Ở chu kỳ chuyển phôi đông lạnh, hỗ trợ hoàng thể là giai đoạn không thể thiếu, đặc biệt quan trọng trong sự làm tổ của phôi, góp phần quyết định tỷ lệ có thai, nhất là ở những chu kỳ sử dụng nội tiết ngoại sinh dẫn đến không có hoàng thể nội sinh. Bài viết trình bày việc đánh giá liên quan giữa nồng độ progesterone huyết thanh trước chuyển phôi với kết quả có thai ở chu kỳ chuyển phôi nang đông lạnh.
HỘI NGHỊ KHOA HỌC HÌNH THÁI HỌC TỒN QUỐC LẦN THỨ XVIII NĂM 2022 TT < triệu/ml 4,55% có mật độ TT < triệu/ml TT di động tiến tới, chỗ bất động 5%; 17,5% 74% Các dạng bất thường đầu bất thường phối hợp chiếm tỷ lệ cao nhất, tương ứng 37,76% 36,77%; bất thường bào tương dư thấp 4,28% TÀI LIỆU THAM KHẢO Nguyễn Thị Ngọc Phượng (2013) Nội tiết sinh sản, 2, Nhà xuất Y học, Hà Nội WHO (2010) WHO laboratory manual for the Examination and processing of human semen, 5th ed., Geneva, Switzerland Cito G., Coccia M.E., Picone R., et al (2018) Novel method of histopathological analysis after testicular sperm extraction in patients with nonobstructive and obstructive azoospermia Clin Exp Reprod Med., 45(4):170–176 Mehrotra R, Tandon P, Singh KM Ultrastructural appearances of interstitial tissue of testis in vasectomised individuals Indian J Med Res, 1983, 77: 347 – 52 Bairati A., Morte E.D., Giarola A., et al (1986) Testicular biopsy of azoospermic men with vas deferens malformation using two different techniques Archives of Androl., 17(1):67–78 Craft I., Tsirigotis M., Bennett V., et al (1995) Percutaneous epididymal sperm aspiration and intracytoplasmic sperm injection in the management of infertility due to obstructive azoospermia Fertil Steril., 63(5):1038–1042 Yafi F.A., Zini A (2013) Percutaneous epididymal sperm aspiration for men with obstructive azoospermia: predictors of successful sperm retrieval Urol., 82(2):341– 344 Phạm Minh Huệ (2012) Nghiên cứu hình thái cấu trúc, siêu cấu trúc tinh trùng mào tinh bệnh nhân vô tinh biến đổi môi trường nuôi cấy in vitro, Luận văn Thạc sỹ y học, Học viện Quân Y MỐI LIÊN QUAN GIỮA NỒNG ĐỘ PROGESTERONE HUYẾT THANH TRƯỚC CHUYỂN PHÔI VỚI KẾT QUẢ CĨ THAI Ở CHU KỲ CHUYỂN PHƠI ĐƠNG LẠNH Nguyễn Minh Phương1, Trịnh Thế Sơn1, Nguyễn Thanh Tùng1, Lê Thanh Huyền1, Đỗ Ngọc Lan1, Đồn Thị Hằng1 TĨM TẮT 26 Học viện Quân y Chịu trách nhiệm chính: Nguyễn Minh Phương Email: minhphuong010996@gmail.com Ngày nhận bài: 22/7/2022 Ngày phản biện khoa học: 05/08/2022 Ngày duyệt bài: 25/08/2022 190 Mục tiêu: Đánh giá liên quan nồng độ progesterone huyết trước chuyển phơi với kết có thai chu kỳ chuyển phôi nang đông lạnh Đối tượng phương pháp nghiên cứu: Nghiên cứu tiến cứu 120 chu kỳ chuyển phôi đông lạnh giai đoạn phôi nang Viện Mô phôi lâm sàng Quân đội, sử dụng phác đồ nội tiết ngoại sinh để chuẩn bị nội mạc tử cung hỗ trợ TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 518 - THÁNG - SỐ CHUYÊN ĐỀ - 2022 hoàng thể 800mg progesterone vi hạt âm đạo/ngày phối hợp 20mg dydrogesterone đường uống Định lượng progedterone huyết ngày trước ngày chuyển phôi Đánh giá nồng độ Progesterone huyết (ng/mL), tỷ lệ β-hCG (+), tỷ lệ thai lâm sàng thai tiến triển 12 tuần Kết quả: Trung vị nồng độ progesterone nhóm có thai 12 tuần khơng có thai 12 tuần 12,06 ng/mL 14,95 ng/mL, với p = 0,029 Tỷ lệ thai tiến triển 12 tuần nhóm progesterone > 20 ng/mL thấp có ý nghĩa thống kê so với nhóm progesterone < 10 ng/mL (27,27% so với 58,06%, p = 0,026) nhóm progesterone từ 10 – 20 ng/mL (27,27% so với 52,24%, p = 0,042) Kết luận: Nồng độ progesterone huyết trước ngày chuyển phơi > 20 ng/mL có liên quan đến giảm tỷ lệ thai tiến triển chu kỳ chuyển phơi nang đơng lạnh Từ khóa: Progesterone, chuyển phơi đông lạnh SUMMARY SERUM PROGESTERONE CONCENTRATION THE DAY PRIOR TO FROZEN EMBRYO TRANSFER AND PREGNANCY OUTCOMES Objective: To evaluate the relationship between serum progesterone concentration the day prior to frozen blastocyst transfer and pregnancy outcomes Methods: Prospective study includes 120 frozen blastocyst transfer cycles at the Military Institute of clinical Embryology and Histology, using hormone replacement therapy for endometrial preparation and 800mg vaginal micronized progesterone plus 20mg oral dydrogesterone for luteal phase support Measure serum progesterone on the day before embryo transfer day Evaluation of serum progesterone concentration (ng/mL), β-hCG (+) rate, clinical pregnancy rate and ongoing pregnancy rate Results: The median progesterone concentration in the ongoing pregnancy and non-ongoing pregnancy group is 12.06 ng/mL and 14.95 ng/mL, respectively, with p = 0,029 The ongoing pregnancy rate of the group (progesterone >20 ng/mL) is statistically significantly lower than the group (progesterone < 10 ng/mL) (27,27% vs 58,06%, p = 0,026) and the group (progesterone from 10 to 20 ng/mL) (27,27% vs 52,24%, p = 0,042) Conclusion: Serum progesterone concentration > 20 ng/mL one day before frozen blastocyst transfer is associated with a lower ongoing pregnancy rate Keywords: Progesterone, frozen embryo transfer I ĐẶT VẤN ĐỀ Ở chu kỳ chuyển phơi đơng lạnh, hỗ trợ hồng thể giai đoạn thiếu, đặc biệt quan trọng làm tổ phơi, góp phần định tỷ lệ có thai, chu kỳ sử dụng nội tiết ngoại sinh dẫn đến khơng có hồng thể nội sinh Bổ sung progesterone pha hoàng thể chứng minh làm cải thiện đáng kể tỷ lệ thai sinh sống [1], progesterone vi hạt đặt âm đạo thuốc đầu tay hỗ trợ hồng thể Bên cạnh năm gần đây, dydrogesterone đường uống chứng minh tính hiệu tính an tồn hỗ trợ hồng thể [2], Bộ Y tế chấp thuận sử dụng Việt Nam từ tháng năm 2018 Hiện nay, nhiều trung tâm thụ tinh ống nghiệm thường phối hợp sử dụng progesterone vi hạt đặt âm đạo dydrogesterone để hỗ trợ hoàng thể Tuy nhiên, việc hấp thu chuyển hóa thuốc khơng giống cá thể khác nhau, dẫn đến việc nồng độ progesterone huyết mơ đích có thay đổi khác chu kỳ 191 HỘI NGHỊ KHOA HỌC HÌNH THÁI HỌC TOÀN QUỐC LẦN THỨ XVIII NĂM 2022 Hiện nay, có nhiều nghiên cứu giới nói lên tầm quan trọng progesterone kết có thai chu kỳ chuyển phôi trữ lạnh Tuy nhiên chưa có nghiên cứu đánh giá vai trị progesterone bệnh nhân chuyển phôi trữ sử dụng phác đồ nội tiết ngoại sinh có hỗ trợ hoàng thể progesterone vi hạt đặt âm đạo phối hợp dydrogesterone đường uống, mục tiêu nghiên cứu nhằm đánh giá liên quan nồng độ progesterone (P4) huyết trước chuyển phôi với kết có thai chu kỳ chuyển phơi nang đơng lạnh II ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Đối tượng nghiên cứu 120 chu kỳ chuyển phôi đông lạnh giai đoạn phôi nang Viện Mô phôi lâm sàng Quân đội – Học viện Quân y từ tháng 01/2021 đến tháng 06/2022 − Tiêu chuẩn lựa chọn đối tượng nghiên cứu: + Bệnh nhân có phơi đơng lạnh giai đoạn phôi nang + Được chuẩn bị niêm mạc phác đồ sử dụng nội tiết ngoại sinh + Niêm mạc tử cung vào ngày mở cửa sổ 7mm + Sau rã đơng có phơi chuyển − Tiêu chuẩn loại trừ: + Bệnh nhân chuyển phôi đông lạnh xin phơi xin nỗn + Bệnh nhân có bất thường giải phẫu vùng tử cung u xơ tử cung, Pollip BTC, dính BTC + Bệnh nhân có dịch lòng tử cung + Nồng độ progesterone huyết trước chuyển phôi < 5ng/mL + Chuyển > phôi 192 + Bệnh nhân không đồng ý tham gia nghiên cứu 2.2 Phương pháp nghiên cứu 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu quan sát mô tả, tiến cứu 2.2.2 Các bước tiến hành nghiên cứu Chuẩn bị niêm mạc tử cung theo phác đồ sử dụng nội tiết ngoại sinh: - Ngày chu kỳ kinh bệnh nhân siêu âm xác định tình trạng tử cung, buồng tử cung nang trứng tồn dư Nếu bình thường sử dụng Estradiol 2mg, liều 4mg - 12 mg/ngày - Theo dõi phát triển độ dày NMTC hình thái NMTC siêu âm đầu dị âm đạo từ ngày chu kì, sau kiểm tra lại đến ngày tùy theo độ dày hình thái niêm mạc - Khi niêm mạc 7mm thời điểm lý tưởng để mở cửa sổ làm tổ Bệnh nhân sử dụng phối hợp prosgeterone đặt âm đạo liều 800mg/ngày với dydrogesterone đường uống 20mg/ngày estradiol 4mg/ngày Xét nghiệm Progesterone huyết Vào buổi sáng ngày trước ngày chuyển phôi, khoảng – sau lần dùng thuốc cuối cùng, bệnh nhân lấy máu để xét nghiệm Progesterone Trong trường hợp kết xét nghiệm < 5ng/mL chu kỳ bị hủy [3] Rã phôi đánh giá chất lượng phôi nang sau rã đông Rã phôi sử dụng môi trường Kitazato Đối với phôi làm xét nghiệm di truyền tiền làm tổ hỗ trợ màng từ trước đơng lạnh phơi Đối với phơi cịn lại trước chuyển phôi tiến hành hỗ trợ màng phương pháp khơng tiếp xúc sử dụng laser hồng ngoại 1,48 μm Đánh giá hình thái chất lượng TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 518 - THÁNG - SỐ CHUYÊN ĐỀ - 2022 phôi theo tiêu chuẩn phân loại Alpha năm 2011, sau phân chia phơi thành loại: tốt, trung bình xấu Tiến hành chuyển phơi Số phơi chuyển từ đến phôi Đánh giá kết thai Xét nghiệm β-hCG sau 14 ngày chuyển phôi β-hCG dương tính có giá trị >25mIU/mL Siêu âm đánh giá thai lâm sàng thai tiến triển Bệnh nhân tiếp tục trì đơn thuốc hỗ trợ hồng thể đến thai 1012 tuần tuổi trường hợp có thai 2.2.3 Các tiêu đánh giá - Nồng độ Progesterone huyết (ng/mL) - Tỷ lệ β-hCG (+) - Tỷ lệ thai lâm sàng - Tỷ lệ thai tiến triển 12 tuần 2.3 Xử lý số liệu Các số liệu xử lý phần mềm thống kê y học SPSS 22.0 (IBM SPSS Inc, Chicago III, USA) Các số liệu trình bày dạng Mean ± SD/Trung vị (tứ phân vị) tỷ lệ phần trăm (%) So sánh giá trị trung bình: biến phân phối chuẩn sử dụng kiểm định Student t-test, không phân phối chuẩn sử dụng kiểm định tham số Wilcoxon test So sánh tỷ lệ sử dụng kiểm định Chi bình phương (χ2) Giá trị p < 0,05 so sánh coi có ý nghĩa thống kê III KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1 Đặc điểm chung đối tượng nghiên cứu Bảng Các đặc điểm Chỉ tiêu nghiên cứu Mean ± SD Min Max Tuổi (năm) 31,33 ± 4,46 23 44 BMI (kg/m2) 21,30 ± 2,61 17,22 29,90 AMH (ng/mL) 6,08 ± 4,76 0,2 21 120 bệnh nhân chuyển phơi trữ có độ tuổi trung bình 31,33 ± 4,46 (trẻ 23 tuổi lớn 44 tuổi) Chỉ số BMI trung bình 21,30 ± 2,61 giới hạn bình thường Xét nghiệm nội tiết AMH trung bình 6,08 ± 4,76 ng/mL Bảng Kết chuyển phôi trữ Chỉ tiêu nghiên cứu Số lượng (n) Tỷ lệ (%) β-hCG dương tính 69 57,50 Thai lâm sàng 63 52,50 Thai tiến triển 12 tuần 59 49,17 Sảy thai 6,35 Tỷ lệ bệnh nhân có β-hCG dương tính 57,5%, tỷ lệ thai lâm sàng 52,5%, tỷ lệ thai tiến triển 12 tuần 49,17% tỷ lệ sảy thai 6,35% 3.2 Mối liên quan nồng độ P4 huyết kết có thai Bảng Đặc điểm nồng độ progesterone huyết Chỉ tiêu nghiên cứu Trung vị (Tứ phân vị) Min Max Nồng độ P4 huyết 12,755 (9,97 – 17,205) 5,57 37,89 (ng/mL) 193 HỘI NGHỊ KHOA HỌC HÌNH THÁI HỌC TỒN QUỐC LẦN THỨ XVIII NĂM 2022 Trung vị nồng độ progesterone huyết nhóm bệnh nhân chuyển phơi trữ 12,755 ng/mL, nhỏ 5,57 ng/mL lớn 37,89 ng/mL Bảng Đặc điểm nồng độ P4 huyết nhóm có thai tiến triển khơng có thai tiến triển Nhóm Có thai tiến Nhóm Khơng có thai Chỉ tiêu nghiên cứu p triển (n= 59) tiến triển (n= 61) Nồng độ P4 (ng/mL) 12,06 (9,85 – 16,31) 14,95 (10,76 – 20,99) 0,029 Bảng so sánh nồng độ progesterone nhóm có thai tiến triển khơng có thai tiến triển Kết cho thấy trung vị nồng độ progesterone nhóm có thai 12 tuần khơng có thai 12 tuần 12,06 ng/mL 14,95 ng/mL, với khác biệt có ý nghĩa thống kê Bảng Mối liên quan nồng độ P4 huyết kết có thai Chỉ tiêu G1 (< 10) G2 (10−20) G3 (>20) p nghiên cứu (n=31) (n=67) (n=22) β-hCG (+) 20/31 (64,51%) 40/67 (59,70%) 9/22 (40,91%) 0,198 Thai lâm 19/31 (61,29%) 37/67 (55,22%) 7/22 (31,82%) 0,085 sàng 0,065 Thai tiến 18/31 (58,06%) 35/67 (52,24%) 6/22 (27,27%) pG1-G3 = 0,026 triển pG2-G3 = 0,042 Sảy thai 1/19 (5,26%) 2/37 (5,41%) 1/7 (14,29%) 0,561 Khi chia nồng độ progesterone thành nhóm tương ứng 20 ng/mL, kết cho thấy nhóm progesterone > 20ng/mL có xu hướng có tỷ lệ β-hCG (+), thai lâm sàng thai tiến triển thấp so với hai nhóm cịn lại, khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê Tỷ lệ sảy thai nhóm khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê Tuy nhiên, so sánh riêng tỷ lệ thai tiến triển nhóm G3 với nhóm cịn lại cho thấy tỷ lệ thấp có ý nghĩa thống kê, với pG1-G3 = 0,026 pG2-G3 = 0,042 IV BÀN LUẬN Trong năm gần đây, xu hướng sử dụng progesterone vi hạt đặt âm đạo phối hợp với dydrogesterone đường uống để hỗ trợ hồng thể chu kỳ chuyển phơi 194 trữ sử dụng phác đồ nội tiết ngoại sinh để chuẩn bị nội mạc tử cung ngày gia tăng Dydrogesterone chứng minh tính an tồn hiệu nó, nghiên cứu Vương Ngọc Lan (2021) phối hợp dydrogesterone với progesterone vi hạt đặt âm đạo để hỗ trợ hoàng thể làm tăng tỷ lệ thai sinh sống (46.3% so với 41.3%, p = 0,042) đồng thời làm giảm tỷ lệ sảy thai trước 12 tuần (3.4% so với 6.6%, p = 0,009) so với dùng progesterone vi hạt đơn [4] Các nghiên cứu liên quan đến ngưỡng tối ưu progesterone huyết vào trước vào ngày chuyển phôi chu kỳ chuyển phôi trữ hạn chế gây nhiều tranh cãi, đặc biệt dùng phối hợp progesterone vi hạt dydrogesterone đường uống Do đó, chúng TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 518 - THÁNG - SỐ CHUYÊN ĐỀ - 2022 tiến hành nghiên cứu để đánh giá xem mức progesterone huyết trước ngày chuyển phơi có tương quan với kết có thai hay khơng Kết cho thấy progesterone nhóm có thai thấp đáng kể so với nhóm khơng có thai, nhóm có progesterone > 20ng/mL có tỷ lệ thai diễn tiến thấp đáng kể so với nhóm 20ng/mL vào ngày chuyển phơi có liên quan đến giảm tỷ lệ mang thai tỷ lệ trẻ sinh sống [5] Tương tự vậy, nghiên cứu tiến cứu Alyasin cs (2021) chứng minh nồng độ progesterone huyết >32,5ng/mL vào ngày chuyển phôi làm giảm tỷ lệ thai sinh sống chu kỳ chuyển phôi trữ sử dụng phác đồ nội tiết ngoại sinh [6] Tuy nhiên, đề cập vấn đề nhiều tranh cãi, nghiên cứu có kết trái ngược với số nghiên cứu trước báo cáo mức progesterone thấp trước ngày chuyển phơi có liên quan đến kết có thai GaggiottiMarre cs (2019) nghiên cứu 244 chu kỳ chuyển phôi nguyên bội, chuẩn bị niêm mạc phác đồ nội tiết ngoại sinh hỗ trợ hoàng thể 600mg progesterone vi hạt âm đạo/ngày chứng minh nhóm có lượng progesterone ≤ 10.64ng/mL vào trước ngày chuyển phơi có tỷ lệ sảy thai cao tỷ lệ sinh sống thấp so với nhóm cịn lại [3] Điều giải thích việc chúng tơi sử dụng phối hợp dydrogesterone đường uống nên ngưỡng progesterone tối thiểu để có thai thấp nghiên cứu khác sử dụng đơn progesterone vi hạt âm đạo, chúng tơi loại trừ nhóm có progesterone < 5ng/mL khỏi nghiên cứu theo khuyến cáo, nhóm progesterone 20 ng/mL có liên quan đến giảm tỷ lệ thai tiến triển chu kỳ chuyển phôi nang đông lạnh sử dụng phác đồ nội tiết ngoại sinh hỗ trợ hoàng thể progesterone vi hạt âm đạo phối hợp dydrogesterone đường uống TÀI LIỆU THAM KHẢO van der Linden M., Buckingham K., Farquhar C cộng (2015) Luteal phase support for assisted reproduction cycles Cochrane Database Syst Rev, (7), CD009154 195 ... giá liên quan nồng độ progesterone (P4) huyết trước chuyển phơi với kết có thai chu kỳ chuyển phôi nang đông lạnh II ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Đối tượng nghiên cứu 120 chu kỳ chuyển. .. (27,27% so với 52,24%, p = 0,042) Kết luận: Nồng độ progesterone huyết trước ngày chuyển phôi > 20 ng/mL có liên quan đến giảm tỷ lệ thai tiến triển chu kỳ chuyển phôi nang đông lạnh Từ khóa: Progesterone, ... trước ngày chuyển phơi có tương quan với kết có thai hay khơng Kết cho thấy progesterone nhóm có thai thấp đáng kể so với nhóm khơng có thai, nhóm có progesterone > 20ng/mL có tỷ lệ thai diễn