Luận án đánh giá kết quả điều trị nội tiết ung thư tuyến tiền liệt giai đoạn IV

MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 DỊCH TỄ HỌC 1.1.1 Tỷ lệ xu hướng mắc bệnh 1.1.2 Tỷ lệ xu hướng tử vong 1.1.3 Yếu tố tuổi với nguy mắc ung thư tuyến tiền liệt 1.2 ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG UT TTL 1.2.1 Bệnh khu trú vùng 1.2.2 Bệnh giai đoạn muộn 1.3 ĐẶC ĐIỂM CẬN LÂM SÀNG UT TTL 1.3.1 PSA 1.3.2 Vai trò testosterone UT TTL 10 1.3.3 Vai trị Bạch cầu trung tính 11 1.3.4 Vai trò xét nghiệm chẩn đốn hình ảnh 11 1.3.5 Mô bệnh học UT TTL 19 1.3.6 Sinh học phân tử chẩn đoán theo dõi điều trị UT TTL 27 1.4 CHẨN ĐOÁN UTTTL 29 1.4.1 Chẩn đoán xác định 29 1.4.2 Chẩn đoán giai đoạn TNM xếp nhóm nguy 29 1.5 ĐIỀU TRỊ UT TTL 31 1.5.1 Nguyên tắc chung 31 1.5.2 Điều trị UT TTL theo giai đoạn yếu tố nguy 32 1.5.3 Điều trị miễn dịch UT TTL 38 1.5.4 Một số tác dụng không mong muốn 39 1.6 MỘT SỐ NGHIÊN CỨU VỀ ĐÁP ỨNG ĐIỀU TRỊ UT TTL GIAI ĐOẠN IV 41 1.6.1 Các nghiên cứu UT TTL giới 41 1.6.2 Các nghiên cứu UT TTL Việt Nam 43 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 44 2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 44 2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân 44 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 44 2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 45 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 45 2.2.2 Cỡ mẫu 45 2.2.3 Các bước tiến hành 46 2.2.4 Các biến số nghiên cứu 49 2.2.5 Xử lý phân tích số liệu 50 2.2.6 Một số định nghĩa sử dụng nghiên cứu 51 2.2.7 Đạo đức y học 51 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 54 3.1 ĐÁP ỨNG ĐIỀU TRỊ 54 3.1.1 Đặc điểm chung mẫu nghiên cứu 54 3.1.2 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng phương pháp điều trị 55 3.1.3 Đáp ứng lâm sàng cận lâm sàng 62 3.2 MỘT SỐ YẾU TỐ LIÊN QUAN TỚI ĐIỀU TRỊ 72 3.2.1 Tỉ lệ sống thêm toàn 72 3.2.2 Một số yếu tố liên quan tới sống thêm 73 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 77 4.1 VỀ ĐẶC ĐIỂM CỦA MẪU NGHIÊN CỨU 77 4.2 ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG VÀ PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU TRỊ 81 4.3 ĐÁP ỨNG VỚI ĐIỀU TRỊ 93 4.3.1 Đáp ứng lâm sàng 93 4.3.2 Đáp ứng PSA yếu tố liên quan 93 4.3.3 Một số yếu tố liên quan tới điều trị 95 KẾT LUẬN 104 KIẾN NGHỊ 106 DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH KHOA HỌC ĐÃ CƠNG BỐ CĨ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1 Nồng độ PSA người bình thường Bảng 1.2 Chẩn đoán giai đoạn theo AJCC 8th 31 Bảng 1.3 Một số tác dụng không mong muốn thường gặp 40 Bảng 2.1 Đánh giá toàn trạng theo ECOG 50 Bảng 3.1 Đặc điểm mẫu nghiên cứu 54 Bảng 3.2 Các triệu chứng tiết niệu 56 Bảng 3.3 Đặc điểm di hạch chèn ép tủy sống qua khám lâm sàng 56 Bảng 3.4 Đặc điểm khối u qua thăm trực tràng tay chẩn đốn hình ảnh 57 Bảng 3.5 Đặc điểm cận lâm sàng trước điều trị 58 Bảng 3.6 Đặc điểm di xương 59 Bảng 3.7 Đặc điểm di tạng 61 Bảng 3.8 Phương pháp cắt tinh hoàn 62 Bảng 3.9 Thời điểm xuất PSA nadir 64 Bảng 3.10 Tỷ lệ bệnh nhân có đáp ứng PSA(*) 64 Bảng 3.11 Tỷ lệ đáp ứng PSA đặc điểm lâm sàng 69 Bảng 3.12 Tỷ lệ đáp ứng PSA phương pháp điều trị 70 Bảng 3.13 Tỷ lệ đáp ứng PSA đặc điểm di 71 Bảng 3.14 Kết phân tích hồi qui đa biến tỷ suất nguy 76 DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1 Tỷ lệ biểu số đặc điểm lâm sàng 55 Biểu đồ 3.2 Đặc điểm di 59 Biểu đồ 3.3 Phân bố vị trí di xương 60 Biểu đồ 3.4 Đặc điểm di hạch 61 Biểu đồ 3.5 Diễn biến lâm sàng sau điều trị 3, 12 18 tháng 62 Biểu đồ 3.6 Diễn biến trung bình nồng độ PSA fPSA sau điều trị 63 Biểu đồ 3.7 Mức giảm PSA 65 Biểu đồ 3.8 Giảm PSA sau tháng điều trị ADT 66 Biểu đồ 3.9 Giảm PSA sau tháng điều trị ADT 66 Biểu đồ 3.10 Diễn biến nồng độ Testosterone sau điều trị 67 Biểu đồ 3.11 Thay đổi số hóa sinh sau điều trị 68 Biểu đồ 3.12 Tỉ lệ sống thêm 72 Biểu đồ 3.13 Liên quan PSA sống thêm 73 Biểu đồ 3.14 PSA nadir với sống thêm 74 Biểu đồ 3.15 Gleason với sống thêm 74 Biểu đồ 3.16 Số lượng bạch cầu trung tính xác suất sống thêm 75 Biểu đồ 3.17 Nồng độ testosteron xác suất sống thêm 75 DANH MỤC HÌNH Hình 1.1: Mức độ thay đổi hàng năm (%) tỷ suất mắc tử vong ung thư tuyến tiền liệt số quốc gia 10 năm qua Hình 1.2: Tỷ lệ mắc ung thư tuyến tiền liệt theo nhóm tuổi châu lục Việt Nam Hình 1.3: T2W coronal qua phần TTL 13 Hình 1.4: Tổn thương UT TTL vùng ngoại vi bên phải, hạn chế khuếch tán DWI, giảm TH CHT khuếch tán 14 Hình 1.5: Ổ tổn thương UT TTL vùng ngoại vi bên phải, giảm TH T2W, giảm TH CHT khuếch tán, tăng ngấm thuốc sau tiêm 15 Hình 1.6: Ung thư dạng tuyến với acini ống dẫn 21 Hình 1.7: Ung thư dạng tuyến với dây, tổ 21 ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư tuyến tiền liệt (UT TTL) ung thư phổ biến nam giới, đặc biệt nước phát triển [1] Theo ước tính GLOBOCAN 2018, giới có 1.276.100 trường hợp mắc mới, với tỷ suất 29,3/100.000, 359.000 trường hợp tử vong UT TTL, với tỷ suất 7,6/100.000 [2] Cũng theo GLOBOCAN 2018, số trường hợp mắc ung UT TTL Việt Nam năm 2018 3.959, với tỷ suất 8,4/100.000, số trường hợp tử vong 1.873, với tỷ suất 3,4/100.000 [2] UT TTL bệnh diễn biến chậm nhiều năm, có biểu triệu chứng lâm sàng, bệnh giai đoạn muộn [3] Trên thực tế, tỷ lệ chẩn đoán bệnh giai đoạn sớm thấp, đặc biệt nước phát triển Nếu Mỹ, nơi có tỉ lệ UT TTL cao bệnh nhân chẩn đoán sớm việc sàng lọc PSA sinh thiết tuyến tiền liệt thực tốt tỉ lệ UT TTL giai đoạn IV 6,4% [4] Tỷ lệ Pháp 30%, Việt Nam 50% [5], [6] Điều trị UT TTL nhiều phương pháp khác bao gồm phẫu thuật, xạ trị, nội tiết, hoá trị miễn dịch tuỳ thuộc vào giai đoạn bệnh, yếu tố nguy tiên lượng sống thêm bệnh nhân Nếu bệnh nhân giai đoạn sớm, yếu tố nguy thấp, tiên lượng sống thêm ngắn, bệnh nhân theo dõi sát trì hỗn điều trị tới có triệu chứng Khi bệnh nhân giai đoạn IV (di hạch và/hoặc di xa), điều trị nội tiết điều trị đầu tay Việc điều trị nội tiết liên tục có ý nghĩa điều trị ngắt quãng Tuy nhiên, kết nghiên cứu nước cho thấy, sau khoảng 18 đến 22 tháng, bệnh tiến triển kháng với điều trị nội tiết, bệnh nhân chẩn đoán kháng cắt tinh hoàn phải thay đổi liệu pháp điều trị Sự đáp ứng với điều trị nội tiết sống thêm bệnh nhân UT TTL giai đoạn IV khác cá thể Tìm hiểu yếu tố tác động đến hiệu điều trị sống thêm người bệnh bệnh nhân giai đoạn di cần thiết Tuy nhiên Việt Nam, điều trị nội tiết UT TTL giai đoạn IV có từ vài thập kỷ chưa có nghiên cứu tiến hành đánh giá hiệu liệu pháp bệnh nhân Việt Nam đưa yếu tố ảnh hưởng đến kết điều trị sống thêm người bệnh Xuất phát từ câu hỏi nghiên cứu lợi ích vấn đề nghiên cứu, chúng tơi thực đề tài: “Đánh giá kết điều trị nội tiết Ung thư tuyến tiền liệt giai đoạn IV” nhằm mục tiêu Đánh giá kết điều trị nội tiết ung thư tuyến tiền liệt giai đoạn IV Đánh giá số yếu tố liên quan đến điều trị nội tiết ung thư tuyến tiền liệt giai đoạn IV CHƯƠNG TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 DỊCH TỄ HỌC 1.1.1 Tỷ lệ xu hướng mắc bệnh Ung thư tuyến tiền liệt (UT TTL) loại ung thư có tỷ lệ mắc cao giới Theo ước tính GLOBOCAN 2018, giới có 1.276.100 trường hợp mắc mới, với tỷ suất 29,3/100.000, chiếm khoảng 7,1% tổng số trường hợp mắc ung thư nam nữ [2] Với tỷ lệ này, UT TTL đứng thứ số ung thư phổ biến nhất, sau ung thư phổi, vú, đại-trực tràng [2] Ở nam giới, UT TTL chiếm khoảng 13,5% tổng số ca ung thư, đứng thứ sau ung thư phổi Tỷ lệ mắc UT TTL 100.000 nam giới đặc biệt cao số lãnh thổ Guadeloup (thuộc Pháp) (ASR: 189,1), Martinique (thuộc Pháp) (ASR: 158,4) Ireland (ASR: 132,2) Nhìn chung, tỷ lệ mắc UT TTL nước có thu nhập cao khoảng 64,4/100.000 nam giới, tỷ lệ nước thu nhập thấp khoảng 9,6/100.000 Tỷ lệ mắc thấp ghi nhận khối nước khu vực Nam-Trung Á, khoảng 5/100.000 [2] Tính theo châu lục, Châu Đại dương có tỷ lệ mắc UT TTL/100.000 nam giới cao (ASR 79,1), năm 2018, sau Bắc Mỹ (ASR 73,7), Châu Âu (ASR 62,0) Châu Á có tỷ lệ mắc thấp (ASR 11,5) [2] Sự khác biệt tỷ lệ mắc UT TTL khu vực giới chủng tộc nhiều yếu tố Một yếu tố quan trọng việc sử dụng PSA (kháng nguyên đặc hiệu tuyến tiền liệt) sớm sàng lọc UT TTL nước phát triển Việc sử dụng xét nghiệm PSA thường xuyên sử dụng ngưỡng PSA thấp dẫn đến hội chẩn đoán ung thư cao Tại Thụy Điển, hàng năm có khoảng 118,97/100.000 nam giới thực xét nghiệm PSA, năm 2011 [7] Mặc dù xét nghiệm PSA làm tăng hội chẩn đốn UT TTL, tỷ lệ sử dụng xét nghiệm PSA đơn khơng đủ để giải thích khác biệt tỷ lệ mắc UT TTL nước khu vực giới Để giải thích cho khác biệt này, việc sàng lọc, yếu tố chủng tộc, thói quen ăn uống lối sống có ý nghĩa quan trọng Các tác giả Obinata cộng [8] báo cáo người Pháp gốc Châu Phi có nguy mắc UT TTL cao người Pháp gốc Châu Á dù họ sống quần đảo Guadeloupe Chế độ ăn nước phương tây (thường nhiều chất béo thịt đỏ) cho làm tăng nguy mắc UT TTL [9], Một nghiên cứu khác cho thấy tỷ lệ mắc UT TTL người Việt Nam di cư sang Mỹ cao nhiều lần so với người Việt Nam sống Hà Nội [10] Sự khác biệt tương tự ghi nhận người Nhật sống Mỹ người Nhật sống nước Nhật [11, 12] Tại Việt Nam, tỉ lệ mắc UT TTL ngày tăng, ước tính GLOBOCAN 2012, UT TTL đứng hàng 11 tỉ suất mắc ung thư nam giới Tuy nhiên, theo số liệu GLOBOCAN 2018, ung thư đứng hàng thứ [2] 1.1.2 Tỷ lệ xu hướng tử vong Mặc dù có nhiều tiến điều trị chăm sóc y tế, UT TTL nguyên nhân tử vong hàng đầu ung thư nam giới, chiếm 6,7% tổng số tử vong ung thư [2] Khác với tỷ suất mắc, tỷ suất tử vong UT TTL không khác biệt nhiều quốc gia khu vực giới, tỷ suất dao động từ 5,2 (ở nước có thu nhập trung bình thấp) đến 13,1/100.000 nước có thu nhập thấp Ở nước có thu nhập cao, tỷ suất 8,6/100.000 [2] Theo tác giả Baade, Youlden Krnjacki [13], tỷ lệ tử vong UT TTL người Mỹ gốc Phi cao gấp lần người Mỹ gốc Châu Âu Tương tự, người Châu Âu có nguồn gốc từ vùng bán sa mạc Sahara, Brazil bán đảo Scandinavia có tỷ lệ tử vong UT TTL cao người Châu Âu địa Sự khác biệt liên quan đến yếu tố di truyền chất lượng chăm sóc điều trị nước phát triển tốt nước phát triển [14] Nhìn chung, tỷ lệ tử vong UT TTL 36 Sandeep S Hedgire (2012) Multiparametric magnetic resonance imaging of prostate cancer Indian journal of radiology and imaging, 22(3), 160- 169 37 Gibbs P (2006), Diffusion imaging of the prostate at 3.0 tesla Invest Radiol, 41, 185- 38 Sala E and Akin O (2006), Endorectal MR imaging in the evaluation of seminal vesicle invasion: diagnostic accuracy and multivariate feature analysis Radiology, 238, 929- 937 39 Kim CK and Choi D (2008) Diffusion-weighted MR imaging for the evaluation of seminal vesicle invasion in prostate cancer: initial results J Magn Reson Imaging, 28, 963- 969 40 Eiber M and Beer AJ (2010), Preliminary results for characterization of pelvic lymph nodes in patients with prostate cancer by diffusionweighted MRimaging Invest Radiol, 45, 15- 23 41 Ranasinghe W.K., et al (2014) Population-based analysis of prostatespecific antigen (PSA) screening in younger men (