Khóa luận tốt nghiệp đánh giá độc tính bán trường diễn và khả năng kháng ung thư vú của dịch chiết từ vỏ quả măng cụt garcinia mangostana l

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC Nguyễn Thị Nhung ĐÁNH GIÁ ĐỘC TÍNH BÁN TRƯỜNG DIỄN VÀ KHẢ NĂNG KHÁNG UNG THƯ VÚ CỦA DỊCH CHIẾT TỪ VỎ QUẢ MĂNG CỤT (Garcinia mangostana L.) TRÊN ĐỘNG VẬT THỰC NGHIỆM KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƯỢC HỌC HÀ NỘI - 2022 ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC š›&š› - Người thực hiện: Nguyễn Thị Nhung ĐÁNH GIÁ ĐỘC TÍNH BÁN TRƯỜNG DIỄN VÀ KHẢ NĂNG KHÁNG UNG THƯ VÚ CỦA DỊCH CHIẾT TỪ VỎ QUẢ MĂNG CỤT (Garcinia mangostana L.) TRÊN ĐỘNG VẬT THỰC NGHIỆM KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƯỢC HỌC Khóa: QH 2017 Y Người hướng dẫn: ThS BSNT Phan Hồng Minh HÀ NỘI – 2022 LỜI CẢM ƠN Đầu tiên, xin gửi lời cảm ơn chân thành đến thầy cô Trường Đại học Y Dược, Đại học Quốc Gia Hà Nội dạy dỗ, truyền đạt kiến thức, kinh nghiệm quý báu cho suốt năm học Tôi xin gửi lời cảm ơn đến thầy cô môn Dược lý - Dược lâm sàng tạo điều kiện cho thực đề tài nghiên cứu Tôi xin bày tỏ kính trọng lịng biết ơn sâu sắc đến ThS BSNT Phan Hồng Minh ln nhiệt tình bảo, hướng dẫn giúp đỡ nhiều suốt q trình thực hồn thành Khố luận Qua đây, xin gửi lời cảm ơn đến gia đình, người thân, bạn bè quan tâm, ủng hộ hỗ trợ tơi q trình thực Khóa luận Mặc dù cố gắng, kiến thức kinh nghiệm tơi cịn hạn chế nên khơng thể tránh thiếu sót Kính mong nhận lời nhận xét, góp ý thầy để Khóa luận tốt nghiệp tơi hồn thiện Hà Nội, ngày 02 tháng 06 năm 2022 Sinh viên Nguyễn Thị Nhung DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT STT Từ viết tắt Từ/cụm từ đầy đủ AchE Acetylcholinesterase ALT Alanin Transaminase AST Aspartat Transaminase BchE Butyrylcholinesterase CCVQMC Cao chiết vỏ măng cụt ĐB Đột biến DMBA 7,12-dimethylbenzantracene MNU N-methyl-N-nitrosourea MPE Dịch chiết vỏ măng cụt 10 ROS Các gốc tự oxy hóa 11 UTV Ung thư vú 12 UTVDC Ung thư vú di DANH MỤC BẢNG STT Tên bảng biểu Trang Bảng 1.1 Xếp giai đoạn TNM ung thư vú Bảng 1.2 Các hợp chất phenolic có dịch chiết xuất vỏ măng cụt 17 Bảng Ảnh hưởng CCVQMC đến số lượng bạch cầu tiểu cầu chuột (n=10) 30 Bảng Ảnh hưởng CCVQMC đến công thức bạch cầu máu chuột (n=10) 31 Bảng 3 Ảnh hưởng CCVQMC đến nồng độ albumin, bilirubin toàn phần, cholesterol toàn phần máu chuột (n =10) 34 Bảng Ảnh hưởng CCVQMC đến nồng độ creatinin máu chuột (n=10) 35 Bảng Sự thay đổi trọng lượng chuột lô nghiên cứu 41 Bảng Tỷ lệ chuột chết lô nghiên cứu 41 Bảng Thời điểm xuất khối u lô nghiên cứu 42 10 Bảng Tổng số khối u lô nghiên cứu 42 DANH MỤC ẢNH STT Tên hình vẽ Trang Ảnh 1: Một số hợp chất xanthones chiết xuất, phân lập từ vỏ măng cụt 17 Ảnh 3.1 Hình thái vi thể gan bình thường chuột lô (HE x 400) 36 Ảnh 3.2 Hình thái vi thể gan thối hóa nhẹ chuột lơ (HE x 400) 37 Ảnh 3.3 Hình thái vi thể gan bình thường chuột lơ (HE x 400) 37 Ảnh 3.4 Hình thái vi thể gan thối hóa nhẹ chuột lơ (HE x 400) 38 Ảnh 3.5 Hình thái vi thể gan bình thường chuột lô (HE x 400) 38 Ảnh 3.6 Hình thái vi thể gan thối hóa vừa chuột lơ (HE x 400) 39 Ảnh 3.7 Hình thái vi thể thận chuột lô (HE x 400) 39 Ảnh 3.8 Hình thái vi thể thận chuột lơ (HE x 400) 40 10 Ảnh 3.9 Hình thái vi thể thận chuột lô (HE x 400) 40 11 Ảnh 3.10 Hình ảnh vi thể mơ da mơ vú chuột lơ chứng 43 12 Ảnh 3.21 Hình ảnh vi thể mô da mô vú chuột lô mơ hình 44 13 Ảnh 3.3 Hình ảnh vi thể mơ vú chuột lơ mơ hình 44 14 Ảnh 3.4 Hình ảnh vi thể khối u chuột lơ uống liều 1,2 g/kg/ngày 45 15 Ảnh 3.5 Hình ảnh vi thể khối u chuột lô uống liều 1,2 g/kg/ngày 46 DANH MỤC BIỂU ĐỒ STT Tên biểu đồ Trang Biểu đồ 3.1 Trọng lượng chuột qua thời điểm nghiên cứu 27 Biểu đồ 3.2 Ảnh hưởng CCVQMC đến số lượng hồng cầu máu chuột (n=10) 28 Biểu đồ 3.3 Ảnh hưởng CCVQMC đến số lượng huyết sắc tố máu chuột (n=10) 28 Biểu đồ 3.4 Ảnh hưởng CCVQMC đến hematocrit máu chuột (n=10) 29 Biểu đồ 3.5 Ảnh hưởng CCVQMC đến thể tích trung bình hồng cầu máu chuột (n=10) 30 Biểu đồ 3.6 Ảnh hưởng CCVQMC đến hoạt độ AST (GOT) máu chuột (n=10) 33 Biểu đồ 3.7 Ảnh hưởng CCVQMC đến hoạt độ ALT (GPT) máu chuột (n=10) 33 DANH MỤC SƠ ĐỒ STT Tên sơ đồ Trang Sơ đồ 2.1 Quy trình tạo cao chiết vỏ măng cụt 22 Sơ đồ 2.2 Quy trình nghiên cứu 26 Mục lục ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan ung thư vú 1.1.1 Dịch tễ học 1.1.2 Các yếu tố nguy gây ung thư vú 1.1.3 Cơ chế bệnh sinh ung thư vú 1.1.4 Chẩn đoán ung thư vú .6 1.1.5 Các mơ hình gây ung thư vú thực nghiệm .11 1.1.6 Điều trị ung thư vú 13 1.2 Vỏ chiết măng cụt 15 1.2.1 Thành phần hóa học 15 1.2.2 Tác dụng dược lý 18 CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 21 2.1 Chất liệu nghiên cứu 21 2.2 Đối tượng nghiên cứu 23 2.3 Phương pháp nghiên cứu .23 2.4 Địa điểm thực đề tài .25 2.5 Xử lý số liệu 25 CHƯƠNG KẾT QUẢ 27 3.1 Xác định độc tính bán trường diễn CCVQMC 27 3.1.1 Ảnh hưởng CCVQMC tới trọng lượng thể chuột thí nghiệm .27 3.1.2 Ảnh hưởng CCVQMC đến chức tạo máu .27 3.1.3 Ảnh hưởng CCVQMC đến chức hủy hoại tế bào gan 32 3.1.4 Ảnh hưởng CCVQMC đến chức thận .35 3.1.5 Ảnh hưởng CCVQMC đến cấu trúc đại thể vi thể 35 3.2 Đánh giá khả kháng khối u CCVQMC 39 3.2.1 Ảnh hưởng CCVQMC đến trọng lượng thể chuột mang u 39 3.2.2 Ảnh hưởng CCVQMC đến tỷ lệ chuột chết nghiên cứu 40 3.2.3 Ảnh hưởng CCVQMC đến thời gian xuất khối u tổng khối u 41 3.2.4 Ảnh hưởng CCVQMC đến hình ảnh vi thể khối u 42 CHƯƠNG BÀN LUẬN 46 4.1 Đánh giá độc tính bán trường diễn CCVQMC 46 4.1.1 Ảnh hưởng CCVQMC tới trọng lượng thể chuột thí nghiệm .46 4.1.2 Ảnh hưởng CCVQMC tới chức tạo máu 47 4.1.3 Ảnh hưởng CCVQMC đến chức gan 47 4.1.4 Ảnh hưởng CCVQMC đến chức thận .49 4.2 Đánh giá tác dụng kháng khối u CCVQMC 49 4.2.1 Về mơ hình nghiên cứu 49 4.2.2 Ảnh hưởng CCVQMC tới trọng lượng thể chuột mang u 50 4.2.3 Đánh giá tác dụng kháng khối u CCVQMC 51 CHƯƠNG KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 54 5.1 Kết luận 54 5.1.1 Độc tính bán trường diễn CCVQMC .54 5.1.2 Tác dụng kháng ung thư vú CCVQMC chuột nhắt trắng 54 5.2 Kiến nghị 54 TÀI LIỆU THAM KHẢO (AhR), làm biến đổi proto-oncogene thành oncogene dẫn tới hình thành tế bào ung thư nguyên phát Kết nghiên cứu tương đồng với kết tác giả giới Theo Belnz cộng [81] gây u vú thực nghiệm chuột DMBA qua kim đầu tù chuyên dụng với liều 50mg/kg/lần/tuần hòa tan dầu vừng tuần Kết cho thấy khối u bắt đầu hình thành tiến triển sau tuần từ liều cuối sử dụng Tuy nhiên thời gian trung bình xuất khối u 80,4 ngày từ liều cuối 60% số chuột sử dụng DMBA Một nghiên cứu khác gây u vú DMBA qua kim đầu tù chuyên dụng với liều 5mg [82] Kết cho thấy chuột dùng hóa chất xuất khối u sau 53 ngày Không vậy, nước hóa chất sử dụng để gây ung thư vú thực nghiệm Theo tác giả Đỗ Thị Thảo cộng sử dụng DMBA gây ung thư vú cho thấy hiệu gây ung thư cao [83] Kết DMBA với liều 1mg/con/lần/tuần cho thấy hiệu cao gây u thực nghiệm cho tỷ lệ chuột chết trình gây u thấp Những kết tương đồng với thí nghiệm với thời gian xuất khối u sau 6-8 tuần uống DMBA Như để đánh giá tác dụng kháng ung thư vú CCVQMC động vật thực nghiệm mơ hình nghiên cứu chúng tơi thực hợp lý Và mơ hình đánh giá tác dụng kháng khối u CCVQMC chuột gây u vú DMBA 4.2.2 Ảnh hưởng CCVQMC tới trọng lượng thể chuột mang u Bất sản phẩm lạ tác động vào thể dù đường tiêm hay uống ảnh hưởng định tới thể Do việc theo dõi trọng lượng chuột trước khảo sát hoạt tính ức chế khối u cần thiết Kết bảng 3.5 cho thấy, trước nghiên cứu trọng lượng tất lô chuột tương đương khoảng 28g chuột lô tăng trọng lượng sau lần cân trọng lượng lơ chứng cao Điều hoàn toàn hợp lý chuột khơng phải chịu tác động từ hóa chất gây ung thư thuốc thử Ở lơ mơ hình, trọng lượng chuột tăng lên nhanh sau tuần đạt tới 46,9g tuần 18 Trong lơ chuột ung thư điều trị CCVQMC liều 1,2 g/kg/ngày, liều 3,6 g/kg/ngày trọng lượng chuột tăng lên thấp so với lơ chứng, lơ mơ hình Tuy nhiên khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê với p > 0,05 Do với với mức liều CCVQMC sử dụng không làm ảnh hưởng tới trọng lượng chuột thí nghiệm 50 4.2.3 Đánh giá tác dụng kháng khối u CCVQMC Từ kết bảng 3.5, nhận thấy trọng lượng chuột lô sử dụng thuốc thử liều 3,6 g/kg/ngày chênh lệch 2g so với lơ mơ hình thời điểm tuần 6, cịn thời điểm tuần 12 18 tuần thấy chênh lệch trọng lượng so với lô mô hình 1g Điều sử dụng thuốc thử liều 3,6 g/kg/ngày có bắt đầu có tác dụng vào tuần thứ sáu làm giảm kích thước khối u Trong với lơ sử dụng thuốc thử liều 1,2 g/kg/ngày phải tới tuần thứ 12 cho tác dụng hiệu làm giảm trọng lượng giảm kích thước khối u so với lơ mơ hình Điều cho thấy với thuốc thử liều 3,6 g/kg/ngày cho tác dụng nhanh hiệu so với thuốc thử liều 1,2 g/kg/ngày Kết bảng 3.6 cho thấy không ghi nhận chuột chết lô chứng Điều hồn tồn hợp lý chuột khơng chịu ảnh hưởng từ hóa chất gây ung thư thuốc thử Ở lơ cịn lại ghi nhận chuột chết q trình thí nghiệm Điều giải thích độc tính DMBA Tuy nhiên liệu khơng có ý nghĩa thống kê lô chuột nghiên cứu Ở lô uống thuốc thử liều 3,6 g/kg/ngày liều 1,2 g/kg/ngày cải thiện tỷ lệ chuột chết với 80% 70% chuột sống sót sau thí nghiệm Bảng 3.7 cho thấy với lơ mơ hình khơng điều trị thời gian xuất khối u sớm (47,8 ngày) lơ sử dụng thuốc thử thời gian xuất khối u kéo dài so với lơ mơ hình, cụ thể với thuốc thử liều 3,6 g/kg/ngày sau 111 ngày xuất khối u, thuốc thử liều 1,2 g/kg/ngày sau 75 ngày xuất khối u Tuy nhiên thuốc thử liều 3,6 g/kg/ngày việc kéo dài thời gian xuất khối u có ý nghĩa thống kê với p < 0,001 Điều chứng tỏ với thuốc thử liều 3,6 g/kg/ngày tác dụng kháng khối u chuột tốt Hơn nữa, chúng khẳng định qua số liệu tổng khối u (Bảng 3.8) Ta thấy tổng khối u lô chuột sử dụng thuốc thử thấp so với lơ mơ hình, nhiên số khối u trung bình/1 chuột lơ dùng thuốc thử cao Điều dễ giải thích chuột lơ dùng thuốc thử có tỷ lệ chuột chết nhiều (Bảng 3.6) làm cho số liệu cao so với lơ mơ hình Khi quan sát hình ảnh vi thể khối u chuột lô, kết cho thấy lô chứng không ghi nhận mô bị bệnh lô chuột không bị tác động tác nhân Trong lơ mơ hình ghi nhận mẫu bệnh phẩm có hình ảnh ung thư biểu mô tuyến vú tác động DMBA Quan sát hình ảnh vi thể lơ uống liều 1,2 g/kg/ngày 3,6 g/kg/ngày kết khẳng định với mẫu bệnh phẩm không xuất khối u lơ uống liều 3,6 g/kg/ngày, lơ uống thuốc thử 51 liều 1,2 g/kg/ngày có mẫu bệnh phẩm bình thường Điều cho thấy, sử dụng thuốc thử liều 3,6 g/kg/ngày cải thiện giải phẫu bệnh chuột nhắt phân tích Tác dụng ức chế ung thư vú in vivo cao chiết vỏ măng cụt có mặt xanthon, flavonoid, anthocyanin thành phần hoá học cao chiết vỏ măng cụt [84] Xanthon có tác dụng chống ung thư thực nghiệm chứng minh qua nhiều nghiên cứu giới có khả ức chế khối u tất giai đoạn từ khởi phát tới di [85] Ở nhóm xanthon nhiều hợp chất α – mangostin, gamma-mangostin, beta-mangostin, … có hoạt tính ức chế khối u vú [86] α – mangostin gây trình apoptosis, ngăn chặn lây lan xâm lấn tế bào ung thư vú [87] Trong gamma-mangostin ức chế tế bào ung thư vú thơng qua làm giảm hoạt tính aromatase cần cho phát triển ung thư vú phụ thuộc vào estrogen [86] Flavonoid làm ngăn chặn q trình oxy hóa gốc tự Ngồi ra, flavonoid cịn có khả tạo phức với ion kim loại nên có tác dụng chất xúc tác ngăn cản phản ứng oxy hóa xảy Flavonoid chứng minh có tác dụng chống khối u, làm bất hoạt số tác nhân ung thư, kết thúc chu kỳ tế bào, khởi phát apotosis ức chế hình thành mạch máu khối u, chống oxy hóa [88] Theo Borek cộng (2004), flavonoid đóng vai trị chất kìm hãm tham gia vào ức chế trình gây ung thư Cơ chế flavonoid ức chế q trình chuyển hóa chất gây ung thư cảm ứng enzym khử độc chất gây ung thư hay hạn chế độc hại chất gây ung thư với đích tác động DNA, RNA, protein [89] Hiệu anthocyanin bệnh ung thư vú nghiên cứu nhiều khả ngăn chặn điều trị khả ức chế hình thành DNA [90] Như thấy nhiều thành phần hóa học dịch chiết vỏ măng cụt giải thích cho tác dụng ức chế tăng sinh khối u Tuy nhiên, thật khó để khẳng định liệu thành phần chịu tác dụng cho tác dụng kháng ung thư Cho đến nay, α-mangostin phân lập đánh giá tác dụng kháng ung thư vú chuột gây u tế bào ung thư [91] Khi sử dụng DMBA để gây u vú, thể chuột tạo đáp ứng qua trung gian tế bào thông qua Toll-like receptor [92] Thụ thể kích hoạt tín hiệu liên quan cấp thiết đến việc bắt đầu phản ứng miễn dịch đáp ứng nhiều hóa chất gây u có liên quan đến việc kích hoạt đường Quan sát hình thái vi thể khối u lơ chuột điều trị CCVQMC liều 1,2 g/kg/ngày liều 3,6 g/kg/ngày cho 52 thấy thể xảy đáp ứng miễn dịch đặc hiệu mạnh mẽ xuất u lympho Như thấy CCVQMC làm hạn chế phát triển khối u 53 CHƯƠNG KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 5.1 Kết luận Quá trình nghiên cứu độc tính bán trường diễn tác dụng CCVQMC lên chuột bị gây u DMBA, khóa luận rút số kết luận sau: 5.1.1 Độc tính bán trường diễn CCVQMC CCVQMC dùng đường uống 90 ngày liên tục với mức liều 0,6g/kg/ngày (tương đương liều dự kiến người) 1,8g/kg (gấp liều tương đương lâm sàng) chưa làm ảnh hưởng đến tình trạng chung, thể trọng, chức hệ tạo máu, chức gan, thận Tuy nhiên, hai mức liều, hình ảnh vi thể gan có thối hóa nhẹ tới vừa 5.1.2 Tác dụng kháng ung thư vú CCVQMC chuột nhắt trắng Kết nghiên cứu tác dụng chống ung thư CCVQMC uống 18 tuần liên tục mơ hình gây ung thư DMBA liều mg/tuần uống tuần cho thấy: - Khơng có khác biệt gia tăng trọng lượng lô nghiên cứu tất thời điểm nghiên cứu - Khơng có khác biệt tỷ lệ chuột chết so sánh lơ mơ hình lơ uống thuốc thử - Thời gian xuất khối u (tính từ thời điểm uống liều DMBA đầu tiên) kéo dài có ý nghĩa thống kê so với lơ mơ hình liều 3,6 g/kg/ngày - Tổng số khối u số khối u trung bình/1 chuột lơ uống cao chiết liều 3,6 g/kg/ngày có giá trị thấp so với lơ mơ hình, khác biệt có ý nghĩa thống kê với p < 0,001 5.2 Kiến nghị Với mục tiêu bước đưa thuốc vào ứng dụng lâm sàng, tính hiệu an tồn CCVQMC bệnh ung thư vú cần khẳng định thêm Do vậy, chúng tơi xin có số kiến nghị sau: Nghiên cứu kỹ độc tính CCVQMC gan, xác định rõ thành phần hoạt tính thành phần gây độc CCVQMC Nghiên cứu chế kháng ung thư vú CCVQMC 54 Tiến hành thử nghiệm lâm sàng để đánh giá tính an tồn hiệu CCVQMC trước đưa vào sử dụng người 55 TÀI LIỆU THAM KHẢO [1] Carter David New global survey shows an increasing cancer burden AJN The American Journal of Nursing (2014); 114: 17 [2] Ferlay Jacques, Murielle Colombet, et al Cancer statistics for the year 2020: An overview International Journal of Cancer (2021); 149: 778-789 [3] Sopik Victoria International variation in breast cancer incidence and mortality in young women Breast Cancer Research and Treatment (2021); 186: 497507 [4] Blowers Elaine and Sharon Foy Breast cancer overview: Current treatments [5] Practice Nursing (2009); 20: 282-286 Boon Heather, Moira Stewart, et al Use of complementary/alternative medicine by breast cancer survivors in Ontario: prevalence and perceptions Journal of [6] Clinical Oncology (2000); 18: 2515-2521 Zhang Mingming, Xuemei Liu, et al Chinese medicinal herbs to treat the side‐ effects of chemotherapy in breast cancer patients Cochrane Database of [7] Systematic Reviews (2007) Rizaldy Defri, Rika Hartati, et al Chemical compounds and pharmacological [8] activities of mangosteen (Garcinia mangostana L.)–Updated review Biointerface Research in Applied Chemistry (2021); 12: 2503-16 Taokaew Siriporn, Natthawut Nunkaew, et al Characteristics and anticancer properties of bacterial cellulose films containing ethanolic extract of mangosteen peel Journal of Biomaterials Science, Polymer Edition (2014); 25: 907-922 [9] Sung Hyuna, Jacques Ferlay, et al Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries CA: a cancer journal for clinicians (2021); 71: 209-249 [10] Bộ Y Tế Hướng dẫn chẩn đoán điều trị ung thư vú (2020): [11] Smith Robert A, Debbie Saslow, et al American Cancer Society guidelines for breast cancer screening: update 2003 CA: a cancer journal for clinicians (2003); 53: 141-169 [12] Abdulkareem Imran Haruna Aetio-pathogenesis of breast cancer Nigerian medical journal: journal of the Nigeria Medical Association (2013); 54: 371 [13] Kuchenbaecker Karoline B, John L Hopper, et al Risks of breast, ovarian, and contralateral breast cancer for BRCA1 and BRCA2 mutation carriers Jama (2017); 317: 2402-2416 [14] Palmero Edenir Inêz, Bárbara Alemar, et al Screening for germline BRCA1, BRCA2, TP53 and CHEK2 mutations in families at-risk for hereditary breast cancer identified in a population-based study from Southern Brazil Genetics and molecular biology (2016); 39: 210-222 [15] Momenimovahed Zohre and Hamid Salehiniya Epidemiological characteristics of and risk factors for breast cancer in the world Breast Cancer: Targets and Therapy (2019); 11: 151 [16] Wilson Jess and Anupam A Sule Disparity In Early Detection Of Breast Cancer StatPearls [Internet] (2020) [17] Rosner Bernard, A Heather Eliassen, et al Weight and weight changes in early adulthood and later breast cancer risk International journal of cancer (2017); 140: 2003-2014 [18] Bjerkaas Eivind, Ranjan Parajuli, et al Smoking duration before first childbirth: an emerging risk factor for breast cancer? Results from 302,865 Norwegian women Cancer Causes & Control (2013); 24: 1347-1356 [19] Tang Grace H, Meloja Satkunam, et al Association of metformin with breast cancer incidence and mortality in patients with type II diabetes: a GRADEassessed systematic review and meta-analysis Cancer Epidemiology and Prevention Biomarkers (2018); 27: 627-635 [20] Schwartz Robert S and John K Erban Timing of metastasis in breast cancer New England Journal of Medicine (2017); 376: 2486-2488 [21] Patel Neal S, Mark Lee, et al Assessment of screening mammography recommendations by breast cancer centers in the US JAMA Internal Medicine (2021); 181: 717-719 [22] Bộ Y Tế Hướng dẫn chẩn đoán điều trị ung thư vú 2020 [23] Alvarado Antonieta, Ana I Faustino-Rocha, et al Experimental mammary carcinogenesis - Rat models Life Sciences (2017); 173: 116-134 [24] Luch Andreas Nature and nurture – lessons from chemical carcinogenesis Nature Reviews Cancer (2005); 5: 113-125 [25] Dimitrova-Shumkovska Jasmina, Leo Veenman, et al Decreases in binding capacity of the mitochondrial 18 kda translocator protein accompany oxidative stress and pathological signs in rat liver after DMBA exposure Toxicologic pathology (2010); 38: 957-968 [26] Wu Ingrid, Hao Wang, et al Optimal definition of biological tumor volume using positron emission tomography in an animal model EJNMMI Research (2015); 5: 58 [27] Al-Dhaheri Wafa, Imam Hassouna, et al Characterization of Breast Cancer Progression in the Rat Annals of the New York Academy of Sciences (2008); 1138: 121-31 [28] Perse Martina, Anton Cerar, et al N-methylnitrosourea Induced Breast Cancer in Rat, the Histopathology of the Resulting Tumours and its Drawbacks as a Model Pathology oncology research : POR (2008); 15: 115-21 [29] McCormick David L, Christine B Adamowski, et al Lifetime dose-response relationships for mammary tumor induction by a single administration of Nmethyl-N-nitrosourea Cancer Research (1981); 41: 1690-1694 [30] Medina Daniel Chemical carcinogenesis of rat and mouse mammary glands Breast disease (2007); 28: 63-68 [31] Park Mi Kyung, Chang Hoon Lee, et al Mouse models of breast cancer in preclinical research Laboratory Animal Research (2018); 34: 160-165 [32] Liu Yewei, Ting Yin, et al Mammalian models of chemically induced primary malignancies exploitable for imaging-based preclinical theragnostic research Quantitative Imaging in Medicine and Surgery (2015); 5: 708-729 [33] Ni Yicheng, Huaijun Wang, et al Tumor models and specific contrast agents for small animal imaging in oncology Methods (2009); 48: 125-138 [34] Tsuji Wakako, Jolene E Valentin, et al An Animal Model of Local Breast Cancer Recurrence in the Setting of Autologous Fat Grafting for Breast Reconstruction Stem Cells Translational Medicine (2017); 7: 125-134 [35] Fisher Bernard, Stewart Anderson, et al Twenty-year follow-up of a randomized trial comparing total mastectomy, lumpectomy, and lumpectomy plus irradiation for the treatment of invasive breast cancer New England Journal of Medicine (2002); 347: 1233-1241 [36] Network National Comprehensive Cancer Breast cancer clinical practice guidelines in oncology Journal of the National Comprehensive Cancer Network: JNCCN (2003); 1: 148-188 [37] Rath GK, "Radiation Therapy in the Management of Cancer 50 Years of Cancer Control in India.[21 Mar 2010]," ed [38] Anderson Benjamin O, Roman Shyyan, et al Breast cancer in limited‐resource countries: an overview of the Breast Health Global Initiative 2005 guidelines The breast journal (2006); 12: S3-S15 [39] Tanaka Takemi, Paolo Decuzzi, et al Nanotechnology for breast cancer therapy Biomedical microdevices (2009); 11: 49-63 [40] Zhang Liangfang, Aleksandar F Radovic‐Moreno, et al Co‐delivery of hydrophobic and hydrophilic drugs from nanoparticle–aptamer bioconjugates ChemMedChem: Chemistry Enabling Drug Discovery (2007); 2: 1268-1271 [41] Li Jing, Yan Wang, et al Recent advances in delivery of drug–nucleic acid combinations for cancer treatment Journal of controlled release (2013); 172: 589-600 [42] Friedenreich Christine M, Christy G Woolcott, et al Alberta physical activity and breast cancer prevention trial: sex hormone changes in a year-long exercise intervention among postmenopausal women Journal of Clinical Oncology (2010); 28: 1458 [43] Waks Adrienne G and Eric P Winer Breast cancer treatment: a review Jama (2019); 321: 288-300 [44] Group Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Relevance of breast cancer hormone receptors and other factors to the efficacy of adjuvant tamoxifen: patient-level meta-analysis of randomised trials The lancet (2011); 378: 771784 [45] Group Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Aromatase inhibitors versus tamoxifen in early breast cancer: patient-level meta-analysis of the randomised trials The Lancet (2015); 386: 1341-1352 [46] Chen Meng-Ting, He-Fen Sun, et al Comparison of patterns and prognosis among distant metastatic breast cancer patients by age groups: a SEER population-based analysis Scientific reports (2017); 7: 1-8 [47] Miller Kathy D and George W Sledge Jr The role of chemotherapy for metastatic breast cancer Hematology/oncology clinics of North America (1999); 13: 415-434 [48] Pothitirat Werayut, Mullika Traidej Chomnawang, et al Comparison of bioactive compounds content, free radical scavenging and anti-acne inducing bacteria activities of extracts from the mangosteen fruit rind at two stages of maturity Fitoterapia (2009); 80: 442-447 [49] Chen Lih-Geeng, Ling-Ling Yang, et al Anti-inflammatory activity of mangostins from Garcinia mangostana Food and Chemical Toxicology (2008); 46: 688-693 [50] Wittenauer Judith, Susanne Falk, et al Characterisation and quantification of xanthones from the aril and pericarp of mangosteens (Garcinia mangostana L.) and a mangosteen containing functional beverage by HPLC–DAD–MSn Food chemistry (2012); 134: 445-452 [51] Mohamed Gamal A, Ahmed M Al-Abd, et al New xanthones and cytotoxic constituents from Garcinia mangostana fruit hulls against human hepatocellular, breast, and colorectal cancer cell lines Journal of ethnopharmacology (2017); 198: 302-312 [52] Yu Limei, Mouming Zhao, et al Phenolics from hull of Garcinia mangostana fruit and their antioxidant activities Food chemistry (2007); 104: 176-181 [53] Jung Hyun-Ah, Bao-Ning Su, et al Antioxidant xanthones from the pericarp of Garcinia mangostana (Mangosteen) Journal of agricultural and food chemistry (2006); 54: 2077-2082 [54] Zarena AS and K Udaya Sankar Phenolic acids, flavonoid profile and antioxidant activity in mangosteen (Garcinia Mangostana L.) pericarp Journal of Food Biochemistry (2012); 36: 627-633 [55] Muzykiewicz Anna, Joanna Zielonka-Brzezicka, et al Antioxidant activity and polyphenol content in extracts from various parts of fresh and frozen mangosteen Acta Scientiarum Polonorum Technologia Alimentaria (2020); 19 [56] Yosỏ vỏimura Morio, Kana Ninomiya, et al Polyphenolic constituents of the pericarp of mangosteen (Garcinia mangostana L.) Journal of agricultural and food chemistry (2015); 63: 7670-7674 [57] Yang Ji Hoon, Eun Ju Hwang, et al Clinical efficacy of herbal extracts in treatment of mild to moderate acne vulgaris: an 8-week, double-blinded, randomized, controlled trial Journal of Dermatological Treatment (2021); 32: 297-301 [58] Lubtikulthum Patrida, Nanticha Kamanamool, et al A comparative study on the effectiveness of herbal extracts vs 2.5% benzoyl peroxide in the treatment of mild to moderate acne vulgaris Journal of cosmetic dermatology (2019); 18: 1767-1775 [59] Lueangarun Suparuj, Karuna Sriviriyakul, et al Clinical efficacy of 0.5% topical mangosteen extract in nanoparticle loaded gel in treatment of mild‐to‐ moderate acne vulgaris: A 12‐week, split‐face, double‐blinded, randomized, controlled trial Journal of cosmetic dermatology (2019); 18: 1395-1403 [60] Widowati Wahyu, Chrismis Novalina Ginting, et al Anti-aging Effects of Mangosteen Peel Extract and Its Phytochemical Compounds: Antioxidant Activity, Enzyme Inhibition and Molecular Docking Simulation Tropical Life Sciences Research (2020); 31: 127 [61] Im A, Young-Mi Kim, et al Protective effects of compounds from Garcinia mangostana L.(mangosteen) against UVB damage in HaCaT cells and hairless mice International journal of molecular medicine (2017); 40: 1941-1949 [62] Ashton Melanie M, Olivia M Dean, et al The therapeutic potential of mangosteen pericarp as an adjunctive therapy for bipolar disorder and schizophrenia Frontiers in psychiatry (2019); 10: 115 [63] Khaw Kooi Yeong, Chun Wie Chong, et al LC-QTOF-MS analysis of xanthone content in different parts of Garcinia mangostana and its influence on cholinesterase inhibition Journal of enzyme inhibition and medicinal chemistry (2020); 35: 1433-1441 [64] Khaw KY, SB Choi, et al Prenylated xanthones from mangosteen as promising cholinesterase inhibitors and their molecular docking studies Phytomedicine (2014); 21: 1303-1309 [65] Tatiya-Aphiradee Nitima, Waranya Chatuphonprasert, et al Anti-inflammatory effect of Garcinia mangostana Linn pericarp extract in methicillin-resistant Staphylococcus aureus-induced superficial skin infection in mice Biomedicine & Pharmacotherapy (2019); 111: 705-713 [66] Larsuprom Lawan, Nutchaphon Rungroj, et al In vitro antibacterial activity of mangosteen (Garcinia mangostana Linn.) crude extract against Staphylococcus pseudintermedius isolates from canine pyoderma Veterinary dermatology (2019); 30: 487-e145 [67] Ibrahim Sabrin RM, Gamal A Mohamed, et al Mangostanaxanthone VII, a new cytotoxic xanthone from Garcinia mangostana Zeitschrift für Naturforschung C (2018); 73: 185-189 [68] Scolamiero Giuseppe, Claudia Pazzini, et al Effects of α-mangostin on viability, growth and cohesion of multicellular spheroids derived from human breast cancer cell lines International journal of medical sciences (2018); 15: 23 [69] Zhang Chunyun, Guifang Yu, et al The naturally occurring xanthone αmangostin induces ROS-mediated cytotoxicity in non-small scale lung cancer cells Saudi journal of biological sciences (2018); 25: 1090-1095 [70] Fukuda Masakatsu, Hide Sakashita, et al Synergism between α-mangostin and TRAIL induces apoptosis in squamous cell carcinoma of the oral cavity through the mitochondrial pathway Oncology reports (2017); 38: 3439-3446 [71] Janardhanan Sunitha, Jaideep Mahendra, et al Cytotoxic effects of mangosteen pericarp extracts on oral cancer and cervical cancer cells Asian Pacific Journal of Cancer Prevention: APJCP (2020); 21: 2577 [72] Pérez-Rojas Jazmin M, Raquel González-Macías, et al Synergic effect of αmangostin on the cytotoxicity of cisplatin in a cervical cancer model Oxidative medicine and cellular longevity (2016); 2016 [73] Chen Jia-Jie, Zi-Jie Long, et al Inhibition of autophagy augments the anticancer activity of α-mangostin in chronic myeloid leukemia cells Leukemia & lymphoma (2014); 55: 628-638 [74] Li Gongbo, Sakina M Petiwala, et al Inhibition of CHOP accentuates the apoptotic effect of α-mangostin from the mangosteen fruit (Garcinia mangostana) in 22Rv1 prostate cancer cells Biochemical and biophysical research communications (2014); 453: 75-80 [75] Phillipson J David Phytochemistry and medicinal plants Phytochemistry (2001); 56: 237-243 [76] Chivapat Songpol, Pranee Chavalittumrong, et al Chronic toxicity study of Garcinia mangostana Linn pericarp extract The Thai Journal of Veterinary Medicine (2011); 41: 45 [77] Jujun Pathom, Krisana Pootakham, et al Acute and repeated dose 28-day oral toxicity study of Garcinia mangostana Linn rind extract CMU J Nat Sci (2008); 7: 199-208 [78] Pramyothin Pornpen, Suwimol Sapwarobol, et al Hepatoxic effects of xanthones extracted from rind of Garcinia mangostana in isolated rat hepatocytes Thai J Pharm Sci (2003); 27: 123-129 [79] Vũ Đình Vinh Hướng dẫn sử dụng xét nghiệm sinh hóa Nhà xuất Y học 2001 [80] Scott Michael A and Steven L Stockham Fundamentals of veterinary clinical pathology John Wiley & Sons 2013 [81] Karimi Behnaz, Mahboobeh Ashrafi, et al Therapeutic effect of simvastatin on DMBA‐induced breast cancer in mice Fundamental & Clinical Pharmacology (2019); 33: 84-93 [82] Rodríguez-Miguel Cristina, Raquel Moral, et al The role of dietary extra virgin olive oil and corn oil on the alteration of epigenetic patterns in the rat DMBAinduced breast cancer model PLoS One (2015); 10: e0138980 [83] Đỗ Thị Thảo, Thị Phương Đỗ, et al Gây u thực nghiệm chuột DMBA (7, 12 Dimethyl benz [A] anthracene) (2009) [84] Aizat Wan Mohd, Ili Nadhirah Jamil, et al Recent updates on metabolite composition and medicinal benefits of mangosteen plant PeerJ (2019); 7: e6324 [85] Klein‐Júnior Luiz C, Adriana Campos, et al Xanthones and cancer: From natural sources to mechanisms of action Chemistry & Biodiversity (2020); 17: e1900499 [86] Shan T1, Q Ma, et al Xanthones from mangosteen extracts as natural chemopreventive agents: potential anticancer drugs Current molecular medicine (2011); 11: 666-677 [87] Zhu Xiuzhi, Jialin Li, et al α-Mangostin Induces Apoptosis and Inhibits Metastasis of Breast Cancer Cells via Regulating RXRα-AKT Signaling Pathway Frontiers in Pharmacology (2021); 12 [88] Busch Christian, Markus Burkard, et al Epigenetic activities of flavonoids in the prevention and treatment of cancer Clinical epigenetics (2015); 7: 1-18 [89] Borek Carmia Dietary antioxidants and human cancer Integrative cancer therapies (2004); 3: 333-341 [90] Lin Bo‐Wen, Cheng‐Chen Gong, et al Effects of anthocyanins on the prevention and treatment of cancer British journal of pharmacology (2017); 174: 1226-1243 [91] Ibrahim Mohamed Yousif, Najihah Mohd Hashim, et al α-Mangostin from Garcinia mangostana Linn: an updated review of its pharmacological properties Arabian journal of Chemistry (2016); 9: 317-329 [92] Naseemuddin Mohammed, Aneeqa Iqbal, et al Cell mediated immune responses through TLR4 prevents DMBA‐induced mammary carcinogenesis in mice International journal of cancer (2012); 130: 765-774 ... Đánh giá độc tính bán trường diễn khả kháng ung thư vú dịch chiết từ vỏ măng cụt Garcinia mangostana L. ” với hai mục tiêu sau: 1 Đánh giá độc tính bán trường diễn dịch chiết từ vỏ măng cụt (Garcinia. .. NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC š›&š› - Người thực hiện: Nguyễn Thị Nhung ĐÁNH GIÁ ĐỘC TÍNH BÁN TRƯỜNG DIỄN VÀ KHẢ NĂNG KHÁNG UNG THƯ VÚ CỦA DỊCH CHIẾT TỪ VỎ QUẢ MĂNG CỤT (Garcinia mangostana L. )... (Garcinia mangostana L. ) Đánh giá khả kháng ung thư vú dịch chiết từ vỏ măng cụt mơ hình chuột nhắt trắng gây ung thư vú hoá chất (Garcinia mangostana L. ) CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan ung thư vú