Luận văn nghiên cứu tổng hợp và đánh giá hoạt tính chống ung thư, chống alzheimer của các hợp chất có cấu trúc lai chứa khung 4 aminoquinazoline

1 Ở Ầ Phƣơn ph p điều trị un thƣ ằn bào un thƣ đồng thời có hoặ khơn thuố đí h ó tác dụng chọn lọc lên tế ó độc tính tác dụng phụ lên tế bào lành đan đƣợc quan tâm ó nhiều ƣu điểm hiệu cao Một số thuố đí h điều trị bệnh un thƣ bằn on đƣờng ức chế enzyme n ăn hặn phát triển tăn trƣởng khối u cách chặn tắt tín hiệu báo cho tế bào ung thƣ ph t triển, phân chia giữ cho tế bào sốn lâu ình thƣờng tiêu diệt tế un thƣ [1-2] Trong lớp chất có hoạt tính sinh họ đƣợc quan tâm nghiên cứu Quinazoline lớp chất đầy tiềm năn tron thiết kế tổng hợp loại thuốc đí h chốn un thƣ th o hế ức chế enzyme Tyrosine Kinases [35] Nhiều hợp chất Quinazoline tiêu biểu đƣợ đƣa vào sản xuất thuố điều trị un thƣ nhƣ fitini (Ir ssa), erlotinib (Tarceva), lapatinb (Tykerb) vandetanib (Caprelsa) [6-9] Hình 1.1 Một số thuố điều trị un thƣ hứa khun Quinazoline [6-9] Vấn đề gặp phải việ điều trị bệnh un thƣ hiệu điều trị đan ị giới hạn nhóm nhỏ bệnh nhân khôn đồng phân tử bên khối u khối u với nhau, khả năn đ p ứng thuốc kháng thuố đột biến thụ thể [10-15] Liệu ph p điều trị kết hợp hai hay nhiều loại thuốc sử dụng thuố đƣợc lai ghép từ hai hay nhiều thành phần hoạt tính ó hế hoạt độn kh nhƣn ó n đí h t dụng mở rộng phổ hoạt độn đồng thời giảm tác dụng phụ, giảm khả năn kh n thuốc bệnh nhân un thƣ hƣớng nghiên cứu đầy triển vọng [16-18] Nhiều loại cầu nối đƣợc sử dụn để lai ghép phân tử số ầu nối triazole ó đặc tính trội ả Triazole bền tron môi trƣờn a id as hủy tron qu trình khử oxy hóa Mặt khác c loạt n nhƣ khôn ị ph hợp hất 1,2,3-triazole cịn thể hoạt tính sinh họ lý thú nhƣ hốn un thƣ, kh n khu n kh n nấm mạnh, thuố hốn o iật thuố hốn nhiễm tr n [19-21] Khi tìm kiếm tác nhân lai ghép với dẫn xuất quinazoline qua cầu triazole, nhận thấy thuốc kháng virus Zidovudine (3'-azido-3'-deoxythymidin hay AZT nucleoside đƣợc sử dụn tron lâm sàn để chữa HIV [22, 23] có hoạt tính kh n un thƣ [24] Nghiên cứu pha I liều dung nạp tối đa thuố tiêm tĩnh mạch Zidovudine kết hợp với 5-fluorouracil Leucovorin bệnh nhân un thƣ đại trực tràng di ăn ho thấy hoạt độn đ n kể AZT điều trị un thƣ [25] Vì vậy, nghiên cứu thiết kế tổng hợp hợp chất Quinazoline với mục tiêu ức chế Tyrosine kinases lai ghép phân tử với hợp phần có hoạt tính sinh học cao nhƣ triazole AZT nhằm kết hợp tính chất dƣợc lý riêng biệt hợp phần vào phân tử lai nhất, hƣớng tới mục tiêu ức chế đa năn vấn đề nghiên cứu lý thú, mẻ cần thiết Bên cạnh đó, quinazolin òn thể hoạt tính ức chế acetylcholinesterase ( ChEI) tron điều trị bệnh Alzheimer [26-28] Khun quinazolin đón vai trò quan trọng ho hoạt độn anion n oại vi P S P ộn ó hứa ChEI có tƣơn t với phần anion xú t ChE [29] Gần đây, n hiên ứu đƣợ n làm s n tỏ hoạt độn holin st ras o CAS o ởi Rao quinazolin nhóm amine vị trí C-4 khun quinazoline [30] Với khả năn ức chế hoạt tính enzyme gây thủy phân acetylcholine, làm tăn mứ độ a tyl holin ( Ch) tron kh hở tiếp hợp cholinergic nên dẫn xuất chứa khung 4-aminoquinazoline có tiềm năn để phát triển thành thuốc chống Azheimer ( D), ăn ệnh sa sút trí tuệ phổ biến n ƣời cao tuổi [31] Mặt khác nhiều dẫn xuất 1,2,3-triazol đƣợc tổng hợp đ nh i in vitro cho thấy khả năn ức chế acetylcholinesterase (AChE) n đƣợc công bố [32-33] Việc lai ghép hợp phần có khả năn ức chế ChE nhƣ quinazolin triazol để tạo thành phân tử lai hƣớng tới mụ tiêu tăn ƣờng hoạt tính nhằm tìm kiếm thuố ứ hế holin st ras an toàn hoặ hoạt độn đa mụ tiêu ần thiết Với nhữn ý n hĩa ấp thiết thực tiễn lựa chọn đề tài: “Nghiên cứu tổng hợp đánh giá hoạt tính chống ung thư, chống Alzheimer hợp chất có cấu trúc lai chứa khung 4-aminoquinazoline ” Mục tiêu luận án: Nghiên cứu tổng hợp x định cấu trúc số dẫn xuất 4-aminoquinazoline chứa nhóm prop-2-yn-1-yloxy vị trí C-6 Nghiên cứu tổng hợp x định cấu trúc hợp chất lai chứa khung Quinazoline 2.1 Nghiên cứu tổng hợp x định cấu trúc hợp chất lai dimer quinazoline 2.2 Nghiên cứu tổng hợp x định cấu trúc hợp chất lai 4-aminoquinazoline- triazole 2.3 Nghiên cứu tổng hợp x định cấu trúc hợp chất lai 4-aminoquinazoline-triazole-AZT Nghiên cứu hoạt tính ây độc tế un thƣ hoạt tính ức chế enzyme acetylcholinesterase hợp chất tổng hợp đƣợc Nghiên cứu protein docking dự đo n tính hất dƣợ động học số hợp chất có hoạt tính ức chế enzyme acetylcholinesterase ƯƠ Ổ Q s ọc 1.1 Quinazoline, dẫ xuất oạt tí 1.1.1 Đặc điểm cấu tạo khung Quinazoline Về ấu tạo, quinazoline hợp hất n ƣn pyrimidin Vịn pyrimidin tham ia vào huyển hóa sinh họ , n ộ khun tụ kiểu nzo hứa khun hợp hất iữ vai trò quan trọn tron phân tử nu l o as Uracil (U), Thymin (T) Cytosin (C), nhữn phân tử nằm tron thành phần nu l i ấu tạo nên DN, RN, nzym Hình 1.2 Cấu trú a id thể n ƣời [34] khun nu l o as khun Quinazoline [34] Quinazoline cịn có tên gọi kh nhƣ 1,3-benzodiazine, 1,3-phenmiazine hay diazanaphthalene 5,6-benzopyrimidine Quinazolin ó a đồng phân vị trí nguyên tử N cinnoline, quinoxaline phthalazine Về cấu tạo, phân tử chứa hệ thống 10 electron  vòng nhƣn đƣợc phân bố khôn đồn đỉnh Độ dài liên kết nguyên tử carbon-carbon carbon- nitrogen tron vòn n ó i trị trung bình liên kết đơn liên kết đơi thơn thƣờng xếp quinazoline vào loại dị vịn thơm điển hình Quizazoline có tính base yếu (pKa = 3.51), bền dƣới t động chất oxy hóa Dẫn xuất benzodiazine có khả năn tham ia phản ứng SE ao đơn dị vòng pyrimidine tƣơn ứng Trong phản ứng electrophile quinazoline có xảy tạo muối iai đoạn trung gian, tác nhân electrophil cơng vào vị trí C-6 vịng quinazoline thay vị trí C-5 hay C-8 diazine khác Phản ƣn nucleophile SN n ó thể xảy vị trí ortho hoặ para nguyên tử nitrogen vòng, tác nhân nucleophile cơng vào vị trí C-2 C-4 vòng quinazoline thuận lợi mặt năn lƣợng [35] Vì vận dụng khả năn SE SN để thiết kế, tổng hợp dẫn xuất quinazoline có nhiều hoạt tính sinh học bằn h đƣa nhóm vào vị trí C-4, C-6, C-7 1.1.2 Hoạt tính hợp chất quinazoline 1.1.2.1 Hoạt tính chống ung thư Quinazoline cấu trúc dị vịng có chứa vịng pyrimidine khun ản phân tử nucleobase- thành phần cấu tạo ND RN khung quinazoline định khả năn ức chế enzyme th o hế cạnh tranh không cạnh tranh Nhiều dẫn chất quinazoline ó hoạt tính sinh họ đ n quan tâm nhƣ hống lao, kháng khu n, kháng virus, chống viêm, hạ huyết p hốn hốn đ i th o đƣờn , hống sốt rét [36-42], ứ dihydrofolate redu tas , ứ o iật, hế holin st ras [26-28], ứ hế hế nzyme kinase đặc biệt chốn un thƣ [43-44] Hoạt tính chốn un thƣ nhiều hợp chất quinazoline đƣợc nghiên cứu liên quan đến hế ức chế thụ thể nzym đặc biệt họ Tyrosine kinase Đây họ enzyme xúc tác trình phosphoryl hóa tyrosine phân tử protein Sự phosphoryl hóa tyrosine lần lƣợt gây thay đổi năn protein mà chúng nhận đƣợc nhóm phosphat Tất protein TKs có số đặ điểm cấu trúc có có vị trí gắn ATP, ba chuỗi ên đƣợ ho ó liên quan đến năn nhóm phosphate thứ ba (thƣờn đƣợc gọi nhóm gamma-phosphate) phân tử ATP liên kết với enzyme, vị trí xúc tác có enzyme amino acid Protein TKs đƣợc tạo nên từ hai chuỗi peptide phổ biến [45-47] Hình 1.3 Thành phần tham gia q trình phosphoryl hóa [45] Tyrosine Kinases (TKs) họ enzyme đón vai trị quan trọng q trình sinh trƣởng, chuyển hóa, phân chia, tồn tế bào [48] Đột biến di truyền làm cho enzyme ia tăn số lƣợng q mức có khả năn tự kích hoạt tế bào dẫn đến tăn trƣởn nhân đơi cách kiểm sốt tế bào liên quan [49] Đây tiền đề việc hình thành tế un thƣ [50] Một số nghiên cứu hỉ liên quan enzyme TKs với loại ung thƣ nhƣ ung thƣ iểu mơ thận có ia tăn số lƣợn vƣợt trội loại protein thuộc họ TKs có tên gọi Vascular Endothelial Growth Factor Receptor - isoform (VEGFR-2) [51] Có đến 95% n ƣời bệnh bạch cầu dịng tuỷ mạn tính khoảng 30% n ƣời bệnh bạch cầu cấp dịng tuỷ có liên quan tới BCR-ABL Tyrosine kinase [52] Phần lớn un thƣ phổi không tế bào nhỏ ó liên quan đến ia tăn số lƣợng đột biến enzyme có tên gọi Epidermal Growth Factor Receptor – Tyrosine Kinase (EGFR-TK) [53] Un thƣ dày-ruột n ó đặ trƣn ia tăn số lƣợn đột biến loại protein thuộc họ TKs có tên gọi c-KIT [54] Un thƣ mơ cứn (solid tumor) nhƣ un thƣ phổi, un thƣ thực quản, un thƣ vú, un thƣ tuyến tiền liệt, un thƣ não ó liên quan đến ia tăn số lƣợng bất thƣờng họ protein erbB (còn gọi họ HER) Đây họ protein nằm họ TKs, gồm có loại erbB1(HER1), erbB2(HER2/neu), erbB3(HER3), erbB4(HER4) [55, 56] Do đó, TKs đƣợc coi mục tiêu trị liệu tiềm năn tron điều trị bệnh un thƣ n ƣời Một số loại thuốc chứa khun quinazolin hƣớng đí h TKs đƣợc sử dụn nhƣ rlotinib gefitinib thuốc ức chế thụ thể yếu tố tăn sinh iểu bì (EGFR) hệ đƣợc sử dụn để điều trị un thƣ phổi khơng tế bào nhỏ Lapatinib có khả năn ức chế tyrosine kinase kép HER2/neu EGFR đƣợc dùng làm thuố điều trị bệnh un thƣ vú khối u rắn khác Nhờ khả năn ức chế kinase số thụ thể tế bào, chủ yếu thụ thể yếu tố tăn trƣởng mạch máu nội mạc (VEGFR), EGFR kinase RET-tyrosin, vandetanib đƣợ d n để điều trị bệnh un thƣ tuyến giáp thể tuỷ di ăn [6-9] Hình 1.4 Khung 4-anilinoquinazolin vị trí nhóm [57] Khung 4-anilinoquinazoline với a vịn hế TKs [57] C nhóm anilin vị trí C-4 vòng C khun quinazolin đƣợ lựa họn ph hợp để tạo TP nhằm ứ tƣơn t kỵ nƣớ với ố hế thụ thể nzym TKs R3: Nhóm ồn kềnh làm tăn khả năn ứ R4: C , B, C định khả năn ứ nhóm lipophili tăn hoạt tính ứ hế HER2 hế EGFR HER2 Nhóm vị trí C- C-7 vịng B định tính hất hóa lý hợp hất R1: C nhóm ảnh hƣởn tới tính tan tron dun mơi C nhóm iàu mật độ điện tử ó khả năn làm tăn hoạt độn R2: Các nhóm thể tính hất hóa họ , nhóm ho điện tử làm tăn hoạt độn , nhóm alkyl hóa ho hất ứ hế khơn thể đảo n ƣợ 1.1.2.2 oạt tính ức chế acet lcholinesterase Bệnh lzh im r ( D) rối loạn tho i hóa thần kinh đa nhân tố tron nhữn dạn sa sút trí tuệ phổ iến n ƣời ao tuổi D ây tổn thƣơn tiến triển hệ thần kinh trun ƣơn , ao ồm trí nhớ, suy iảm n ơn n ữ, rối loạn năn nhận thứ rối loạn hành vi [58-60] Một loạt đƣợ oi n uyên nhân hính D, yếu tố ao ồm hình thành protein beta amyloid độ hại ( β) não [61], tăn tổn hợp tổn hợp prot in TAU [62], rối loạn năn sinh họ (ion, đồn , sắt kẽm) [63, 64], thay đổi ân ằn nội môi canxi, viêm stress tạo loại phản ứn oxy hóa (ROS) [65], thiếu hụt tron việ truyền holin r i [66] Sự phứ tạp n uyên nhân khơn đồn D đón vai trị quan trọn tron ph t triển thuố để tr nh tiến triển ệnh Sự thay đổi sinh hóa đ n hú ý ệnh nhân D iảm nồn độ a tyl holin ( Ch) v n đồi thị vỏ não [67] tyl holinst ras tron hai loại nzym holin st ras , tập trun khớp thần kinh holin r i khắp hệ thốn thần kinh trun ƣơn khớp thần kinh Tại đây, ChE nhanh hón thủy phân a tylcholin thành choline acetat [68] Việ thủy phân a ty holin iúp t i lập kí h thí h thần kinh ho phép dẫn truyền xun độn thần kinh Tron vùn xú t ấu trú ChE, hai v n ắn kết quan trọn ần đƣợ quan tâm v n n oại iên Phản ứn thủy phân ChE diễn vị trí xú t đ y khoan t độn sâu 20 Å, rộn Å Vị trí ó ộ a xú t r sidu S r200, His440 Glu327 Hoạt tính xú t c ó liên quan đến việ huyển nhóm a tyl từ a tyl holin san S r200 N oài ra, v n xú t thành phần kh nhƣ: Túi “oxyanion” với amino a id Gly118, Gly119 la201, đón vai trị nơi ổn định phứ hợp trun phản ứn xú t nzym Túi a yl với ian đƣợ tạo thành tron amino a id Ph 288 Ph 290, ó vai trò ổn định nhóm m thyl phần a tat tron qu trình xú t lọ ịn ó hất ho nzym Một thành phần kh v n xú t tron việ họn vị trí anion ChE, ao ồm Trp84, Tyr130, Ph 330 Ph 331, hịu tr h nhiệm liên kết nhóm amoni ậ ốn hất với vào khoan t tƣơn t độn ation-π [69] V n n oại iên (P S) nằm lối ao ồm amino a id Tyr70, Asp72, Tyr121, Trp279 Tyr334 tron Trp279 thành phần quan trọn V n liên quan đến vai trò thú đ y kết tập mản β amyloid đồn thời iến đổi năn synap tế thần kinh [69] N ày nay, hầu hết việ ứ phƣơn ph p điều trị trị liệu cho AD tập trun vào hế a tyl holin st ras ( ChE) để tăn mứ độ a tyl holin ( Ch) tron kh hở synap holin r i [70] hấp nhận họn lọ h [69] thôn qua tƣơn t 72] Cho đến ChE ó thể ị ứ hất ứ hất ứ tyl holin st ras ( ChE) ó vị trí xúc tác hế ởi galantamine [75] đƣợ C thuố mặ d hế ( ChEI) hế axit amin CAS PAS [71, hế a tyl holinst ras ( ChEI) trở thành loại thuố đƣợ kê đơn nhiều để điều trị triệu hứn Hiện hỉ ó a hất ứ hất ứ D nh đến trun ình hế AChEI ao ồm donepezil [73], rivastigmine [74], hấp thuận ho sử dụn thƣơn mại tron điều trị ó lợi tron việ ải thiện nhận thứ hành vi, son D hún khơng trì hỗn hoặ n ăn n ừa tho i hóa thần kinh Do vậy, mơ hình thuố điều trị lzh im r đơn mụ tiêu truyền thốn đan dần huyển hƣớn san thuố hƣớn đa đí h Sàn lọ t hất ứ hế kép đồn thời khóa ả vị trí xú n oại vi ChE tron nhữn hƣớn tiềm năn tron ph t triển thuố đa đí h Khung quinazolin với đặ điểm hứa dị vịn nitro n ó khả năn ứ kép AChE [30-31] làm hoặ hế iảm hoạt tính thủy phân nzym acetylcholinesterase, làm bền vữn a tyl holin nội sinh nên ó nhiều tiềm năn trở thành thuố hốn D 1.1.2.3 Cơ chế ức chế enz me Dẫn xuất quinazoline hoạt độn th o hế thuố ứ t độn đến khả năn hoạt độn nzym C hất ứ hế phân tử nhỏ hế nzym hất ó thể làm iảm hoặ hoạt tính nzym th o hế thuận n hị h hoặ n hị h Hiệu ứ hế phụ thuộ vào enzyme thời ian t khôn yếu tố nồn độ hất kìm hãm, nồn độ dụn [56-77] C độn th o a hế hính là: ứ hế ất thuận hất ứ hế thuận n hị h ó thể hoạt ạnh tranh (competitive inhibitor), ứ ạnh tranh (noncompetitive inhibition) ứ hế phi ạnh tranh hay ứ hỗn tạp (uncompetitive inhibition or mixed inhibition) Còn hất ứ hế hế hế ất thuận n hị h (irreversible inhibition) đơi khó ó thể phân iệt đƣợ với hất ứ hế thuận n hị h khôn - ạnh tranh Ch t ức chế cạnh tranh competitive inhi itor Cơ hế: Chất ứ hất tron việ hế (I) ó ấu trú tƣơn tự hất (S), ạnh tranh với ắn vào trun tâm hoạt độn nzyme N ƣời ta thấy tron kiểu kìm hãm ạnh tranh nhƣ phần lớn iữa hất ứ hế hất ó tƣơn đồn mặt hóa họ [78] Dẫn xuất quinazoline có khả năn ây ức chế enzyme TKs cách cạnh tranh với phân tử ATP việc liên kết với enzyme Gefitinib erlotinib ức chế thụ thể yếu tố tăn sinh iểu bì (EGFR), lapatinib ức chế TKs kép HER2/neu EGFR, vandetanib ức chế thụ thể yếu tố tăn trƣởng mạch máu nội mạc (VEGFR), EGFR kinase RET-tyrosine [5-9] - Ch t ức chế không cạnh tranh kìm hãm hỗn tạp noncompetitive inhibitor or mixed inhibitor) Cơ hế : Chất ứ tâm hoạt độn nzym hế (I) ắn vào enzyme (E) vị trí khơn phải trun Sự ắn ó thể xảy với ả nzym với ả ả phứ hợp nzym hất tạo thành phứ hợp EI ESI: 10 Đặ điểm: Sự ắn ây nên thay đổi ấu hình khơn trú phân tử nzyme, làm ho trun tâm hoạt độn nhận đƣợ hất, tiếp nhận hất n ian ấu ị thay đổi, khôn thể tiếp n khôn thể iến đổi hất thành sản ph m Tăn nồn độ S không ảnh hƣởn đến gắn chất ức chế Tron kiểu ứ kh hế khơn ạnh tranh hất ứ hế thƣờn ó ấu trú với hất [76, 78] - Ch t ức chế phi cạnh tranh uncompetitive inhi ition Cơ hế: Chất ứ kh hế ắn vào phứ hợp nzyme- hất (ES) vị trí với trun tâm hoạt độn để hình thành phứ hợp nzyme- hất- hất ứ hế (ESI) mà khôn tạo sản ph m (P): Đặ điểm: Sự tăn nồn độ hất thự làm tăn ứ ấp nhiều phứ hợp nzyme- hất ES để hất ứ N ồi ó kiểu ứ hế ội un hế ó thể ắn vào [76, 78] hế phứ hợp (mix d) tron hất ứ hế khơn hỉ liên kết với nzyme tự mà òn liên kết với ả phứ hợp ES tạo thành phứ hợp ESI khôn tạo đƣợ sản ph m P Hiện tƣợn ứ ts p p p tổ pc c hế hỉ phụ thuộ nồn độ hất ứ hế p c ất khung Quinazoline Hiện nay, dẫn xuất 4-anilinoquinazoline chủ yếu đƣợc tổng hợp h đƣa nhóm khác vào vị trí C-2, C-6, C-7, C4-NH khung quinazoline aniline Có nhiều phƣơn ph p kh quinazoline Tuy nhiên, phƣơn ph p chủ yếu th o a hƣớn là: ướng thứ nh t Tổn hợp hóa để tổng hợp dẫn xuất hợp hất 4-aminoquinazolin hợp hất (3H)-quinazolinone ằn phản ứn chlorine 124 Ệ ẢO [1] Viswanadha, V P.; An overview of targeted cancer therapy Biomedicine 2015, 5(4), 19-28 [2] Nicole, W H.; Vathany, K.; Eleftherios, P D.; George, M Y.; Gregory, J T.; Louis, V.; Ziqiang, Z.; Suzanne, K R.; The Use of Targeted Therapies for Precision Medicine in Oncology Clinical Chemistry, 2016, 62 (12), 1556– 1564 [3] Dan, W.; Feng, G.; Quinazoline derivatives: synthesis and bioactivities Chem Cent J, 2013, 7, 95-101 4] Saraswathi, T Ph; Palanirajan, V K.; Quinazoline Marketed drugs A Review Research in Pharmacy, 2011, 1(1), 1-21 [5] Elaine, V.; A Beginner's Guide to Targeted Cancer Treatments Jonh Wiley @Sons Ltd, 2018, 15-20 [6] Dhillon, S.; Gefitinib: a review of its use in adults with advanced non-small cell lung cancer Target Oncol, 2015, 10(1), 153-170 [7] Greenhalgh, J; Bagust, A.; Boland, A.; Dwan, K.; Beale, S.; Hockenhull, J.; Proudlove, C.; Dundar, Y.; Richardson, M; Dickson, R; Mullard, A; Marshall, E.; Erlotinib and gefitinib for treating non-small cell lung cancer that has progressed following prior chemotherapy Health Technol Assess, 2015, 19(47), 1-134 [8] Frampton, J E.; Lapatinib: a review of its use in the treatment of HER2overexpressing, trastuzumab-refractory Advanced or metastatic breast cancer, 2009, 22, 69(15), 21-25 [9] Tappenden, P.; Carroll, C.; Hamilton, J.; Kaltenthaler, E.; Wong, R.; Wadsley, J.;Moss, L; Balasubramanian, S.; Cabozantinib and vandetanib for unresectable locally advanced or metastatic medullary thyroid cancer A systematic review and economic model, 2019, 23(8), 124-144 [10] Sharma, S V.; Bell, D W.; Settleman, J.; Haber, D A.; Epidermal growth factor receptor mutations in lung cancer Nat Rev Cancer, 2007, 7, 169-172 125 [11] Chandregowda, V.; Rao, G V.; Reddy, G.C.; Improved Synthesis of Gefitinib and Erlotinib Hydrochloride‐ Anticancer Agents Synthetic Communications, 2007, 37(19), 3409–3415 [12] Avizienyte, E.; Ward, R A.; Garner, A P.; Comparison of the EGFR resistance mutation profiles generated by EGFR-targeted tyrosine kinase inhibitors and the impact of drug combinations Biochem J, 2008, 15, 415(2), 197-206 [13] Li, Y B.; Wang, Z Q.; Yan, X.; Chen, M W.; Bao, J L.; Wu, G S.; Gee, Z M.; Zhou, D M.; Wang, Y T.; Li, R T.; A new irreversible EGFR inhibitor, exhibits prominent anti-tumor and anti-angiogenesis activities Cancer Lett, 2013, 340, 88-92 [14] Huang, S.; Li, C.; Armstrong, E A.; Peet, C R.; Saker, J.; Amler, L.C.; Sliwkowski, M X.; Harari, P M.; Dual targeting of EGFR and HER3 with MEHD7945A overcomes acquired resistance to EGFR inhibitors and radiation Cancer Res, 2013, 15, 73(2), 824-33 [15] Kun, H.; Qianqian, Z.; Julin, G.; Tianxing, C.; Linjun, Q.; Yinlin, S.; Jiuxi, Ch.; Palladium-Catalyzed Three-Component Tandem Process: One-Pot Org Lett, 2018, 20, 3083-3087 [16] Biswadip, B.; Kadaiahgari, C., Kancham, S.; Saheli, R.; Sayoni, N.; Krishna, D.S Synthesis of Triazole-Substituted Quinazoline Hybrids for Anticancer Activity and a Lead Compound as the EGFR Blocker and ROS Inducer Agent ACS Omega 2018, 31116, 134-142 [17] Kraege, S., Stefan, K., Juvale, K., Ross, T., Willmes, T., & Wiese, M The combination of quinazoline and chalcone moieties leads to novel potent heterodimeric modulators of breast cancer resistance protein (BCRP/ABCG2) European Journal of Medicinal Chemistry 2016, 117, 212– 229 [18] Xiong Cai, Hai-Xiao, Z.; Jing, W.; Jeffrey, F.; Hui, Q.; Ling, Y.; Cheng, L.; Rudi, B; Changgeng, Q.C Discovery of 7-(4-(3-Ethynylphenylamino)-7methoxyquinazolin-6-yloxy)-N-hydroxyheptanamide (CUDC-101) as a Potent Multi-Acting HDAC, EGFR, and HER2 Inhibitor for the Treatment of Cancer J Med Chem 2010, 53, 2000-2009 126 [19] Hope, W.W., Lewis, R.; Smith, J.A Clinical Primer: Potential Hepatic Complications with Triazole Therapy, USA: University of Wisconsin- Madison School of Medicine and Public Health, School of Pharmacy, and School of Nursing and Fallon Medica LLC 2010 [20] Mahmoud, M.R.; Abou-Elmagd, W.S.I.; El-Shahawi, M.M.; Hekal, M.H.; Novel Fused and Spiro Heterocyclic Compounds Derived from 4-(4-Amino5-mercapto-4H-1,2,4-triazol-3-yl)phthalazin-1(2H)-one Eur Chem Bull, 2014, (7), 723-728 [21[ Jassim I.K.; Fayad, A.A.; Jassim, W.K Synthesis and Characterization of Some Substituted Heterocyclic Compounds and Evaluation of Biological Activity Kerbala J Pharma Sci 2011, 2, 228-240 [22] Laurence J Preclinical data on the antiretroviral activity of AZT AIDS Patient Care STDS, 1996, 10, 208–209 [23] Mattson, D.M.; Ahmad, I.M.; Dayal, D ; et al Cisplatin combined with zidovudine enhances cytotoxicity and oxidative stress in human head and neck cancer cells via a thiol-dependent mechanism Free Radic Biol Med, 2009, 46, 232–237 [24] Wagner, C.R.; Ballato, G.; Akanni , A.; et al Potent Growth Inhibitory Activity of Zidovudine on Cultured Human Breast Cancer Cells and Rat Mammary Tumors Cancer Res, 1997, 57, 2341–2345 [25] Falcone, A.;.Lencioni, M.; Brunetti, I.; Pfanner, E.; Allegrini G; Antonuzzo, A.; Andreuccetti, M.; Malvaldi, G.; Danesi, R.; Del Tacca, M.; Conte, P F.; Maximum Tolerable Doses of Intravenous Zidovudine in Combination With 5fluorouracil and Leucovorin in Metastatic Colorectal Cancer Patients Clinical Evidence of Significant Antitumor Activity and Enhancement of Zidovudine-Induced DNA Single Strand Breaks in Peripheral Nuclear Blood Cells Ann Oncol, 1997, 8(6), 45-539 [26] Gálvez, J.; Polo S.; Inuasty, B.; Gutiérrez, M, Cáceres, D.; Alzate-Morales , J.H.; De-la-Torre, P.; Quirsoga , J Design, facile synthesis, and evaluation of novel spiro- and pyrazolo[1,5-c]quinazolines as cholinesterase inhibitors: Molecular docking and MM/GBSA studies Comput Biol Chem 2018, 74, 218-229 127 [27] Zeng, L.; Bin, W.; Jin, Q.H.; Shi, L H.; Tian, M.O.; Jia, H.T 2-(2-indolyl-)4(3H)-quinazolines derivates as new inhibitors of AChE: design, synthesis, biological evaluation and molecular modeling 2012, 5, 583-592 [28] Vlad, E G.; Ann, A.; Mich Quinazoline derivatives as acetylcholnesterase inhibitor Related U.S Application Data 1994 [29] Li, Z.; Wang, B.; Hou, J.Q.; Huang, S.L.; Ou, T.M.; Tan, J.H.; An, L.K.; Li, D.; Gu, L.Q, Huang, Z.S 2-(2-indolyl-)-4(3H)-quinazolines derivates as new inhibitors of AChE: design, synthesis, biological evaluation and molecular modeling J Enzyme Inhib Med Chem 2013, 28, 583 [30] Mohamed, T.; Rao, P P N.; 2,4-Disubstituted Quinazolines as amyloid- β aggregation inhibitors with dual Cholinesterase inhibition and antioxidant properties: Development and structure –activity relationship (SAR) studies Eur J Med Chem, 2017, 126, 823 [31] Munoz-Torrero, D.; Acetylcholinesterase inhibitors as disease- Modifying th rapi s for lzh im r’s dis as Curr M d Ch m, 2008, 15, 2433 [32] Mohammadi, Kh; Saeedi, M.; Zafarghandi, N.S.; Mahdavi, M.; Sabourian, R ; Razkenari, E.K.; Alinezhad, H.; Khanavi, M Potent acetylcholinesterase inhibitors: design, synthesis, biological evaluation, and docking study of acridone linked to 1,2,3-triazole derivatives Eur J Med Chem 2015, 6, 92, 799-806 [33] Mantoani, S.P.; Chierrito, T P.; Vilela, A.F.; Cardoso, C.L.; Martínez , A.; Carvalho, I.; Novel Triazole-Quinoline Derivatives as Selective Dual Binding Site Acetylcholinesterase Inhibitors Molecules 2016, 5, 21(2), pii: E193 [34] PGS-TSKH Hồng Minh Thảo Hóa học hợp chất dị vòng Nhà xuất giáo dục 2004 [35] PGS-TS Phan Thanh Sơn Nam Hóa Dị Vịng Nhà xuất Đại Học Quốc Gia 2010 [36] Nguyễn Văn Hiếu Ung thư học Nhà xuất Y học Hà Nội 2015 [37] Garofalo, A.; Goossens, L.; Baldeyrou, B.; Lemoine, A.; Ravez, S.; Six, P.; David Cordonnier, M.; Bonte, J.; Depreux, P.; Lansiaux, A.; Goossens, J J Some new quinazolin-4(3H)-one derivatives, synthesis and antitumor activity Med.Chem 2010, 53, 8089-8103 128 [38] Kunes, J., Bazant, J., Pour, M., Waisser, K., Slosarek, M., Janota, J.; Quinazoline derivatives with antitubercular activity IL Farmaco, 2000, 55(11-12), 725–729 [39] Schleiss, M.; Eickhoff, J.; Auerochs, S.; Leis, M.; Abele, S.; Rechter, S.; Choi Y.; Anderson, J.; Scott, G.; Rawlinson, W.; Michel, D.; Ensminger, S.; Klebl, B.; Stamminger, T.; Marschall, M.; Protein kinase inhibitors of the quinazoline class exert anti-cytomegaloviral activity in vitro and in vivo Antiviral Res, 2008, 79(1), 49-61 [40] Alafeefy, A M.; Kadi, A A.; Al-Deeb, O A.; El-Tahir, K E H.; Al-jaber N.A.; Synthesis, analges ic and antiinflammatory evaluation of some novel quinazoline derivatives.; Eur J Med Chem, 2010, 45(11), 4947-4952 [41] Matsuno, K.; Seishi, T.; Nakajima, T.; Ichimura, M.; Giese, N A.; Yu, J C.; Oda S.; Nomoto, Y.; growth factor Potent and selective inhibitors of platelet-derived receptor phosphorylation Part 4: structure–activity relationships for substituents on the quinazoline moiety of 4-[4-(Nsubstituted(thio)carbamoyl)-1- piperazinyl]-6,7-dimethoxyquinazoline derivatives Bioorg Med Chem Lett, 2003, 13(18), 3001–3004 [42] Verhaeghe, P.; Dumètre, A.; Ducros, C.C.; Hutter S., Laget, M.; Fersing, C.; Prieri, M.; Yzombard, J.; Sifredi, F.; Rault, S.; Rathelot, P.; Vanelle, P.; Azas, N.; 4- Thiophenoxy-2-trichloromethyquinazolines display in vitro selective antiplasmodial activity against the human malaria parasite Plasmodium falciparum Bioorg Med Chem Lett, 2011, 21(19), 6003-6006 [43] Chandrika, M.P.; Yakaiah, T.; Rao, A.R.R.; Narsaiah, B.; Reddy, N.C.; Sridhar, V.; Rao, J.V Synthesis of novel 4, 6-disubstituted quinazoline derivatives, their antiinflammatory and anti-cancer activity (cytotoxic) against U937 leukemia cell lines Eur J Med Chem, 2008; 43(4), 846-852 [44] Zhu, L.; Jin, J.; Liu, C.; Zhang, C.; Sun Y.; Guo Y.; Fu D.; Chen, X.; Xu, B.; Synthesis and biological evaluation of novel quinazoline-derived human Pin1 inhibitors Bioorg Med Chem, 2011, 19(9), 2797-2807 [45] Robins, D.R.; Wu, Y.M.; Lin, S.F.; Theprotein tyrosine kinase family of the human genome Oncogene, 2000, 19, 5548-5557 129 [46] Hubbard, S.R.; TillProtein, J.H.; Tyrosine kinase structure and function An Rev Biochem, 2000, 69, 373-398 [47] Aude, I.; Ségaliny; Marta, T.G; Marie, F.H.; Dominique, H.; Receptor tyrosine kinases: Characterisation, mechanism of action and therapeutic interests for bone cancers Journal of Bone Oncology, 2015, 4(1), 1-12 [48] Schlessinger ,J Cell signaling by receptor tyrosine kinases Cell, 2000, 103(2), 211–225 [49] Paul, M K.; Mukhopadhyay, A K Tyrosine kinase-role and significance in cancer Int J Med Sci, 2004, 1(2), 101–115 [50] Lemmon, M A.; Schlessinger, J.; Cell Signaling by Receptor Tyrosine Kinases Cell, 2010, 141(7), 1117–1134 [51] Rini, B I.; VEGF-targeted therapy in metastatic renal cell carcinoma The Oncologist, 2005, 10(3), 191–197 [52] Shawver, L K.; Slamon, D.; Ullrich.; A Smart drugs: tyrosine kinase inhibitors in cancer therapy Cancer Cell, 2002, 1(2), 117–123 [53] Mendelsohn, J.; Blockade of receptors for growth factors: an anticancer therapy-the fourth annual Joseph H Burchenal American Association for Cancer Research Clinical Research Award Lecture Clin Cancer Res, 2000, 6(3), 747–753 [54] Rammohan, A.; A gist of gastrointestinal stromal tumors: A review World J Gastrointest Oncol, 2012, 5(6), 102-108 [55] Graus, P D.; Beerli, R R.; Daly, J M.; Hynes, N E ErbB-2, the preferred heterodimerization partner of all ErbB receptors, is a mediator of lateral signaling EMBO J, 1997, 16(7), 1647–1655 [56] Olayioye, M A.; Intracellular signaling pathways of ErbB2/HER-2 and family members Breast Cancer Res, 2001, 3(6), 134-142 [57] Cheng, W.; Yuan, Y.; Qui, N.; Peng, P.; Sheng, R.; Hu, Y.; Identification of novel 4-anilinoquinazoline derivatives as potent EGFR inhibitors both under normoxia and hypoxia Bioorg Journal of Medicinal Chemistry, 2014, 22, 6796-6805 130 [58] Haghighijoo, X.; Firuzi, O.; Hemmateenejad, B.; Emami, S.; Edraki, N.; Miri, R.; Synthesis and Biological Evaluation of Quinazolinone-Based Hydrazones with pot ntial us in lzh im r’s dis as Bioor Ch m, 2017, 74,126 [59] Najafi, Z.; Mahadavi,M.; Saeedi, M.; Karimpuor-Razkenari, E.; Asatouri, R.; Vafadarnejad, F.; Moghadam, F H.; Khanavi, M.; Sharifzadeh, M.; Akbaradeh, T.; Novel tacrine-1,2,3-triazole hybrids: In Vitro, in Vivo Biolagical evaluation and docking study of Cholinesterase inhibitors Eur J Med Chem, 2017, 125, 1200 [60] Galvez, J.; Polo, S.; Insuasty, B.; Gutierrez, M.; Cacares, D.; Alzate-Morales, J H.; De-la- Torre, P.; Quiroga, J.; Design, Facile synthesis, and evaluation of Novel Spiro-And Pyrazolo [1,5-c] quinazoline as cholinesterase inhibitors: Molecular docking and MM/GBSA Studies Comp Biol Chem, 2018, 74, 218 [61] Aakley, H.; Cole, S L.; Logan, S.; Maus, E.; Shao, P.; Crafrt, J.; Guillozet-Bongaarts, A.; Ohno, M.; Disterhoft, J.; Van, E.L.; Berry, R.; Vassar, R.; Intraneuronal β-Amyloid Aggregates, Neurodegeneration, and Neuron Loss in Transgenic Mice with five familial Alzheimer’s disease mutations: Potential factors in Amyloid Plaque formation J Neurosci, 2006, 26, 10129 [62] Mirjana, B L.; Selina, W.; Charles, H ; Ivana, D.; Jovanov, M.; Danira, B.; Luc, B.; Rohan, S.; Giuseppe, D.G.; Tau Protein Hyperphosphorylation and Aggregation in Alzheimer's Disease and Other Tauopathies, and Possible Neuroprotective Strategies Biomolecules, 2016, 6, 6(1), [63] Bush, A I.; The Metal Theor of Alzheimer’s Disease J Alzheimers Dis, 2013, 33, 277 [64] Robert, A.; Liu, Y.; Nguyen, M.; Meunier, B.; Regulation of Copper and Iron Hom ostasis y M tal Ch lators: Possi l Ch moth rapy for lzh im r’s Disease Acc Chem Res, 2015, 48, 1332 [65] Mattson, M P.; Tomaselli, K J.; Rydel, R E.; Calcium-destabilizing and Neurodegenerative Effects of Aggregated Beta-Amyloid Peptide Are Attenuated by Basic FGF Brain Res, 1993, 621, 35 131 [66] Ferreira-Vieira, T H.; Guimaraes, I M.; Silva, F R.; Ribeiro, F M Alzheimer's Disease: Targeting the Cholinergic System Curr Neuropharmacol, 2016, 14, 101 [67] Jaen, J C.; Gregor, V E.; Acetylcholinesterase inhibition by fused dihydroquinazoline compounds Bioorganic& Medical Chemistry Letters, 1996, 6(6), 737-742 [68] Downes, G B., Granato, M.; Acetylcholinesterase function is dispensable for sensory neurite growth but is critical for neuromuscular synapse stability Developmental biology; 2004, 270(1), 232-245 [69] Bajda, M ; Wię kowska, ; Structure-based search for new inhibitors of cholinesterases International journal of molecular sciences, 2013, 14(3) 56085632 [70] Muno-Torrero, D.; Acetylcholinesterase inhibitors as disease – modif ing therapies for Alzheimer’s disease Curr Med Chem, 2008, 15, 2433 [71] Bartolucci, C.; Haller, L A.; Jardis, U.; Fels, G.; Lamba, D.; Probing torpedo californica acetylcholinesterase catalytic gorge with two novel bis-functional galanthanmine derivatives ACS J Med Chem, 2010, 53, 745 [72] Dvir, H.; Silman, I.; Harel, M.; Rosenberry, T L.; Sussmana, J L.; Acetylcholinesterase: From 3D structure tofunction Chem biol interact, 2010, 187, 10 [73] Rogers, S L.; Doody, R.S.; Mohs, R.C.; Friedhoff, L.T.; Donepezil Improves cognition and global function in Alzheimer disease: A 15 – week, double-blind, placebo-controlled study Donepezil study group.Arch interm Med, 1998, 158, 1021 [74] Bar-On, P.; Millard, C B.; Harel, M.; Kinetic and Structural Studies on the Interaction of Cholinesterases with the Anti-Alzheimer Drug Rivastigmine Biochemistry, 2002, 41, 3555 [75] Raskind, M.A.; Peskind, E.R.; Wesselm, T.; Yuan, W Galantamine in AD: A –month randomized, placebo-controlled trial with 6-month 132 extension The Galatamine USA-1 study group Nerology, 2000, 54, 2261 [76] John, W.; Pelley, Ph D.; Elsevier's Integrated Biochemistry eBook, 2007 [77] Peter, A.; Julie, C.; Kristopher, R.; Enzyme Inhibiton Chemistry libree, 2019 [78] Đỗ Quý Hải Công nghệ ứng dụng enzym, Nx Đại học Huế, 2006 [79] Itoh, T.; Mase, T.; Direct synthesis of hetero-biary compounds containing an unprotected NH2 group via Suzuki-Miyaura reaction Tetrahedron Lett, 2005, 46, 3573-3582 [80] Muijlwijk-Koezen, J E.; Timmerman, H.; Goot, H.; Menge, W M.; Frijtag, D K.; Groote, M.; IJzerman, A P J.; Discovery of simplified N2-substituted pyrazolo[3,4-d]pyrimidine derivatives as novel adenosine receptor antagonists: Efficient synthetic approaches, biological evaluations and molecular docking studies Med Chem, 2000, 43, 2227-2234 [81] Feng, J.; Wu, X Efficient synthesis of 2-arylquinazolin-4-amines via a coppercatalyzed diazidation and ring expansion cascade of 2-arylindoles Org Biomol Chem 2015, 13, 106-126 [82] Yang, X.; Liu, H.; Fu, H.; Qiao, R.; Jiang, Y.; Zhao, Y Efficient CopperCatalyzed Synthesis of 4-Aminoquinazoline and 2,4-Diaminoquinazoline Derivatives Syn.lett 2010, 101, 1231-1238 [83] Wang, Y.; Wang, H.; Peng, J.; Zhu, Q Palladium-Catalyzed Intramolecular C(sp2)–H Amidination by Isonitrile Insertion Provides Direct Access to 4Aminoquinazolines from N-Arylamidines Org Lett 2011, 13, 4604-4611 [84] Jia, F.; Zhou, Z.; Xu, C.; Cai, Q.; Li, D.; Wu Expeditious synthesis of 2phenylquinazolin-4-amines via a Fe/Cu relay-catalyzed domino strategy Org Lett 2015, 17, 4236-4240 [85] Marvania, B.; Lee, P.C.; Chaniyara, R.; Dong, H.; Suman, S.; Kakadiya, R.; Chou, T.C.; Lee, T.C.; Shah, A.; Su, T.L Design, synthesis and antitumor evaluation of phenyl N-mustard-quinazoline conjugates Bioorg Med Chem 2011, 19, 1987-1998 [86] Yadav, M.R.; Grande, F.; Chouhan, B.S.; Naik, P.P.; Giridhar, R.; Garofalo, A.; Neamati, N.Eur J Cytotoxic potential of novel 6,7-dimethoxyquinazolines Med Chem 2012, 48, 231-239 133 [87] Feng Li, Yiqing, F.; Qingqing, M.; Wenhua, L.; Zhiming, L.; Quanrui, W.; Fenggang, T An efficient construction of quinazolin-4(3H)-ones under microwave irradiation Arkivoc, 2007 (i) 40-50 [88] Garofalo, A.; Goossens, L.; Baldeyrou, B.; Lemoine, A.; Ravez, S.; Six, P.; David Cordonnier, M.; Bonte, J.; Depreux, P.; Lansiaux, A.; Goossens, J Design,Synthesis, and DNA -Binding of N-Alkyl (anilino) quinazoline Derivatives J Med Chem 2010, 53, 8089-8103 [89] Vanelle, P., Kabri, Y., Crozet, M., & Redon, S One-Pot Chemoselective Synthesis of 2,4,6,8-Tetrasubstituted Quinazolines via Microwave-Assisted Consecutive Bis-SNAr/Bis-Suzuki–Miyaura Cross-Coupling Reactions Synthesis, 2014, 46(12), 1613–1620 [90] Malose, J M.; Hugues, K P.; Yee, S Ch.; Synthesis and In Vitro Cytotoxicity of the 4-(Halogenoanilino)-6 bromoquinazolines and Their 6-(4Fluorophenyl) Substituted Derivatives as Potential Inhibitors of Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Pharmaceuticals, 2017, 10, 87-93 [91] Tarek, M.; Mandeep, K.; Mann, P N R Application of quinazoline and pyrido[3,2-d]pyrimidine templates to design multi-targeting agents in Alzheimer's disease RSC Advances, 2017, 7(36), 22360-22368 [92] Knesl, P.; RoseLling, D.; Jordis, U.; Improved synthesis of substituted 6,7dihydroxy-4-quinazolineamines: Tandutinib, erlotinib and gefitinib Molecules, 2006, 11, 286-297 [93] Chandregowda, V.; Rao, G.V.; Reddy, G.C Improved synthesis of gefitinib and erlotinib hydrochloride - anticancer agents Synthetic communication, 2007, 37, 3409-3415 [94] Kun, H.; Qianqian, Z.; Julin, G.; Tianxing, C.; Linjun, Q.; Yinlin, S.; Jiuxi, Ch.; Palladium-Catalyzed Three-Component Tandem Process: One-Pot Org Lett 2018, 20, 3083-3087 [95] Dewal, S.; Deshmukh, B.M.; Bhanage; Molecular Iodine Catalysed Benzylic sp3 C–H Bond Amination for the synthesis of 2-Arylquinazolines from 2Aminobenzaldehydes, 2-Aminobenzophenones and 2-Aminobenzyl Alcohols, Synlett, 2018; 29(07), 979-985 134 [96] Mani, R.;Yi-Hung, L.; Shie-Ming, P.; Shiuh-Tzung, L Synthesis of Substituted Quinazolin-4(3H)-imines from Aryldiazonium Salts, Nitriles and 2-Cyanoanilines via A Metal-Free Tandem Approach Org Lett 2017, 19, 5840-5843 [97] Xiang, S.; Chao, Ch.; Yong, W.; Junjie, Ch.; Zhenbang, L.; Ming, Li, One-pot synthesis of quinazoline derivative via[2+2+2] cascade annulation of diaryliodonium salts and two nitriles, Chemical Communication, 2013, 49(60), 6752 [98] Fichtali, M.; Chraibi, F.E.; Aroussi, A.; Ben-Tama, E.M.E Hadrami, K.F Benbrahim, S.E Stirib Synthesis of some 1,2,3-triazoles derivatives and evaluation of their antimicrobial activity Der Pharma Chem, 2016, 8, 236– 242 [99] Mahboobi, S.; Sellmer, A.; Winkler, M.; Eichhorn, E.; Pongratz, H.; Ciossek, T.; Beckers,T.; Novel Chimeric Histone Deacetylase Inhibitors: A Series of lapatinib Hybrides as Potent Inhibitors of Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR), Human Epidermal Growth Factor Receptor (HER2), and Histone Deacetylase Activity Journal of Medicinal Chemistry, 2010, 53(24), 8546– 8555 [100] Antipenko, L N.; Karpenko, A V.; Kovalenko, S I.; Katsev, A M.; Komarovska, P E Z.; Novikov, V P.; Synthesis, Cytotoxicity by Bioluminescence Inhibition, Antibacterial and Antifungal Activity of ([1,2,4] triazolo[1,5-c]quinazolin-2-ylthio)carboxylic Acid Amides Arch Pharm; 2009, 9, 245-250 [101] Tony, F.; Christoph, R.; Mohammad, M.; Ibrahim, J B.; Corina, H Synthesis of Novel Hybrids of Quinazoline and Artemisinin with High Activities against Plasmodium falciparum, Human Cytomegalovirus, and Leukemia Cells ACS ACS Omega, 2017, 2, 2422-2431 [102] Biswadip, B.; Kadaiahgari, Ch.; Kancham, S.; Saheli, R.; Sayoni, N.; Krishna, D.S.; Synthesis of Triazole-Substituted Quinazoline Hybrids for Anticancer Activity and a Lead Compound as the EGFR Blocker and ROS Inducer Agent ACS Omega, 2018, 31116, 134-16142 [103] Min, J.; Gui, K.; Suryadevara, P K.; Zhu, F.; Holbrook, G.; Chen, Y.; Feau, C.; Young, B M.; Lemoff, A.; Connelly, M C.; Kastan, M B.; Guy, R K.; 135 Optimization of a Novel Series of Ataxia-Telangiectasia Mutated Kinase Inhibitors as Potential Radiosensitizing Agents J Med Chem, 2016, 59, 559-577 [104] Abraham, R T.; Cell Cycle Checkpoint Signaling Through the ATM and ATR Kinases Genes Dev, 2001, 15, 2177-2196 [105] Zhang, Y.; Tortorella, M D.; Liao, J.; Qin, X.; Chen, T.; Luo, J.; Guan, J.; Talley, J J.; Tu, Z Synthesis and Evaluation of Novel Erlotinib-NSAID Conjugates as More Comprehensive Anticancer Agents ACS Med Chem Lett, 2015, 6, 1086-1090 [106] Tuyet Anh, D T.; Thuy Giang, L N.; Hien, N T.; Cuc, D T.;Thanh, N H.; Thu Ha N T.; Chinh, P T.; Tuyen, N V.; Kiem, P V.; Synthesis and cytotoxic evaluation of betulin-triazol-AZT hybrids Natural Product Communications, 2017, 12 (10), 1567-1570 [107] Giang, L N T.; Thuy Van, D.; Hai, P T.; Hung, N Q.; Nga, N T.; Tuyet Anh, D T.; Phuong H T.; Tu Anh, L T.; Ha Thanh, N.; Phuong, N T.; Trung, L D.; Tuyen, V N Design, synthesis and evaluation of novel hybrids between 4- anilinoquinazolines and substituted triazoles as potent cytotoxic agents Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2018, 28, 37413747 [108] Hevener, K.E et al.; Validation of Molecular Docking Programs for Virtual Screening against Dihydropteroate Synthase Journal of chemicalinformation and modeling, 2009, 49(2), 444–460 [109].Jain A N.; Scoring functions for protein-ligand docking, Current Protein and Peptpde Science, 2006, 7(5), 407-420 [110] B i Văn Lệ Nghiên cứu ứng dụng Tin sinh học việc phát triển vắcxin thuốc Bộ Khoa học Công nghệ, 2010, KC.04.18/06-10 [111] Abagyan, R A.; Totrov, M M.; Kuznetsov, D A.; ICM—A new method for protein modeling and design: Applications to docking and structure prediction from the distorted native conformation Jounal of computation chemistry,1994, 15(5), 488-506 [112] Chemical Computing Group Inc., Molecular Operating Environment (MOE) https://www.chemcomp.com 136 [113] Lipinski, C A.; Lombardo, F.; Dominy, B W.; Feeney, P J Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development settings Adv Drug Deliv Rev 1997, 23, [114] Hughes, J D.; Blagg, J.; Price, D A.; Bailey, S.; DeCrescenzo, G A.; Devraj, R V.; Ellsworth, E.; Fobian, Y M.; Gibbs, M E.; Gilles, R W.; Greene, N.; Huang, E.; Krieger-Burke, T.; Loesel J.; Wager, T.; Whiteley, L.; Zhang, Y Physiochemical drug properties associated with in vivo toxicological outcomes Bioorg Med Chem Lett, 2008, 18, 4872 [115] Delaney, J S.; ESOL: Estimating Aqueous Solubility Directly from Molecular Structure J Chem Inf Comput Sci, 2004, 44, 1000 [116] Pham-The H.; González-Álvarez, I.; Bermejo, M.; Garrigues, T.; Le-ThiThu H.; Cabrera-Pérez, M.Á.; Exploring different strategies for imbalanced ADME data problem: case study on Caco-2 permeability modeling Mol Inf, 2013, 32, 459 [117] Juan, A C G.; Gerardo, M C M.; Huong, L T T.; Hai, P T.; Stephen, J B A Simple Method to Predict Blood-Brain Barrier Permeability of Drug- Like Compounds Using Classification Trees Med Chem, 2017, 13, 664 [118] L vatić, J ; Ćurak, J ; Kralj, M ; Šmu , T ; Osmak, M ; Sup k, F Accurate Models for P-gp Drug Recognition Induced from a Cancer Cell Line Cytotoxicity Screen J Med Chem 2013, 56, 5691 [119] Cheng, F.; Li, W.; Zhou, Y.; Shen, J.; Wu, Z.; Liu, G.; Lee, P W.; Tang, Y.; admet SAR:A comprehensive source and free tool for Acessment of Chemical ADMET a properties J Chem Inf Modle, 2012, 52, 3099 [120] Mosmann, T.; Rapid colorimetric assay for cellular growth and survival: application to proliferation and cytotoxicity assays Journal of immunological methods, 1983, 65, 55-63 [121] Ellman, G L.; Courtney, K D Andres, V.; A new and rapid colorimetric determination of acetylcholinesterase activity Biochemical pharmacology, 1991, 7, 88-95 [122] Cheung, J.; Rudolph, M J.; Burshtey, F.; Cassidy M S.; Garu, E N.; Love, J.; Frankling, M C.; Height, J J.; Structures of Human Acetylcholinesterase 137 in complex with pharmacologically Important ligands J Med, Chem, 2012, 55, 10282 [123] Lan, T.T.; Anh, D.T.; Hai, P.T.; Dung, D.T.M.; Huong, L.T.T.; Park, E.J, Jeon, H.W.; Kang, J.S.;Thuan, N.T.; Han, S.B.; Nam, N.H Design, Synthesis and Bioevaluation of Novel 2-Oxoindoline Derivatives Incorporating 1-Benzyl-1H-1,2,3-triazole Med Chem Res, 2020, 29, 396 [124] MarvinSketch, 6.5.1; ChemAxon LLC 14th floor, Cambridge Innovation Center, One Broadway Cambridge, MA 02142, 2016 [125] Discovery Studio, version 3.5 Accelrys, Inc; San Diego, CA, USA, 2014 http://accelrys.com/products/collaborative-science/biovia-discovery-studio [126] Cruciani, G.; Pastor, M.; Guba, W.; Volsurf: A new tool for the pharmacokinetic opti,mization of lead compounds Eur J Pharm Sci, 2000, 11(2), 29-39 [127] Kutonova, M E.; Trusova, P S.; Postnikov, V D.; Josep, P.A Simple and Effective Synthesis of Aryl Azides via Arenediazonium Tosylates Aryl Azides via Arenediazonium Tosylates National Research Tomsk Polytechnic University, 634050 Tomsk, 2013 [128] Alafeefy, A M.; Some new quinazolin-4(3H)-one derivatives, synthesis and antitumor activity J Saudi Chem Soc, 2011, 15, 337-343 [129] Carmi, C; Cavazzoni, A; Vezzosi, S; Bordi, F; Vacondio, F; Silva, C; Rivara, S; Lodola, A; Alfieri, R; La Monica, S; Galetti, M; Ardizzoni, A Petronini, P.G; Mor, M Novel irreversible epidermal growth factor receptor inhibitors by chemical modulation of the cysteine-trap portion J Med Chem, 2010, 53, 2038-2050 [130] Singh, K.; Sharma, P.; Kumar, A.; Chaudhary, A.; Roy, R.; Synthesis and in vitro evaluation of N-aryl pyrido-quinazolines derivatives as potent epidermal growth factor receptor inhibitors Mini Rev Med.Chem., 2013, 13, 1177-1194 [131] Yun, C H.; Boggon, T J.; Li, Y Q.; Woo, M S.; Greulich, H.; Meyerson, M.; Eck, M.; Structures of lung cancer-derived EGFR mutants and inhibitor complexes: mechanism of activation and insights into differential inhibitor sensitivity J Cancer Cell, 2007, 11, 217-222 138 [132] Stamos, J.; Sliwkowski, M X.; Eigenbrot, C.; Structure of the epidermal growth factor receptor kinase domain alone and in complex with a 4anilinoquinazoline inhibitor J Biol Chem, 2002, 277, 46265-46270 [133] Gi o trình tổn hợp hợp hất dị vịn - GS TS N uyễn Văn Tuyến- Nx Khoa Họ Tự nhiên Côn n hệ, 2019 [134] Asgari, D.; Aghanejad, A.; Mojarrad, J.S An improved convergent approach for synthesis of erlotinib, a tyrosine kinase inhibitor, via a ring closure reaction of phenyl benzamidine intermediate Bull Korea Chem Soc, 2011, 32, 3, 909-914 [135] Tuyet Anh, D T.; Kim Tuyet, N T, Chính, P T, et al.; Synthesis and cytotoxic evaluation of novel amide-triazole-linked triterpenoid-AZT conjugates.Tetrahedron Lett, 2015, 56, 218–224 [136] Xiong, J.; Kashiwada, Y.; Chen, C H.; et al Conjugates of betulin derivatives with AZT as potent anti-HIV agents Bioorganic Med Chem, 2010, 18, 6451–6469 [137] Rosenberry, L.T.; Brazzolotto, X.; Macdonald, R.I.; Wandhammer, M.; Trovaslet-Leroy, M.; Darvesh, S.; Nachon, F Comparison of the Binding of Reversible Inhibitors to Human J Comput Chem 1994, 15, 488 [138] Nguyễn Hữu Đĩnh, Trần Thị Đà Ứng dụng số phƣơn ph p phổ nghiên cứu cấu trúc phân tử Nhà xuất giáo dục, 1999 ... đề tài: ? ?Nghiên cứu tổng hợp đánh giá hoạt tính chống ung thư, chống Alzheimer hợp chất có cấu trúc lai chứa khung 4-aminoquinazoline ” Mục tiêu luận án: Nghiên cứu tổng hợp x định cấu trúc số... 4-aminoquinazoline chứa nhóm prop-2-yn-1-yloxy vị trí C-6 Nghiên cứu tổng hợp x định cấu trúc hợp chất lai chứa khung Quinazoline 2.1 Nghiên cứu tổng hợp x định cấu trúc hợp chất lai dimer quinazoline 2.2 Nghiên. .. 2.2 Nghiên cứu tổng hợp x định cấu trúc hợp chất lai 4-aminoquinazoline- triazole 2.3 Nghiên cứu tổng hợp x định cấu trúc hợp chất lai 4-aminoquinazoline-triazole-AZT Nghiên cứu hoạt tính ây độc