọt tăng cao nhóm bệnh nhân ĐTĐ týp Nồng độ resistin tăng có liên quan với TCBP người khỏe, ĐTĐ týp chẩn đoán KTCBP TCBP (p3.5 nam >3.0 nữ, CRI-II >3.3, AC >3.0, CHOL Index >2.07 [125], [126], [127] * Định lượng glucose máu: Phương pháp định lượng: Đo UV với hexokinase, máy sử dụng: AU 680 Mỹ 9 * Định lượng insulin máu: Phương pháp định lượng: Insulin máu định lượng theo phương pháp miễn dịch hóa phát quang máy xét nghiệm miễn dịch tự động Achitech i2000SR hãng Abbott Đơn vị biểu thị: µU/ml Tăng nồng độ insulin máu kết định lượng bệnh nhân lớn tứ phân vị nhóm chứng Giảm nồng độ insulin máu kết định lượng bệnh nhân lớn tứ phân vị nhóm chứng Cường tiết insulin máu kết định lượng bệnh nhân >12 μU/mL cho nam nữ theo Tohidi M cộng (2014) [132, 133] - Tính số đánh giá kháng insulin: +Chỉ số HOMA-IR: Chỉ số kháng insulin theo công thức Matthews [134] Kháng insulin xác đinh HOMAIR>2,6 theo Yin, Jinhua [135] QUICKI (Quantitative insulin Sensitivity Check Index) tính theo cơng thức Kazt cộng (2000) [136] Chỉ số đánh giá chức tế bào β (HOMA-β): Đánh giá khả tiết insulin tế bào β (công thức Matthews) [134] Chỉ số HOMA-β bình thường: >116.65% [137] + Chỉ số Mc Auley Mc auley index = e (2,63-0,28 ln (I0)–0,31 ln (TAG0) TAG0 nồng độ triglyceride lúc đói, I 0: nồng độ insulin máu lúc đói, Bình thường Mc Auley index 4,65 [44] 2.2.4.5 Định lượng nồng độ resistin Nguyên lý: Dựa phản ứng đặc hiệu kháng thể gắn đáy giếng ELISA với kháng nguyên resistin có huyết bệnh nhân kết hợp với chuyển màu chất đặc hiệu phản ứng ELISA Kết xét nghiệm bệnh nhân xác định là: Bình thường nồng độ resistin nằm khoảng > tứ phân vị nhỏ tứ phân vị nhóm chứng Tăng nồng độ resistin lớn phân vị nhóm chứng, giảm nồng độ resistin nhỏ phân vị nhóm chứng 2.2.4.6 Định lượng nồng độ visfatin Nguyên lý phương pháp định lượng tương tự cách định lượng resistin Cách phân tích kết quả, đơn vị tính, 10 mức tăng, giảm, bình thường tương tự cách đánh giá resistin Nơi tiến hành: Phịng Thí nghiệm Sinh lý bệnh phân tử; Bộ môn Sinh lý bệnh - Học viện Quân y Đơn vị tính: ng/ml 2.3 Một số tiêu chuẩn sử dụng nghiên cứu 2.3.1 Tiêu chuẩn chẩn đoán đái tháo đường Theo tiêu chuẩn ADA 2012 [124] 2.3.2 Phân độ thừa cân béo phì Theo Hiệp hội ĐTĐ Đông Nam Á (2004) [23] 2.3.3 Phân loại tỷ số eo – hông Theo Hiệp hội ĐTĐ Đơng Nam Á WHR bình thường: Nam < 0,9; nữ < 0,8 2.3.4 Phân loại huyết áp Theo khuyến cáo JNC VI (1998) [109] 2.3.5 Đánh giá mức độ rối loạn lipid máu Theo khuyến cáo Hội Tim Mạch học Việt Nam (2008) [141] 2.3.6 Tiêu chuẩn chẩn đoán hội chứng chuyển hoá (HCCH): Theo NCEP – ATP III (2001) [111] 2.4 Xử lý số liệu Xử lý số liệu phần mềm SPSS 20.0 GraphPad Prism 11 CHƯƠNG KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1 Đặc điểm chung đối tượng nghiên cứu 3.1.1 Đặc điểm lâm sàng đối tượng nghiên cứu Bảng 3.1 Đặc điểm tuổi giới đối tượng nghiên cứu Nhóm chứng Nhóm bệnh Đặc điểm (n = 133) (n = 257) Tuổi (năm) 56,41 ± 8,77 57,86 ± 8,60 ( Χ ± SD) P > 0,05 Nam (n, %) 47 (35,34%) 158 (61,48%) Giớ Nữ (n, %) 86 (64,66%) 99 (38,52%) i P < 0,001 Có tương đồng tuổi nhóm bệnh nhóm chứng, độ tuổi trung bình khơng có khác biệt nhóm bệnh nhóm chứng p>0,05 Tỷ lệ nữ nhóm chứng cao so với nhóm bệnh khác biệt có ý nghĩa p