Chẩn đoán bệnh lý parkinson dựa vào phân tích chuyển động thông qua dữ liệu cảm biến lực gắn ở bàn chân

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC  - - NGUYỄN ĐỨC QUANG THỌ CHẨN ĐOÁN BỆNH LÝ PARKINSON DỰA VÀO PHÂN TÍCH CHUYỂN ĐỘNG THƠNG QUA DỮ LIỆU CẢM BIẾN LỰC GẮN Ở BÀN CHÂN KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƯỢC HỌC HÀ NỘI - 2022 ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC  - - Người thực hiện: NGUYỄN ĐỨC QUANG THỌ CHẨN ĐOÁN BỆNH LÝ PARKINSON DỰA VÀO PHÂN TÍCH CHUYỂN ĐỘNG THƠNG QUA DỮ LIỆU CẢM BIẾN LỰC GẮN Ở BÀN CHÂN KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƯỢC HỌC Khóa: QH.2017.Y Cán hướng dẫn 1: ThS BS Lê Đình Khiết Cán hướng dẫn 2: ThS BSNT Trần Tiến Đạt HÀ NỘI - 2022 LỜI CẢM ƠN Em là Nguyễn Đức Quang Thọ, sinh viên Khóa QH.2017.Y Lời em xin gửi lời cảm ơn đến toàn thể Ban Giám hiệu Trường Đại học Y Dược, Đại học Quốc Gia Hà Nội và Bộ môn Y Dược học sở tạo điều kiện cho em làm khóa luận tốt nghiệp Em xin chân thành cảm ơn thầy cô giáo trường dìu dắt, giúp đỡ em hoàn thành chương trình học tập suốt năm qua Em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc và tri ân đến ThS Lê Đình Khiết và ThS Trần Tiến Đạt, người ln tận tình hướng dẫn, tạo điều kiện giúp đỡ em hồn thành khóa luận Cuối em xin gửi lời cảm ơn tới gia đình, bạn bè và người thân quan tâm, động viên giúp em hoàn thành khóa luận này Dù cố gắng, lần đầu làm nghiên cứu em khó tránh khỏi thiếu sót Em mong nhận ý kiến đóng góp thầy để khố luận em thêm hoàn thiện Em xin chân thành cảm ơn! Hà Nội, ngày 20 tháng 05 năm 2022 Sinh viên Nguyễn Đức Quang Thọ DANH MỤC KÝ HIỆU VÀ TỪ VIẾT TẮT Chữ viết tắt Ý nghĩa CO Control Subject (Nhóm đối chứng) CSF Cerebrospinal Fluid (Dịch não tủy) FN False Negative (Âm tính giả) FP False Positive (Dương tính giả) GBA Glucocerebrosidase HY Chỉ số Hoehn - Yarh ITSV Inter-Limb Timevarying Singular Value (Giá trị đơn) LRRK2 Leucine Rich Repeat Kinase PARK7 Parkinsonism Associated Deglycase PD Parkinson’s Disease (Bệnh Parkinson) PINK1 PTEN Induced Putative Kinase PRKN Parkin RBR E3 Ubiquitin Protein Ligase ROS Reactive Oxygen Species (Gốc oxy hóa hoạt động) TL Total Left (Tổng lực chân trái) TN True Negative (Âm tính thật) TP True Positive (Dương tính thật) TR Total Right (Tổng lực chân phải) UCHL1 Ubiquitin C-Terminal Hydrolase L1 Var_COP Thuộc tính dao động trung tâm áp lực RQA Recurrence Quantification Analysis (Phân tích định lượng tái phát) DANH MỤC BẢNG Bảng 2.1 Tổng quan liệu đối tượng tham gia nghiên cứu 12 Bảng 2.2 Bảng mô tả liệu thu thập từ cảm biến lực gắn bàn chân bệnh nhân (Đơn vị: N) 13 Bảng 2.3 Tọa độ cảm biến đế giày 13 Bảng 2.4 Ma trận lỗi……………………………………………………………….18 Bảng 3.1 Tổng quan giá trị var_COP nhóm người tham gia nghiên cứu 20 Bảng 3.2 p_value phân biệt nhóm người tham gia 21 DANH MỤC HÌNH Hình 1.1 Triệu chứng vận động Parkinson .5 Hình 2.1 Vị trí gắn cảm biến lực .13 Hình 2.2 Lực chân trái 14 Hình 2.3 Lực chân phải 15 Hình 2.4 Tổng lực chân 15 Hình 2.5 Tổng lực hai chân 16 Hình 3.1 Biểu đồ biểu diễn số var_COP nhóm 20 Hình 3.2 Ma trận lỗi phân biệt CO và PD 22 Hình 3.3 Ma trận lỗi phân biệt CO và PD (HY= 2) 22 MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN DANH MỤC KÝ HIỆU VÀ TỪ VIẾT TẮT DANH MỤC BẢNG DANH MỤC HÌNH ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN .3 1.1 Bệnh Parkinson 1.2 Phân biệt bệnh Parkinson hội chứng Parkinson .3 1.3 Triệu chứng 1.4 Phân loại bệnh Parkinson 1.5 Nguyên nhân Parkinson 1.6 Dấu ấn sinh học chẩn đoán Parkinson 1.7 Các nghiên cứu liên quan 1.8 Ý nghĩa nghiên cứu .11 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 12 2.1 Đối tượng nghiên cứu 12 2.2 Tiến trình nghiệm pháp 12 2.3 Phương pháp nghiên cứu .16 2.4 Các phần mềm sử dụng nghiên cứu 19 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ 20 3.1 Thuộc tính dao động áp lực trung tâm: var_COP 20 3.2 T - test phân tích khác biệt thuộc tính var_COP nhóm đối tượng …………………………………………………………………………….21 3.2.1 Phân biệt CO và PD 21 3.2.2 Phân biệt giai đoạn bệnh 21 3.3 Đánh giá khả chẩn đoán bệnh lý Parkinson dựa vào var_COP 21 3.3.1 Chẩn đoán CO và PD 21 3.3.2 Chẩn đoán CO và PD (HY=2) 22 3.3.3 Tham số mơ hình Logistic 22 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 24 4.1 Về đối tượng nghiên cứu .24 4.2 Thuộc tính var_COP 24 4.3 Đánh giá khả chẩn đoán bệnh lý Parkinson dựa vào var_COP 24 4.4 So sánh với nghiên cứu liên quan 25 KẾT LUẬN .27 Thuộc tính var_COP .27 Đánh giá khả chẩn đoán PD dựa vào thuộc tính var_COP 27 Đề xuất 27 TÀI LIỆU THAM KHẢO ĐẶT VẤN ĐỀ Bệnh Parkinson (PD) vấn đề sức khỏe và đặc biệt quan tâm Bệnh Parkinson phổ biến tạo gánh nặng lớn kinh tế cho toàn xã hội Theo báo cáo WHO, tỷ lệ mắc PD giới dao động từ 4,5 đến 19 100.000 dân năm Bệnh rối loạn thối hóa thần kinh phổ biến thứ sau Alzheimer, với tỷ lệ mắc nước phát triển vào khoảng 0,3% dân số Tỷ lệ này tăng dần theo độ tuổi, từ 1% người 60 tuổi lên 4% người 80 tuổi Tại Việt Nam, tỷ lệ mắc bệnh Parkinson so với bệnh thần kinh khác khoảng 1,6% Khi dân số giới già đi, tỷ lệ người bệnh PD dự kiến tăng lên đáng kể, gấp đơi hai thập kỷ tới Chi phí xã hội cho bệnh Parkinson cao, Vương Quốc Anh khoảng 3,3 tỉ bảng Anh, Hoa Kỳ chi phí cho bệnh nhân PD vào khoảng 100.000 đô la, với tổng gánh nặng kinh tế khoảng 23 tỉ đô la Ngoài ra, chưa thể chữa bệnh Parkinson mà điều trị triệu chứng làm chậm lại q trình thối hóa Và vậy, việc làm để chẩn đốn sớm bệnh nhiệm vụ quan trọng cho trình điều trị từ kéo dài sống bình thường bệnh nhân Yêu cầu để giảm thiểu hệ bệnh Parkinson là điều trị dự phịng cách dự đốn khả mắc bệnh, đặc biệt giai đoạn sớm để hạn chế tai biến liên quan đến chấn thương Tuy nhiên, việc chẩn đoán sớm Parkinson lâm sàng gặp nhiều thách thức giai đoạn triệu chứng lâm sàng cịn mờ nhạt Thơng thường bệnh nhân đến bệnh viện Hoehn-Yahr (HY) từ giai đoạn Bên cạnh đó, quy trình khám để chẩn đốn xác định Parkinson lâm sàng cần nhiều thời gian (khoảng giờ/1 ca) tuân thủ hệ thống thang điểm đánh giá phức tạp như: Hệ thống Hoehn-Yahr (thang đo chủ quan phổ biến sử dụng toàn giới), thang điểm thống đánh giá bệnh Parkinson UDPRS, khảo sát sức khỏe SF-12, thang đo hiệu ngắn hạn quốc tế Short FES-I, thang đo tương tự hình ảnh VAS mức độ đau Tại Việt Nam, việc chẩn đoán PD dựa vào tiêu chuẩn chẩn đoán lâm sàng bệnh Parkinson Movement Disorder Society Clinical Diagnostic Criteria for PD (MDS) Mặc dù thiết lập mốc PD đánh giá lâm sàng, hầu hết thang đánh giá sử dụng đánh giá mức độ nghiêm trọng bệnh chưa xác nhận đầy đủ Các triệu chứng không vận động có nhiều bệnh nhân trước khởi phát PD, việc đánh giá PD dựa vào triệu chứng khơng vận động thiếu tính đặc hiệu, phức tạp và/hoặc dẫn đến chẩn đốn nhầm lẫn với bệnh khác Chính vậy, tìm phương pháp chẩn đốn sớm PD với tỷ lệ xác cao vấn đề cấp thiết Việc sử dụng khoa học liệu phục vụ chẩn đoán Parkinson xem giải pháp cho vấn đề này, sở kết hợp khả phân tích nhanh chóng từ máy tính, kiến thức y học tư người để phát triển mơ hình dự đốn PD xác nhanh chóng dựa vào liệu thu thập Gần đây, với tiến vượt bậc người khoa học – công nghệ, việc áp dụng khoa học liệu y học ngày càng ý và đẩy mạnh nhờ vào tính hiệu lĩnh vực Việc ứng dụng khoa học liệu vào chẩn đoán bệnh Parkinson giúp chẩn đốn nhanh và xác, góp phần hỗ trợ nhân viên y tế việc đưa định điều trị và chăm sóc sức khỏe cho bệnh nhân, đồng thời hạn chế sai sót Khi ứng dụng khoa học liệu việc hồn thiện phương pháp, cải thiện tính xác chẩn đoán diễn cách nhanh chóng dễ dàng Nhờ ưu điểm trên, ứng dụng khoa học liệu chẩn đoán bệnh Parkinson hướng tiếp cận có tiềm Trong thời gian gần đây, nhiều nghiên cứu xây dựng để đưa chẩn đoán sớm Parkinson đặc biệt nghiên cứu chẩn đoán dựa vào liệu chuyển động vật lý đơn giản Tuy nhiên, việc áp dụng khoa học liệu chẩn đốn sớm Parkinson địi hỏi cần tìm dấu hiệu lý sinh học đặc hiệu để đảm bảo tính xác chẩn đốn Vì vậy, chúng tơi thực nghiên cứu “Chẩn đoán bệnh lý Parkinson dựa vào phân tích chuyển động thơng qua liệu cảm biến lực gắn bàn chân” với mục tiêu sau:  Mục tiêu 1: Bước đầu phân tích liệu từ cảm biến gắn bàn chân tìm dấu hiệu lý sinh học giúp nhận biết sớm bệnh lý Parkinson  Mục tiêu 2: Đánh giá khả chẩn đoán bệnh lý Parkinson dựa vào thuộc tính trích xuất Hình 2.5 Tổng lực hai chân 2.3 Phương pháp nghiên cứu 2.3.1 Thuộc tính dao động áp lực trung tâm: var_COP Khi xử lý liệu cung cấp Galit Yogev, M Hausdorff, Silvi Frenkel Toledo (các liệu cảm biến ghi lại người tham gia thử nghiệm di chuyển với tốc độ bình thường thời gian 120s) chúng tơi đưa thuộc tính mới: Trung tâm áp lực (Center of Pressure – COP) xét riêng cho chân Với bên, toạ độ COP xác định theo nguyên lý biểu diễn toán: ∑ 𝐹𝑖 𝑥𝑖 𝑥𝐶𝑂𝑃 = ∑ 𝐹𝑖 ∑ 𝐹𝑖 𝑦𝑖 𝑦𝐶𝑂𝑃 = ∑ 𝐹𝑖 Trong q trình di chuyển ∑ 𝐹𝑖 khơng bảo toàn Do đó, chúng tơi sử dụng phương pháp chuẩn hóa để xác định lại tọa độ COP với biểu diễn toán sau: (𝑥𝐶𝑂𝑃 − 𝑥̅𝑖 ) ∑ 𝐹𝑖 𝑥𝐶𝑂𝑃𝑛𝑜𝑟𝑚 = 𝑥̅𝑖 + 𝐹̅ (𝑦𝐶𝑂𝑃 − 𝑦̅𝑖 ) ∑ 𝐹𝑖 𝑦𝐶𝑂𝑃𝑛𝑜𝑟𝑚 = 𝑦̅𝑖 + 𝐹̅ Khi di chuyển, vị trí COP thay đổi theo thời gian hình thành nên khoảng dao động theo phương dọc theo chiều di chuyển (phương Y) và phương ngang (phương X) Thuộc tính chúng tơi sử dụng là khoảng dao động COP dọc theo phương Y Trên biểu diễn tốn, đo phương sai COP theo 16 phương Y, chúng tơi ký hiệu tên viết tắt thuộc tính là var_COP Trong nghiên cứu này, tương đồng chân, nên sử dụng giá trị var_COP chân trái 2.3.2 T – test phân tích khác biệt thuộc tính var_COP nhóm đối tượng Phương pháp kiểm định t - test (kiểm định khác biệt) sử dụng kiểm định khác biệt giá trị trung bình tổng thể với giá trị cho trước, kiểm định khác biệt giá trị trung bình hai tổng thể Khi sử dụng phần mềm thống kê, sử dụng cách tiếp cận mức ý nghĩa quan sát (Sig) để chấp nhận bác bỏ giả thuyết ban đầu Kiểm định thơng kê t-test: t = Trong đó: S∆ = √ 𝑆12 𝑛1 + ̅̅̅̅ ̅̅̅̅ 𝑥1−𝑥 𝑆∆ 𝑆22 𝑛2 ̅̅̅ 𝑥1 : Giá trị trung bình tập thứ ̅̅̅ 𝑥2 : Giá trị trung bình tập thứ S1: Độ lệch chuẩn tập thứ S2: Độ lệch chuẩn tập thứ n1: Tổng số giá trị tập thứ n2: Tổng số giá trị tập thứ Trong nghiên cứu này sử dụng t – test để kiểm tra khác biệt nhóm người bình thường và nhóm bệnh nhân Parkinson giai đoạn Chúng sử dụng t – test để đánh giá mức độ khác var_COP nhóm này Sau tiền xử lý người tham gia bây giờ đặc trưng loại số: số HY và giá trị var_COP Những người tham gia chia thành nhóm: nhóm đối chứng (HY = 0); bệnh giai đoạn đầu (HY = 2,0); bệnh giai đoạn muộn (HY = 2,5 và 3,0) và bệnh Parkinson (HY = 2,0, 2,5 3,0) p_value chọn để định lượng mức độ khác 2.3.3 Đánh giá khả chẩn đoán bệnh lý Parkinson dựa vào var_COP hàm Logistic Trong thực tế, liệu phân loại có phân phối Bernoulli khơng linear separate, tức là khơng tìm đường thẳng, mặt phẳng hay siêu phẳng để phân loại liệu thành lớp hồi quy tuyến tính khơng phù hợp để đánh giá và phân loại liệu này Do vậy, người ta sử dụng Logistic regression (losistic đơn biến) để phân loại mơ hình này Logistic regression đánh giá xác suất rơi vào 17 lớp điểm liệu Ý tưởng thuật toán Logistic regression áp dụng cho bài toán phân loại nhị phân sau: Với điểm liệu biểu diễn tổ hợp vector X = {x0, x1 xn} phân loại thành lớp là và  Xác suất để điểm liệu xi rơi vào lớp là: P(yi = 1|w, xi) = f (wT ; xi)  Xác suất diểm liệu rơi vào lớp lại là: P(yi = 0|w, xi) = - f (wT ; xi) Trong đó: P(1|w, xi) là xác suất điểm liệu rơi vào lớp vector biểu diễn điểm liệu đưa vào là xi và w là tham số mơ hình f (wT ; xi) là hàm số chuyển đổi từ điểm liệu đầu vào xi thành đầu yi với tham số w Ở mơ hình logistic regression, hàm số sử dụng để chuyển đổi thường sử dụng là hàm sigmoid  Thuật tốn xây dựng hướng đến tìm w để kết đầu gần với liệu cho Tham số w mơ hình tìm nhờ việc đặt hàm mát và sử dụng phương pháp gradient descent để tìm giá trị nhỏ hàm mát Trong nghiên cứu này, Logistic Regression sử dụng để đánh giá khả phân loại thí nghiệm: CO với PD và CO với HY = Sau đó, sử dụng phương pháp xác nhận chéo 10 lần để ước tính hiệu mơ hình Đặc biệt, liệu chia ngẫu nhiên thành 10 nhóm và lần chạy, nhóm sử dụng để xây dựng mơ hình, nhóm cịn lại sử dụng để thử nghiệm Độ xác dự đốn là trung bình tất 10 lần chạy Bên cạnh đó, chúng tơi đồng thời phân tích tham số mơ hình Logistic để đánh giá độ ổn định mơ hình sử dụng thuộc tính var_COP Kết thí nghiệm thể dạng ma trận lỗi (Cofusion matrix) gồm ô ô theo thứ tự là: dương tính thật (TP), dương tính giả (FP), âm tính giả (FN), âm tính thật (TN) Việc phân loại kết chẩn đoán thường đưa vào ma trận lỗi sau: Bảng 2.4 Ma trận lỗi Thực tế Dương tính Âm tính Dự đốn Dương tính TP FP Âm tính FN TN (TP: Dương tính thật, FP: Dương tính giả, FN: Âm tính giả, TN: Âm tính thật) Dựa vào ma trận lỗi này, ta tính cụ thể độ xác, độ nhạy, độ đặc hiệu, độ tập trung việc phân biệt thí nghiệm Các cơng thức tính cụ thể sau: Độ xác = Độ nhạy = 𝑇𝑃 + 𝑇𝑁 𝑇𝑃 + 𝑇𝑁 + 𝐹𝑃 + 𝐹𝑁 𝑇𝑃 𝑇𝑃 + 𝐹𝑁 𝑇𝑁 Độ đặc hiệu = 𝑇𝑁 + 𝐹𝑃 18 Độ tập trung = 𝑇𝑃 𝑇𝑃 + 𝑇𝑁 Các phần mềm sử dụng nghiên cứu Trong nghiên cứu này sử dụng Python để xử lý số liệu, tính tốn, vẽ biểu đồ, ngoài sử dụng endnote X8 để trích dẫn tài liệu tham khảo 2.4 19 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ Thuộc tính dao động áp lực trung tâm: var_COP Kết tính tốn var_COP mơ tả Bảng 3.1 Bảng mô tả liệu gồm bảy cột Trong đó, cột thể tiêu chuẩn đánh giá: giá trị trung ̅), giá trị lớn (Max), giá trị nhỏ (Min), độ lệch chuẩn (SD) Sáu cột bình (X là giá trị đánh giá của: tất người tham gia, nhóm người khỏe mạnh, nhóm người Parkinson nói chung, nhóm Parkinson có số HY là: 2,0; 2,5; 3,0 Nhìn chung, nhóm người khỏe mạnh có số var_COP trung bình lớn (2,11), nhóm người mắc Parkinson giai đoạn có giá trị trung bình nhỏ (1,56) 3.1 Bảng 3.1 Tổng quan giá trị var_COP nhóm người tham gia nghiên cứu var_COP Toàn Chứng Parkinson HY=2 HY=2,5 HY=3 Min Max ̅ X 0,96 2,70 1,56 2,70 0,96 2,28 1,11 2,25 0,96 2,28 1,10 2,07 1,90 2,11 1,74 1,80 1,68 1,56 SD 0,34 0,27 0,29 0,27 0,30 2,97 (Min: Giá trị nhỏ nhất, Max: Giá trị lớn nhất, 𝑋̅: Giá trị trung bình, SD: Độ lệch chuẩn) Khi xét phân bố var_COP tương quan nhóm tham gia nghiên cứu, kết biểu hình Trên hình, giá trị var_COP nhóm: CO; HY = 2,0; 2,5; 3,0 thể đồ thị hàm số chuẩn Có thể nhận thấy, số var_COP nhóm xếp theo thứ tự: CO > HY = 2,0 > HY = 2,5 > HY = Hơn nữa, đồ thị hàm số var_COP nhóm CO dường tách biệt hoàn toàn khỏi nhóm bệnh nhân Parkinson Hình 3.1 Biểu đồ biểu diễn số var_COP nhóm 20 T - test phân tích khác biệt thuộc tính var_COP nhóm đối tượng 3.2.1 Phân biệt CO PD Khi sử dụng T – test, kết số var_COP nhóm là khác với p_ value thể bảng Trong đó, p_value phân biệt CO và nhóm bệnh Parkinson khác nhỏ 0.001 (p_value