Luận văn nghiên cứu tổng hợp và biến tính nano silica cấu trúc rỗng với pluronic, định hướng ứng dụng mang thuốc chống ung thư

1 MỞ ĐẦU Ung thư bệnh ám ảnh tâm trí lồi người hàng bao kỷ qua Trải qua chiều dài lịch sử, chiến chống ung thư có thành tựu to lớn đáng khích lệ, để ung thư khơng cịn nỗi lo sợ loài người thách thức khơng nhỏ Hiện nay, ung thư điều trị phẫu thuật, hóa trị, xạ trị, miễn dịch, cấy ghép tế bào gốc phương pháp khác Trong đó, hóa trị liệu phương pháp phổ biến sử dụng phác đồ điều trị hay hỗ trợ việc điều trị bệnh ung thư Hóa trị liệu phương pháp điều trị bệnh ung thư sử dụng hay nhiều thuốc điều trị bệnh ung thư có khả gây ngộ độc tế bào Đến có nhiều loại thuốc điều trị bệnh ung thư nghiên cứu thành cơng, có khả ức chế, đẩy lùi trình phát triển tế bào ung thư Tuy nhiên, trình tiêu diệt tế bào ác tính, thuốc ảnh hưởng đến tế bào lành gây số tác dụng phụ cho bệnh nhân buồn nôn, nôn, rụng tóc, ức chế tủy xương, viêm miệng, viêm thực quản tiến triển đến lt, độc tính tim…làm cho bệnh nhân e dè lựa chọn điều trị bỏ ngang Đây nhược điểm chung phương pháp hóa trị liệu [1] Ngày nay, với phát triển không ngừng khoa học mở nhiều phương pháp tiếp cận điều trị bệnh nan y có bệnh ung thư [2, 3] Một phương pháp thu hút ý quan tâm nhiều nhà khoa học liệu pháp hướng đích hạt nano làm “vật liệu” việc tải thuốc nhả thuốc mục tiêu [4-6] Việc sử dụng loại thuốc làm giảm tác dụng phụ thuốc gây cho bệnh nhân mà kéo dài thời gian hoạt động thuốc bên thể từ tăng sinh khả dụng thuốc Việc sử dụng hạt nano làm “vật tải” việc tải thuốc nhả thuốc “mục tiêu” trở thành đề tài nghiên cứu nóng liên quan đến việc phát triển dược liệu chống ung thư khả đem lại doanh thu lớn cho cơng ty dược Mặc dù đến có nhiều nghiên cứu hệ mang thuốc có kích thước nano ứng dụng trị bệnh ung thư silica hệ mang thuốc nghiên cứu phổ biến Từ năm 2000, nano slica cấu trúc xốp (MSN) vật liệu nghiên cứu rộng rãi cho ứng dụng y sinh có nhiều ưu điểm: Diện tích bề mặt lớn, bền nhiệt bền hóa học, tính tương hợp sinh học khả phân hủy sinh học cao, dễ chức hóa bề mặt [7, 8] Gần đây, nano silica cấu trúc rỗng HMSN (hollow mesoporous nano silica particle) thu hút ý nhà khoa học Cấu tạo HMSN chia thành hai phần Đầu tiên khoảng trống bên Để tạo khoảng trống bên trong, nhà khoa học sử dụng loại hạt hạt nano carbon, nano polystyren, nano sắt từ, nano silica,… để định hình trước sử dụng phương pháp hóa học hay vật lý để loại bỏ chúng [9] Thứ hai lớp vỏ mao quản bên ngoài, lớp vỏ tạo thành từ hai thành phần chất tiền thân silica chất hoạt động bề mặt [10, 11] Như vậy, với lớp vỏ cấu trúc mao quản tương tự MSN lỗ rỗng bên lớn nên chứa nhiều phân tử thuốc có khả mang thuốc cao [7] Và đặc biệt để cung cấp lượng thuốc cần sử dụng lượng HMSN thấp MSN, giảm thiểu khả tích lũy vật liệu lạ thể [12, 13] Tuy nhiên, hạt HMSN mang thuốc thuốc dễ rị rỉ q trình vận chuyển lỗ rỗng khơng có nắp đậy Do đó, hạt nano silica cấu trúc rỗng cần biến tính bề mặt với polymer Trong loại polymer cho ứng dụng Y – Sinh Pluronic polymer nhạy nhiệt có tính tương hợp sinh học FDA (Food and Drug Administration) chứng nhận cho phép sử dụng rộng rãi Từ phân tích trên, để nâng cao hiệu mang thuốc hệ chất mang này, định thực Luận văn Thạc sĩ với đề tài “Nghiên cứu tổng hợp biến tính nano silica cấu trúc rỗng với Pluronic, định hướng ứng dụng mang thuốc chống ung thư” Mục tiêu luận văn - Nghiên cứu tổng hợp vật liệu nano silica cấu trúc rỗng kiểm soát kích thước hạt tạo thành - Khảo sát khả mang thuốc kiểm sốt phóng thích hệ chất mang sở biến tính bề mặt nano silica cấu trúc rỗng với Pluronic Nội dung nghiên cứu - Tổng hợp nano silica cấu trúc rỗng - Biến tính bề mặt nano silica cấu trúc rỗng với nhóm -NH2 (amine) - Biến tính bề mặt nano silica cấu trúc rỗng với Pluronic (F127) - Đánh giá tính chất vật liệu - Khảo sát khả mang phóng thích thuốc vật liệu CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 THỰC TRẠNG BỆNH UNG THƯ HIỆN NAY 1.1.1 Tình hình bệnh ung thư Theo báo cáo Cơ quan Nghiên cứu Quốc tế bệnh Ung thư (IARC) thuộc Tổ chức Y tế giới (WHO) năm 2018, Việt Nam thuộc nhóm có tỷ lệ tử vong ung thư cao thứ hai giới (ước tính khoảng 104,4 người 100.000 người, đứng thứ 56 trên 185 nước) thuộc nhóm có tỷ lệ mắc ung thư cao thứ ba (ước tính khoảng 151,4 người 100.000 người, đứng thứ 100) [14] Dự kiến đến năm 2040, số lượng người mắc bệnh ung thư tăng lên 29,5 triệu người [15], bệnh nhân phần lớn nước phát triển Một vấn đề đáng ý số ca mắc bệnh tử vong phát nước nghèo tỉ lệ tiếp tục gia tăng Báo cáo nguyên nhân làm tỉ lệ tử vong tăng lên nước nghèo hạn chế việc tiếp cận với phương pháp chữa trị đặc biệt phương pháp chữa trị có giá thành thấp Bệnh ung thư có nhiều cách điều trị tùy thuộc vào loại ung thư bệnh nhân mắc phải, mức độ tiến triển bệnh thể trạng bệnh nhân Các phương pháp điều trị sử dụng đơn lẻ phối hợp theo nhiều cách khác nhằm đạt hiệu điều trị tối ưu 1.1.1 Phẫu thuật Mục đích phẫu thuật cắt bỏ phần hay toàn khối u để chuẩn đoán điều trị bệnh Phẫu thuật triệt để ngồi việc cắt bỏ khối u cịn lấy phần mơ bình thường xung quanh tồn quan 1.1.1.1 Ưu điểm Có thể loại bỏ tế bào ung thư, chữa khỏi cải thiện tình trạng bệnh Khi phát ung thư giai đoạn 2, bệnh nhân điều trị phương pháp phẫu thuật có phương pháp phù hợp kiểm sốt sau điều trị chữa khỏi bệnh ung thư hoàn toàn 1.1.1.2 Nhược điểm Phương pháp phẫu thuật sử dụng cho khối u chỗ, nhỏ chưa di đến quan khác thể Phẫu thuật cắt phần tế bào khỏe mạnh gây ảnh hưởng trực tiếp đến sức khỏe bệnh nhân Nếu bệnh nhân giai đoạn cuối thể q suy kiệt khơng thể sử dụng phương pháp Phẫu thuật cắt bỏ ổ bệnh nhỏ Do khơng loại bỏ, chúng tiếp tục phát triển tái phát, di trở lại Lúc khó điều trị nguy hiểm nhiều 1.1.2 Xạ trị Xạ trị phương pháp sử dụng tia xạ có lượng cao tia X, gamma, neutron, proton… để diệt tế bào ung thư, thu nhỏ khối u Tia phóng xạ đến từ nguồn lượng bên ngồi thể gọi “xạ trị ngoài”; đưa nguồn vào bên thể, sát vị trí khối u gọi “xạ trị trong”, “xạ trị áp sát”; từ chất phóng xạ thuốc người bệnh uống vào (như iot phóng xạ) gọi “dược chất phóng xạ” 1.1.2.1 Ưu điểm Điều trị tập trung, gây ảnh hưởng đến tế bào khỏe mạnh khác 1.1.2.2 Nhược điểm Không áp dụng tế bào ung thư lây lan tồn thân Khơng áp dụng để điều trị ung thư không rắn ung thư máu Gây số tác dụng phụ cho thể nghiêm trọng ảnh hưởng lâu dài đến sức khỏe bệnh nhân: gây tổn thương số tế bào lành khỏe mạnh; gây lở loét, chảy máu, nhiễm trùng, nhiễm khuẩn quan bị chiếu xạ; biến chứng teo hẹp, khó nuốt, thay đổi giọng nói, khó tiểu tiện phận rỗng ruột, thực quản Làm suy giảm hệ thống miễn dịch khiến bệnh nhân dễ mắc bệnh nhiễm trùng, thể suy kiệt,… 1.1.3 Hóa trị Hóa trị phương pháp sử dụng thuốc gây độc tế bào nhằm tiêu diệt tế bào ung thư làm chúng ngừng phân chia, phát triển Ngoài tác dụng lên tế bào ung thư, thuốc hóa trị cịn có tác dụng lên tế bào khỏe mạnh, gây số tác dụng phụ thiếu máu, rụng tóc, lở miệng, buồn nơn… 1.1.4 Một số phương pháp điều trị khác 1.1.4.1 Liệu pháp miễn dịch Sử dụng hợp chất, kháng thể, vắc – xin tế bào có khả kích thích, hỗ trợ miễn dịch thể, xác định tiêu diệt tế bào ung thư 1.1.4.2 Liệu pháp nội tiết Sử dụng thuốc nội tiết tố nhằm hạn chế hay ngưng phát triển tế bào ung thư, điển ung thư vú, ung thư tuyến tiền liệt 1.1.4.3 Điều trị nhắm trúng đích Sử dụng loại thuốc chuyên biệt để ức chế phát triển lây lan tế bào ung thư, can thiệp vào phân tử đặc hiệu (các phân tử đích) chế sinh ung phát triển khối u 1.1.4.4 Cấy ghép tế bào gốc Thay tế bào gốc tạo máu bệnh nhân ung thư bị phá hủy hóa trị xạ trị liều lượng cao Trong đó, ghép tủy xương thay toàn tế bào tủy xương (tế bào có khả sản sinh tế bào máu loại tế bào khác) bất thường người bệnh số loại ung thư máu 1.1.4.5 Điều trị cá thể hóa Điều trị bệnh dựa đặc điểm di truyền bệnh nhân loại ung thư khác Đây hướng phát triển giúp việc điều trị ung thư ngày hiệu 1.2 THUỐC ĐIỀU TRỊ UNG THƯ DOXORUBICIN Doxorubicin (Tên khoa học: (8S, 10S)-10-((3-amino-2, 3, 6-trideoxy-αL-lyxo-hexopyranosyl) oxy) -7, 8, 9, 10-tetrahydro-6, 8, 11- tri hydroxyl-8-(2- hydroxy acetyl)-1-methoxy-5, 12-napthacenedion) bán tên thương mại Adriamycin với số tên khác, loại thuốc hóa trị liệu sử dụng để điều trị ung thư Doxorubicin tiêm vào tĩnh mạch Đây loại kháng sinh gây độc tế bào thuộc nhóm anthracycline kháng khối u, bao gồm đơn vị đường amino daunosamine liên kết với aglycone bốn vòng doxorubicinone thơng qua liên kết glycoside Cấu trúc hóa học Doxorubicin thể Hình 1.1 [16, 17] Hình 1.1 Cấu trúc hóa học Doxorubicin Doxorubicin chấp thuận cho sử dụng y tế Hoa Kỳ vào năm 1974 Nó nằm danh sách thuốc thiết yếu Tổ chức Y tế Thế giới, tức nhóm loại thuốc hiệu an toàn cần thiết hệ thống y tế [18] 1.2.1 Cơ chế tác dụng Doxorubicin hoạt động phần cách can thiệp vào chức DNA Nó gắn vào DNA xen kẽ cặp bazơ chuỗi xoắn DNA làm ức chế enzym cần thiết để chép phiên mã DNA, đặc biệt Doxorubicin gây gián đoạn mạnh chu kỳ phát triển tế bào giai đoạn phân bào S giai đoạn gián phân, thuốc tác dụng giai đoạn khác chu kỳ phát triển tế bào (Hình 1.2) Hình 1.2 Tương tác Doxorubicin với cặp bazơ DNA 1.2.2 Chỉ định Chỉ định chính: Doxorubicin dùng phổ biến điều trị nhiều loại ung thư, bao gồm ung thư vú, u xương ác tính (sarcom xương) u xương Ewing, u mơ mềm, u khí phế quản, u lympho ác tính hai dạng Hodgkin không Hodgkin, ung thư biểu mô tuyến giáp (carcinoma tuyến giáp) Ung thư đường tiết niệu sinh dục: ung thư tử cung, ung thư bàng quang, ung thư tinh hoàn Khối u đặc trẻ em: Sarcom vân, u nguyên bào thần kinh, u Wilm, bệnh leucemi cấp… Chỉ định tương đối: ung thư tuyến tiền liệt, cổ tử cung, âm đạo, dày Có tác dụng tốt số ung thư gặp đa uy tủy xương, u màng hoạt dịch, u nguyên bào võng mạc 1.2.3 Tác dụng phụ Đường truyền tĩnh mạch: Chèn ép tủy độc tính lên tim tác dụng phụ chủ yếu Rụng tóc tác dụng phụ thường gặp xuất vào khoảng 85% Viêm miệng xuất vào khoảng – 10 ngày sau điều trị Rối loạn tiêu hóa buồn nơn, nơn tiêu chảy xảy Những tổn thương mô, bao gồm hoại tử, xuất thuốc bị thoát mạch lúc truyền, đặc biệt tĩnh mạch nhỏ, hay tĩnh mạch sử dụng lặp lại, xơ vữa tĩnh mạch báo cáo trình điều trị Để tăng hiệu điều trị giảm tác dụng phụ thuốc doxorubicin nêu trên, phương pháp đưa thuốc vào hệ chất mang nano để tạo thành hệ phân phối thuốc hướng đích lựa chọn luận văn 1.3 NANO SILICA 1.3.1 Nano silica Silica (hoặc silicon dioxide) oxide silicon có cơng thức hóa học SiO2 Chúng tồn cấu trúc vơ định hình kết tinh Người ta thường tìm thấy silica cấu trúc tứ diện ba chiều, hai nguyên tử oxy phân tử SiO2 gắn với nguyên tử silicon phân tử SiO2 khác [19] Hình 1.3 Cấu trúc thường tìm thấy silica Hạt silica có dạng nano hình cầu chính: dạng rắn (hay dạng đặc), dạng xốp (dạng có lỗ xốp mao quản bên cấu trúc hạt) dạng rỗng (có lỗ rỗng lớn bên trong) Ngược lại với hạt nano silica rắn, hạt nano silica silica cấu trúc xốp (Mesoporous Nano Silica) họ MCM-41 (Mobil Composition of Matter No 41) SBA (Santa Barbara) cung cấp nhiều tính thuận lợi chẳng hạn diện tích bề mặt lớn, có nhiều lỗ xốp với kích thước nhỏ, tính chất hóa lý ổn định Những vật liệu thu hút nhiều ý toàn giới tiềm ứng dụng chúng sắc ký, vận chuyển phân phối thuốc, cảm biến, vật liệu bán dẫn với cấu trúc nano Tuy nhiên, không giống hạt nano đơn phân tán khác, hầu hết vật liệu silica cấu trúc xốp vơ định hình Do đó, khó để kiểm sốt kích thước điều chỉnh bề mặt tính chất vật liệu Để sử dụng cấu trúc xốp độc đáo nó, điều quan trọng kiểm sốt kích thước hình dạng vật liệu [20] Những đột phá tổng hợp gần giúp tạo hạt nano silica xốp với hình dạng, kích thước cấu trúc thay đổi được, hạt 10 không giữ lại ưu điểm cấu trúc xốp vật liệu MCM-41, mà có hình thái, tính chất hóa học ổn định tốt nhiều PNS kích cỡ từ vài nano đến vài trăm nano, chúng mang lại tính độc đáo vai trị khơng thể thay nhiều ngành lĩnh vực [21] 1.3.2 Tính chất nano silica Diện tích bề mặt: hạt nano silica có diện tích bề mặt lớn Kích thước hạt: nano silica thường có kích thước 20 – 200 nm, đủ hiệu việc phân phối thuốc đủ nhỏ để tránh hấp thu hệ thống lưới nội chất Khả thẩm thấu tốt kích thước hạt cực nhỏ Kích thước lỗ rỗng lớn có khả điều chỉnh được: kích thước lỗ rỗng lớn cho phép mang thuốc Các lỗ rỗng thay đổi kích thước giới hạn hẹp (2-10 nm) Khả vận chuyển: nano silica có lỗ rỗng bên nên sử dụng chất mang Các chất mà nano silica mang thuốc, ADN, hormone… Nano silica thích hợp cho việc mang thuốc chúng có độ chọn lọc tính bền vững cao kết hợp với thuốc Phân hủy sinh học an tồn nano silica: Tính phân hủy sinh học nano silica quan trọng việc sử dụng việc phân phối thuốc, nano silica có trọng lượng phân tử thích hợp đào thải qua thận Tương thích sinh học: nano silica chứng minh tương thích sinh học với nhiều chất hữu khác Dễ biến tính: nhờ vào dẫn xuất silane (3-aminopropyl) trimethoxysilane…mà hạt nano silica gắn hầu hết vật liệu lên bề mặt cách dễ dàng [22, 23] 1.3.3 Nano silica cấu trúc rỗng (HMSN) Cấu tạo HMSN chia thành hai phần: Đầu tiên khoảng trống bên trong, nhờ vào khoảng trống HMSN mang lượng thuốc lớn nhiều so với MSN (Hình 1.4) Để tạo khoảng trống bên trong, nhà khoa học sử dụng loại hạt hạt nano 60 Sử dụng phương pháp nhiệt trọng trường TGA để xác định thành phần tỷ lệ chất cấu thành vật liệu (Đồ thị 3.5) Kết cho thấy lượng F127 phủ lên bề mặt hạt nano silica cấu trúc rỗng khoảng 7% Đồ thị 3.5 Giản đồ nhiệt khối lượng F127 HMSN-F127 Từ kết Đồ thị 3.6, thấy đường đẳng nhiệt HMSNF127 giữ đặc tính HMSN gốc với diện tích bề mặt 168,4 m2/g, theo phân loại IUPAC, đường đẳng nhiệt thuộc loại IV vòng trễ kiểu H2 Ngưng tụ mao quản HMSN-F127 áp suất tương đối sớm 0,42, điều cho thấy vật liệu có cấu trúc mao quản nhỏ đến trung bình [58] Như vậy, F127 với khối lượng phân tử vào khoảng 12 KDa nên có mạch polymer dài bề mặt HMSN, diện tích bề mặt nhỏ HMSN Đồ thị 3.6 Đường đẳng nhiệt hấp phụ - khử hấp phụ N2 HMSN-F127 61 3.4.3 Kết mang thuốc Dox hệ chất mang HMSN-F127 Kết nang hóa thuốc Dox hệ chất mang HMSN-F127 tương ứng với hiệu suất mang thuốc (DLE) 72,08  0,09 (%) khả mang thuốc hệ (DLC) 11,09  0,01 (%) Kết nang hóa thuốc hệ chất mang cho thấy hiệu suất khả mang thuốc cao hạt nano silica cấu trúc rỗng ban đầu HMSN [64] Điều giải thích lượng thuốc khơng chứa cấu trúc hạt HMSN mà chứa khe tạo thành polymer bề mặt đặc biệt polymer nắp đậy để hạn chế thuốc bị rò rỉ trình vận chuyển nên dẫn đến khả mang thuốc cao Ngoài ra, F127 polymer nhạy nhiệt nên q trình nang hóa thuốc thực nhiệt độ thấp (170C), nhiệt độ polymer F127 duỗi ra, thuốc dễ dàng đẩy vào bên lỗ rỗng cách khuấy từ Khi tăng nhiệt độ polymer co cụm lại để giữ thuốc bên cấu trúc bề mặt polymer khả mang thuốc hệ chất mang HMSN-F127 cao HMSN-mPEG [61] Điều chứng minh vai trò F127 nắp đậy hiệu bề mặt HMSN Như khẳng định F127 polymer tiềm để biến tính lên bề mặt hạt nano rỗng nhằm cải thiện khả hiệu tải thuốc chúng 3.4.4 Kết khảo sát tốc độ phóng thích thuốc Doxorubicin hệ chất mang HMSN/Dox, HMSN-F127/Dox Để đánh giá khả phóng thích thuốc hệ phân phối thuốc HMSNF127/Dox, tiến hành thử nghiệm nhả thuốc môi trường tương đương pH tế bào ung thư (pH 7,4 5,5) Khả phóng thích thuốc thuốc tự hệ chất mang/thuốc khảo sát theo thời gian thời điểm 1, 3, 6, 9, 12, 24, 36, 48, 72 pH 7,4 (mô môi trường sinh lý thể) pH acid 5,5 (để mô môi trường khối u) Kết Đồ thị 3.7 cho thấy lượng thuốc Dox chưa nang hóa phóng thích nhanh, cụ thể đầu có khoảng 40 % lượng thuốc phóng 62 thích sau 12 có 100 % lượng thuốc phóng thích Quan sát Đồ thị 3.8 nhận thấy so với thuốc Dox ban đầu hệ HMSN-F127/Dox phóng thích thuốc chậm thời điểm Điều được giải thích F127 với mạch polymer dài nên che phủ lỗ mao quản chặt chẽ Đặc biệt, F127 polymer có tính nhạy nhiệt, dó thực thí nghiệm phóng thích thuốc nhiệt độ thể (37oC) mạch polymer co cụm lại bề mặt vật liệu nên lượng thuốc bên khuếch tán từ từ mơi trường Đồ thị 3.7 Biểu đồ phóng thích thuốc Doxorubicin theo thời gian Đồ thị 3.8 Biểu đồ phóng thích thuốc hệ chất mang/Dox gồm HMSN-F127/Dox theo thời gian 63 3.4.5 Kết độc tính tế bào chất mang nano dẫn truyền thuốc Dox Độ độc hệ chất mang đánh giá sở thử nghiệm hoạt tính gây độc lên tế bào ung thư gan HCC J5, kết thể Đồ thị 3.9, 3.10 Hình 3.10 Quan sát Đồ thị 3.9 nhận thấy kết sau 48 nồng độ từ 250 µg/L hệ chất mang nano không độc tế bào HCC J5 Các thử nghiệm khả sống tế bào khẳng định hiệu điều trị bệnh ung thư thuốc Dox với 100 % tế bào HCC J5 chết nồng độ 10 µg/L thể qua Đồ thị 3.10 [65] Đặc biệt, thuốc Dox nang hóa chất mang nano HMSN/Dox HMSN-F127/Dox có độ độc giảm so với thuốc Dox đối chứng Đồ thị 3.9 Đường cong độ độc tế bào HCC J5 hệ chất mang 64 Đồ thị 3.10 Đường cong độ độc tế bào HCC J5 hệ chất mang – thuốc Hình 3.10 Tế bào HCC J5 xử lý HMSN HMSN-F127 nồng độ khác nhau; Dox HMSN-F127/Dox nồng độ Dox khác 65 CHƯƠNG KẾT LUẬN – KIẾN NGHỊ 4.1 KẾT LUẬN Với đề tài “Nghiên cứu tổng hợp biến tính nano silica cấu trúc rỗng với Pluronic, định hướng ứng dụng mang thuốc chống ung thư”, qua trình thực nghiệm từ kết phân tích cho thấy luận văn hồn thành mục tiêu đề ra, cụ thể: - Tổng hợp thành công hạt nano silica cấu trúc rỗng qua ba giai đoạn, hạt nano tạo thành có dạng hình cầu có độ đồng cao Kích thước hạt tạo giai đoạn tương ứng: lõi SiO2 có kích thước 104,0 ± 0,7nm; hạt nano silica lõi – vỏ có kích thước 167,0 ± 0,7nm; hạt nano silica cấu trúc rỗng HMSN có kích thước 134,0 ± 0,3 nm - Đã biến tính thành cơng bề mặt hạt nano silica cấu trúc rỗng nhóm amine, hạt tạo thành có kích thước 154,0 ± 0,9 nm - Các kết phân tích chứng minh thành công việc tổng hợp hệ chất mang HMSN-F127 Hạt tạo thành có độ đồng cao với kích thước hạt 152,9 ± 0,9 nm Đặc biệt, sau phủ F127 bề mặt kết FE-SEM cho thấy lỗ rỗng – vỏ HMSN-F127 Cấu trúc hạt không bị phá vỡ qua lần biến tính Hệ chất mang HMSN-F127 có hiệu suất khả mang thuốc cao HMSN với DLE DLC có giá trị tương ứng 72,08 ± 0,09 11,09 ± 0,01 - Độ độc hệ chất mang đánh giá sở thử nghiệm hoạt tính gây độc lên tế bào ung thư gan HCC J5 Các thử nghiệm khả sống tế bào khẳng định hiệu điều trị bệnh ung thư thuốc Dox với 100% tế bào HCC J5 chết nồng độ 10 µg/L Đặc biệt, thuốc Dox nang hóa chất mang nano HMSN/Dox HMSN-F127/Dox có độ độc giảm so với thuốc Dox đối chứng 4.2 KIẾN NGHỊ Do hạn chế thời gian số yếu tố khác, đề nghị số nội dung thực giai đoạn tiếp theo: 66 - Tổng hợp hạt nano silica cấu trúc rỗng với kích thước khác nhau, kích thước nhỏ 134 nm, tiến hành đánh giá hiệu suất khả mang thuốc - Biến tính bề mặt với loại polymer có khối lượng phân tử khác nhau, tiến hành đánh giá hiệu suất khả mang thuốc 67 TÀI LIỆU THAM KHẢO [1] D Peer, J.M Karp, S Hong, O.C Farokhzad, R Margalit, R Langer, Nanocarriers as an emerging platform for cancer therapy, Nature nanotechnology, (2007) 751 [2] J.C Kraft, J.P Freeling, Z Wang, R.J Ho, Emerging research and clinical development trends of liposome and lipid nanoparticle drug delivery systems, Journal of pharmaceutical sciences, 103 (2014) 29-52 [3] M Thanou, W Gedroyc, MRI-guided focused ultrasound as a new method of drug delivery, Journal of drug delivery, 2013 (2013) [4] T Iwamoto, Clinical application of drug delivery systems in cancer chemotherapy: review of the efficacy and side effects of approved drugs, Biological and pharmaceutical bulletin, 36 (2013) 715-718 [5] D.H Nguyen, Y.K Joung, J.H Choi, H.T Moon, K.D Park, Targeting ligand-functionalized and redox-sensitive heparin-Pluronic nanogels for intracellular protein delivery, Biomedical Materials, (2011) 055004 [6] D.H Nguyen, J.S Lee, J.W Bae, J.H Choi, Y Lee, J.Y Son, K.D Park, Targeted doxorubicin nanotherapy strongly suppressing growth of multidrug resistant tumor in mice, International journal of pharmaceutics, 495 (2015) 329335 [7] S Wu, X Huang, X Du, pH-and redox-triggered synergistic controlled release of a ZnO-gated hollow mesoporous silica drug delivery system, Journal of Materials Chemistry B, (2015) 1426-1432 [8] F Chen, H Hong, S Shi, S Goel, H.F Valdovinos, R Hernandez, C.P Theuer, T.E Barnhart, W Cai, Engineering of hollow mesoporous silica nanoparticles for remarkably enhanced tumor active targeting efficacy, Scientific reports, (2014) 5080 [9] Y Li, J Shi, Hollow‐structured mesoporous materials: chemical synthesis, functionalization and applications, Advanced Materials, 26 (2014) 3176-3205 68 [10] X Fang, C Chen, Z Liu, P Liu, N Zheng, A cationic surfactant assisted selective etching strategy to hollow mesoporous silica spheres, Nanoscale, (2011) 1632-1639 [11] Y Chen, H Chen, L Guo, Q He, F Chen, J Zhou, J Feng, J Shi, Hollow/rattle-type mesoporous nanostructures by a structural difference-based selective etching strategy, ACS nano, (2009) 529-539 [12] X Mei, S Yang, D Chen, N Li, H Li, Q Xu, J Ge, J Lu, Light-triggered reversible assemblies of azobenzene-containing amphiphilic copolymer with βcyclodextrin-modified hollow mesoporous silica nanoparticles for controlled drug release, Chemical Communications, 48 (2012) 10010-10012 [13] X Ma, Y Zhao, K.W Ng, Y Zhao, Integrated hollow mesoporous silica nanoparticles for target drug/siRNA co‐delivery, Chemistry–A European Journal, 19 (2013) 15593-15603 [14] F Bray, J Ferlay, I Soerjomataram, R.L Siegel, L.A Torre, A Jemal, Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries, CA: a cancer journal for clinicians, 68 (2018) 394-424 [15] D.s.G, (2018) International Agency for Research on Cancer, Global Cancer Observatory [16] O Tacar, P Sriamornsak, C.R Dass, Doxorubicin: an update on anticancer molecular action, toxicity and novel drug delivery systems, Journal of pharmacy and pharmacology, 65 (2013) 157-170 [17] M.L Tan, P.F Choong, C.R Dass, Review: doxorubicin delivery systems based on chitosan for cancer therapy, The Journal of pharmacy and pharmacology, 61 (2009) 131-142 [18] W.H Organization, WHO model list of essential medicines: 17th list, March 2011, (2011) 69 [19] R NANDANWAR, P SINGH, F.Z HAGUE, Synthesis and Properties of Silica Nanoparticles by Sol-gel Method for the Application in Green Chemistry [20] J.L Vivero-Escoto, B.G Trewyn, V.S.-Y Lin, Mesoporous silica nanoparticles: synthesis and applications, Annu Rev Nano Res, (2010) 191231 [21] F Tang, L Li, D Chen, Mesoporous silica nanoparticles: synthesis, biocompatibility and drug delivery, Advanced materials, 24 (2012) 1504-1534 [22] K.K Cotí, M.E Belowich, M Liong, M.W Ambrogio, Y.A Lau, H.A Khatib, J.I Zink, N.M Khashab, J.F Stoddart, Mechanised nanoparticles for drug delivery, Nanoscale, (2009) 16-39 [23] H Peng, R Dong, S Wang, Z Zhang, M Luo, C Bai, Q Zhao, J Li, L Chen, H Xiong, A pH-responsive nano-carrier with mesoporous silica nanoparticles cores and poly (acrylic acid) shell-layers: fabrication, characterization and properties for controlled release of salidroside, International journal of pharmaceutics, 446 (2013) 153-159 [24] X Teng, S Cheng, R Meng, S Zheng, L Yang, Q Ma, W Jiang, J He, A facile way for fabricating PEGylated hollow mesoporous silica nanoparticles and their drug delivery application, Journal of Nanoscience and Nanotechnology, 15 (2015) 3773-3779 [25] Y Zhang, C.Y Ang, M Li, S.Y Tan, Q Qu, Z Luo, Y Zhao, Polymercoated hollow mesoporous silica nanoparticles for triple-responsive drug delivery, ACS applied materials & interfaces, (2015) 18179-18187 [26] K.J Klabunde, R.M Richards, Nanoscale materials in chemistry, John Wiley & Sons2009 [27] E Reverchon, R Adami, Nanomaterials and supercritical fluids, The Journal of supercritical fluids, 37 (2006) 1-22 70 [28] I.A Rahman, V Padavettan, Synthesis of silica nanoparticles by sol-gel: size-dependent properties, surface modification, and applications in silicapolymer nanocomposites—a review, Journal of Nanomaterials, 2012 (2012) [29] W Stöber, A Fink, E Bohn, Controlled growth of monodisperse silica spheres in the micron size range, Journal of colloid and interface science, 26 (1968) 62-69 [30] V Masalov, N Sukhinina, E Kudrenko, G Emelchenko, Mechanism of formation and nanostructure of Stöber silica particles, Nanotechnology, 22 (2011) 275718 [31] M Dabbaghian, A Babalou, P Hadi, E Jannatdoust, A parametric study of the synthesis of silica nanoparticles via sol-gel precipitation method, International Journal of Nanoscience and Nanotechnology, (2010) 104-113 [32] H Gao, J Yang, Nanoscale silicon dioxide prepared by sol-gel process, Modern applied science, (2010) 152 [33] M.M Amiji, Polymeric gene delivery: principles and applications, CRC press2004 [34] E.-J Lee, S.-H Jun, H.-E Kim, H.-W Kim, Y.-H Koh, J.-H Jang, Silica xerogel-chitosan nano-hybrids for use as drug eluting bone replacement, Journal of Materials Science: Materials in Medicine, 21 (2010) 207-214 [35] W Zhou, P Gao, L Shao, D Caruntu, M Yu, J Chen, C.J O'Connor, Drug-loaded, magnetic, hollow silica nanocomposites for nanomedicine, Nanomedicine: Nanotechnology, Biology and Medicine, (2005) 233-237 [36] T Lebold, C Jung, J Michaelis, C Brauchle, Nanostructured silica materials as drug-delivery systems for doxorubicin: single molecule and cellular studies, Nano letters, (2009) 2877-2883 [37] T Wang, F Chai, Q Fu, L Zhang, H Liu, L Li, Y Liao, Z Su, C Wang, B Duan, Uniform hollow mesoporous silica nanocages for drug delivery in vitro and in vivo for liver cancer therapy, Journal of Materials Chemistry, 21 (2011) 5299-5306 71 [38] Z Deng, Z Zhen, X Hu, S Wu, Z Xu, P.K Chu, Hollow chitosan–silica nanospheres as pH-sensitive targeted delivery carriers in breast cancer therapy, Biomaterials, 32 (2011) 4976-4986 [39] W Fang, S Tang, P Liu, X Fang, J Gong, N Zheng, Pd nanosheet‐ covered hollow mesoporous silica nanoparticles as a platform for the chemo‐ photothermal treatment of cancer cells, Small, (2012) 3816-3822 [40] W Fang, L Ma, J Zheng, C Chen, Fabrication of silver-loaded hollow mesoporous aluminosilica nanoparticles and their antibacterial activity, Journal of Materials Science, 49 (2014) 3407-3413 [41] H Geng, Y Zhao, J Liu, Y Cui, Y Wang, Q Zhao, S Wang, Hollow mesoporous silica as a high drug loading carrier for regulation insoluble drug release, International journal of pharmaceutics, 510 (2016) 184-194 [42] Y Li, N Li, W Pan, Z Yu, L Yang, B Tang, Hollow mesoporous silica nanoparticles with tunable structures for controlled drug delivery, ACS applied materials & interfaces, (2017) 2123-2129 [43] Q Zhao, S Wang, Y Yang, X Li, D Di, C Zhang, T Jiang, S Wang, Hyaluronic acid and carbon dots-gated hollow mesoporous silica for redox and enzyme-triggered targeted drug delivery and bioimaging, Materials Science and Engineering: C, 78 (2017) 475-484 [44] Y Zhang, Q Qu, X Cao, Y Zhao, NIR-absorbing dye functionalized hollow mesoporous silica nanoparticles for combined photothermal– chemotherapy, Chemical communications, 53 (2017) 12032-12035 [45] L Huang, J Liu, F Gao, Q Cheng, B Lu, H Zheng, H Xu, P Xu, X Zhang, X Zeng, A dual-responsive, hyaluronic acid targeted drug delivery system based on hollow mesoporous silica nanoparticles for cancer therapy, Journal of Materials Chemistry B, (2018) 4618-4629 [46] M Nejabat, M Mohammadi, K Abnous, S.M Taghdisi, M Ramezani, M Alibolandi, Fabrication of acetylated carboxymethylcellulose coated hollow mesoporous silica hybrid nanoparticles for nucleolin targeted delivery to colon adenocarcinoma, Carbohydrate polymers, 197 (2018) 157-166 72 [47] M Shao, C Chang, Z Liu, K Chen, Y Zhou, G Zheng, Z Huang, H Xu, P Xu, B Lu, Polydopamine coated hollow mesoporous silica nanoparticles as pH-sensitive nanocarriers for overcoming multidrug resistance, Colloids and Surfaces B: Biointerfaces, 183 (2019) 110427 [48] D.H.N.e al., Preparation and characterization of chitosan-PEG coated silica nanoparticles for 5-fluorouracil delivery, International Workshop on Nanotechnology and Application, (2015) [49] D.H.N et.al., Effective pH-responsive Hydrazine-Modified Silica for Doxorubicin Delivery, Asian Journal of Medicine and Health, (2017) [50] T.T.N Thi, T.V Tran, N.Q Tran, C.K Nguyen, D.H Nguyen, Hierarchical self-assembly of heparin-PEG end-capped porous silica as a redox sensitive nanocarrier for doxorubicin delivery, Materials Science and Engineering: C, 70 (2017) 947-954 [51] Y Chen, P Xu, H Chen, Y Li, W Bu, Z Shu, Y Li, J Zhang, L Zhang, L Pan, Colloidal HPMO nanoparticles: silica‐etching chemistry tailoring, topological transformation, and nano‐biomedical applications, Advanced Materials, 25 (2013) 3100-3105 [52] G Jakša, B Štefane, J Kovač, Influence of different solvents on the morphology of APTMS-modified silicon surfaces, Applied Surface Science, 315 (2014) 516-522 [53] J Liu, Z Luo, J Zhang, T Luo, J Zhou, X Zhao, K Cai, Hollow mesoporous silica nanoparticles facilitated drug delivery via cascade pH stimuli in tumor microenvironment for tumor therapy, Biomaterials, 83 (2016) 51-65 [54] D.H.N Tran, T.H Nguyen, T.N.N Vo, L.P.T Pham, D.M.H Vo, C.K Nguyen, L.G Bach, D.H Nguyen, Self‐assembled poly (ethylene glycol) methyl ether‐grafted gelatin nanogels for efficient delivery of curcumin in cancer treatment, Journal of Applied Polymer Science, 136 (2019) 47544 73 [55] D.H Nguyen, J.S Lee, J.H Choi, Y Lee, J.Y Son, J.W Bae, K Lee, K.D Park, Heparin nanogel-containing liposomes for intracellular RNase delivery, Macromolecular Research, 23 (2015) 765-769 [56] E Blanco, H Shen, M Ferrari, Principles of nanoparticle design for overcoming biological barriers to drug delivery, Nature biotechnology, 33 (2015) 941 [57] T.N Nguyen, T.N Huynh, D Hoang, D.H Nguyen, Q.H Nguyen, T.H Tran, Functional Nanostructured Oligochitosan–Silica/Carboxymethyl Cellulose Hybrid Materials: Synthesis and Investigation of Their Antifungal Abilities, Polymers, 11 (2019) 628 [58] K.S Sing, Reporting physisorption data for gas/solid systems with special reference to the determination of surface area and porosity (Recommendations 1984), Pure and applied chemistry, 57 (1985) 603-619 [59] P Kerativitayanan, J.K Carrow, A.K Gaharwar, Nanomaterials for engineering stem cell responses, Advanced healthcare materials, (2015) 1600-1627 [60] D.H Guston, Encyclopedia of nanoscience and society, Sage2010 [61] T.N.T Nguyen, D.-H Nguyen-Tran, L.G Bach, T.H Du Truong, N.T.T Le, D.H Nguyen, Surface PEGylation of hollow mesoporous silica nanoparticles via aminated intermediate, Progress in Natural Science: Materials International, 29 (2019) 612-616 [62] T.N.T Nguyen, D.-H Nguyen-Tran, L.G Bach, T.H Du Truong, N.T.T Le, D.H Nguyen, Surface PEGylation of hollow mesoporous silica nanoparticles via aminated intermediate, Progress in Natural Science: Materials International, (2019) [63] M.E Davis, Z Chen, D.M Shin, Nanoparticle therapeutics: an emerging treatment modality for cancer, Nanoscience And Technology: A Collection of Reviews from Nature Journals, World Scientific2010, pp 239-250 74 [64] N.-T Nguyen-Thi, L.P Pham Tran, N.T.T Le, M.-T Cao, N.T Nguyen, C.H Nguyen, D.-H Nguyen, V.T Than, Q.T Le, N.Q Trung, The Engineering of Porous Silica and Hollow Silica Nanoparticles to Enhance Drug-loading Capacity, Processes, (2019) 805 [65] T Matvienko, V Sokolova, S Prylutska, Y Harahuts, N Kutsevol, V Kostjukov, M Evstigneev, Y Prylutskyy, M Epple, U Ritter, In vitro study of the anticancer activity of various doxorubicin-containing dispersions, BioImpacts: BI, (2019) 57 ... mang sở biến tính bề mặt nano silica cấu trúc rỗng với Pluronic Nội dung nghiên cứu - Tổng hợp nano silica cấu trúc rỗng - Biến tính bề mặt nano silica cấu trúc rỗng với nhóm -NH2 (amine) - Biến. .. Pluronic, định hướng ứng dụng mang thuốc chống ung thư? ?? 3 Mục tiêu luận văn - Nghiên cứu tổng hợp vật liệu nano silica cấu trúc rỗng kiểm sốt kích thư? ??c hạt tạo thành - Khảo sát khả mang thuốc kiểm... sử dụng rộng rãi Từ phân tích trên, để nâng cao hiệu mang thuốc hệ chất mang này, định thực Luận văn Thạc sĩ với đề tài ? ?Nghiên cứu tổng hợp biến tính nano silica cấu trúc rỗng với Pluronic, định