(LUẬN án TIẾN sĩ) nghiên cứu tổng hợp và xác định hoạt tính chống ung thư của một số peptide

BӜ GIÁO DӨC VÀ Ĉ¬27 ҤO 1KɤQ[pWYɸOXɤQiQ 7LɶQVŜGRF[ VIӊN HÀN LÂM KHOA HӐC VÀ CÔNG NGHӊVIӊT NAM HӐC VIӊN KHOA HӐC VÀ CÔNG NGHӊ -o0o - 'ѬѪ1*+ѬѪ1*48 ǣNH NGHIÊN CӬU TӘNG HӦ39¬;È&Ĉ ӎ NH HOҤT TÍNH CHӔ1*81*7+Ѭ& ӪA MӜT SӔ PEPTIDE LUҰN ÁN TIӂ16Ƭ+Ï$+ ӐC Hà Nӝ i ±2022 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com BӜ GIÁO DӨC VÀ Ĉ¬27 ҤO VIӊN HÀN LÂM KHOA HӐC VÀ CÔNG NGHӊVIӊT NAM HӐC VIӊN KHOA HӐC VÀ CÔNG NGHӊ -o0o - 'ѬѪ1*+ѬѪ1*48 ǣNH NGHIÊN CӬU TӘNG HӦ39¬;È&Ĉ ӎ NH HOҤT TÍNH CHӔ1*81*7+Ѭ& ӪA MӜT SӔ PEPTIDE Chuyên ngành: Hóa hӳXFѫ Mã sӕ: 9.44.01.14 LUҰN ÁN TIӂ16Ƭ+Ï$+ ӐC 1Jѭ ӡLKѭ ӟng dү n khoa hӑc: GS TS NguyӉ Q9ăQ7X\ Ӄ n PGS TS Phҥ m ThӃChính Hà Nӝ i ±2022 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com LӠ,&$0Ĉ2$1 7{L[LQFDPÿRDQÿk\OjF{QJWUuQKQJ ӭu cӫa cӝ ng sӵ Các kӃ t quҧnghiên cӭu không trùng lһ p FKѭDW ӯng công bӕtrong tài liӋ u khác Hà N͡i, ngày tháng QăP 22 Tác gi̫lu̵n án '˱˯QJ+˱˯QJ4X Ǥ nh LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com LӠI CҦ0Ѫ1 LӡLÿ ҫ u tiên, em xin bày tӓlòng biӃ WѫQVkXV ҳ c tӟi GS.TS NguyӉ Q9ăQ7X\ Ӄ n PGS.TS Phҥ m ThӃ&KtQKKDLQJѭ ӡi thҫ \ÿmW ұ n WuQKKѭ ӟng dү n em suӕt q trình hồn thành lӟp hӑc thӵc hiӋ n luұ n án Xin cҧ PѫQÿ Ӆtài thuӝc quӻNafosted mã sӕ104.01-ÿmK ӛtrӧphҫ n lӟn kinh phí cho nghiên cӭu thӵc nghiӋ m cӫa luұ n án Xin cҧ PѫQV ӵhӛtrӧcӫ a PGS.TS Phҥ m ThӏThҳ P76ĈLQK7K~\ thành viên chӫchӕt cӫDÿ Ӆtài Nafosted 104.01-ÿmK ӛtrӧem rҩ t nhiӅ u vӅkinh nghiӋ m thӵc hành tҥ i phịng thí nghiӋ m Xin cҧ PѫQV ӵ%DQOmQKÿ ҥ o ViӋ n Hóa hӑ c tұ p thӇcác anh chӏtҥ i phòng thí nghiӋ P+yDGѭ ӧc ±ViӋ n Hóa hóa hӑc ÿmW ҥ RÿL Ӆ u kiӋ QJL~Sÿ ӥem trình hoàn thành luұ n án Em xin cҧ PѫQ76Ĉ һ ng ThӏTuyӃ t Anh hӃ t sӭc hӛtrӧHPÿ ҧ m bҧ o chҩ t Oѭ ӧng tiӃ Qÿ ӝcӫ a luұ n án Xin cҧ PѫQ%DQOmQKÿ ҥ o Hӑc viӋ n Khoa hӑc Công nghӋ , ViӋ n Hàn lâm Khoa hӑ c Công nghӋViӋ t Nam ÿm ӫng hӝ JL~Sÿ ӥem thӡi gian thӵc hiӋ n luұ n án Xin cҧ PѫQ%DQJLiP+L Ӌ XWUѭ ӡQJĈ ҥ i hӑ c Khoa hӑ c ±Ĉҥ i hӑF7KiL1JX\r tҥ RÿL Ӆ u kiӋ n thuұ n lӧi vӅthӫtө c cho nhóm nghiên cӭu, tұ p thӇcán bӝPhịng thí nghiӋ m +yDGѭ ӧc ±Khoa Hóa hӑ c ±7Uѭ ӡQJĈ ҥ i hӑ c Khoa hӑc hӛtrӧem suӕt trình hồn thiӋ n thӵc nghiӋ m cho luұ n án Cҧ PѫQV ӵhӧp tác cӫa nhóm nghiên cӭu GS Alfonso Perez Encab ±Valladolid ± 7k\%DQ1KDÿmFKLDV ҿcho em nhӳng kinh nghiӋ m quý báu Cuӕi cùng, em xin gӱi lӡi cҧ PѫQVkXV ҳ Fÿ Ӄ QJLDÿuQKE ҥ QEqYjÿ ӗ ng nghiӋ Sÿm ÿӝ ng viên tҥ RÿL Ӆ u kiӋ n tӕ t nhҩ Wÿ Ӈem có thӇhồn thành luұ n án LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com MӨC LӨC 0ӢĈҪ8 &KѭѫQJ7Ә1*48$1 1.1 PiperazinHGLRQHSOLQDEXOLQYjQKͷQJG̳Q[ 3LSHUD]LQHGLRQHYjQKͷQJKͫSFK̭W 7KL͇WN͇W͝QJKͫSSOLQDEXOLQYjF 10 +HPLDVWHUOLQYjFiFG̳Q[X̭W 21 3KkQO̵SYjW͝QJKͫSKHPLDVWHUOLQ 21 7͝QJKͫSFiFG̳Q[X̭WFͯDKHPLDVW 25 7͝QJKͫSG̳Q[X̭WKHPLDVWHUOLQ 26 7͝QJKͫSFiFG̳Q[X̭WKHPLDVWHU 34 7͝QJKͫSFiFG̳Q[X̭WKHPLDVWHU 36 1.3 Ĉ͓QKK˱ͣQJYjPͭFWLrXFͯDOX̵QiQ 39 &KѭѫQJ7+Ӵ&1*+,ӊ0 41 3K˱˯QJSKiSQJKLrQFͱXQJX\rQOL 41 +yDFK̭WYjGXQJP{L 41 Ĉ͓QKWtQKSK̫QͱQJYjNL͋PWUDÿ 41 ;iFQK̵QF̭XWU~F 41 7͝QJKͫSFiFG̳Q[X̭WTXLQROLQHY -carbaldehyde 43 7͝QJKͫS -chloro-2,8-dimethylquinoline (2.01) 43 7͝QJKͫS -chloro-2,8-dimethyl-5-nitroquinoline (2.02) 44 7͝QJKͫS -tetramethylquinolin-4(1H)-one (2.07) 44 7͝QJKͫSFiFKͫSFK̭WFDUEDOGHK\G 45 7͝QJKͫSFiFKͫSFK̭W piperazine-quinoline 46 7͝QJKͫSFiFKͫSFK̭WSLSHUD]LQH -quinoline 2.09 46 7͝QJKͫSFiFKͫSFK̭WSLSHUD]LQH -phenyl 2.10, 2.11, 2.12 47 7͝QJKͫSFiFGLSHSWLGHYzQJSOLQD 50 7͝QJKͫSFiFKͫSFK̭WSOLQDEXOLQ -bis-quinoline 2.13 50 7͝QJKͫSFiFG̳Q[X̭WSOLQDEXOLQ -quinoline 2.14 51 7͝QJKͫSFiFKͫSFK̭W1 -propargyl-plinabulin-quinoline 2.15 53 7͝QJKͫSFiFKͫSFK̭W1 -propargyl-plinabulin-dihydroquinoline 2.16 54 7͝QJKͫSFiFSO inabulin-4-propargyl-phenyl 2.17 55 7͝QJKͫSKͫSFK̭W1 -propargyl-plinabulin-phenyl 2.18 56 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com 7͝QJKͫSFiFKͫSFK̭W11 -dimethyl-plinabulin-bis-phenyl 2.19 56 7͝QJKͫSFiFKHPLDVWHUOLQ 57 2.7͝QJKͫSFiFKͫSFK̭WUDFHPLF -ester-hemiasterlin 2.22 57 7͝QJKͫSFiFKͫSFK̭WUDFHPLF -acid-hemiasterlin 2.23 59 &KѭѫQJ.ӂ748Ҧ9¬7+Ҧ2/8Ұ1 60 &KL͇QO˱ͫFW͝QJKͫSFiFG̳Q[X̭W 60 &KL͇QO˱ͫFW͝QJKͫSG̳Q[X̭WSLSH 60 &KL͇QO˱ͫFW͝QJKͫSG̳Q[X̭WKHPL 62 .͇WTX̫W͝QJKͫSP͡WV͙G̳Q[X̭W lin 63 7͝QJKͫSFiFG̳Q[X̭WTXLQROLQHY -carbaldehyde 63 7͝QJKͫSFiFG̳Q[X̭WSLSHUD]LQH -quinoline 69 7͝QJKͫSFiFGLSHSWLGHYzQJSOLQD 78 +R̩WWtQKJk\ÿ͡FW͇EjRFͯDFiF 98 .͇WTX̫W͝QJKͫSP͡WV͙G̳Q[X̭W 101 7͝QJKͫSFiFKͫSFK̭WUDFHPLF -ester-hemiasterlin 2.22 101 7͝QJKͫSFiFKͫSFK̭WUDFHPLF -acid-hemiasterlin 2.23 103 +R̩WWtQKJk\ÿ͡FW͇EjRFͯDFiF 105 ӂ7/8Ұ19¬Ĉӄ;8Ҩ7 107 Ĉ,ӆ00Ӟ,&Ӫ$/8Ұ1È1 108 '$1+0&&é1*75ẻ1+&$7ẩ&*,/,ầ1 109 7¬,/,ӊ87+$0.+Ҧ2 110 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com DANH MӨC CHӲ VIӂT TҲT Boc2O Di-tert-butyl dicarbonate BtsCl Benzothiazole-2-sulfonyl chloride CCR5 C-C chemokine receptor type DIBAL-H Diisobutylaluminium hydride DIEA N,N-Diisopropylethylamine DMAP 4-Dimethylaminopyridine DMF Dimethylformamide DMSO Dimethyl sulfoxide EDC 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide EtOAc Ethyl acetate FT-ICR Fourier-transform ion cyclotron resonance HOBt Hydroxybenzotriazole KHMDS Potassium bis(trimethylsilyl)amide LC/MSD Liquid chromatograph/Mass selective detector MAP Monoammonium phosphate MIC Methyl isocyanate n-BuLi n-Butyllithium NMM N-Methylmorpholine NMO N-Methylmorpholine N-oxide PDC Pyridinium dichromate PyBOP benzotriazol-1-yloxytripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate PyBroP Bromotripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate TFA Trifluoroacetic acid THF Tetrahydrofuran TMS Tetramethylsilane TMSC Trimethylsilyl cyanide LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com DANH MӨC BҦNG Bҧ ng 1.1 Mӝ t sӕdү n xuҩ t cӫ DSKHQ\ODKLVWLQÿѭ ӧFWiFÿ ӝng lên vòng imidazole [29] 10 Bҧ ng 1.2 Mӝ t sӕdү n xuҩ t cӫ DSOLQDEXOLQÿѭ ӧFWiFÿ ӝ ng lên YzQJWKѫP [29] 12 Bҧ ng 1.3 Mӝ t sӕdү n xuҩ t plinabulin chӭa benzophenone tiêu biӇ u 13 Bҧ ng 1.4 Mӝ t sӕdү n xuҩ t cӫ a plinabulin mang nhóm thӃlà cҩ u trúc vòng 14 Bҧ ng 1.5 Mӝ t sӕdү n xuҩ t plinabulin chӭa benzophenone có nhóm 2-pyridyl 16 B̫ ng 1.6 Mӝ t sӕdү n xuҩ WSOLQDEXOLQÿѭ ӧFWiFÿ ӝ QJOrQYzQJWKѫPYj 17 Bҧ ng 1.7 Mӝ t sӕdү n xuҩ t plinabulin tiêu biӇ u có biӃ Qÿ ә i nhóm thӃtrên vịng imidazole benzophenone 19 Bҧ ng 1.8 Hoҥ WWtQKJk\ÿ ӝ c tӃbào cӫa mӝt sӕdү n xuҩ t 1.79-1.82 ÿiQJFK~ê 29 B̫ ng 1.9 Hoҥ WWtQKJk\ÿ ӝc tӃbào cӫa dү n xuҩ WKHPLDVWHUOLQÿѭ ӧc thay thӃnhóm indole 31 Bҧ ng 1.10 Hoҥ WWtQKJk\ÿ ӝ c tӃbào cӫa mӝ t sӕdү n xuҩ t HTI-ÿѭ ӧc biӃ Qÿ ә i block 36 Bҧ ng 1.11 Mӝ t sӕdү n xuҩ W ÿiQJ әngFK~ hӧp thông ê qua WbiӃ Q әiÿ block cӫa hemiasterlin HTI-286 39 Bҧ ng 3.1 Hoҥ WWtQKJk\ÿ ӝc tӃbào cӫa dү n xuҩ Wÿѭ ӧc tәng hӧp dòng tӃbào XQJWKѭ.%+HS*/X0&) 98 Bҧ ng 3.2 Hoҥ WWtQKJk\ÿ ӝc tӃbào cӫa dү n xuҩ t hemiasterlin dòng tӃbào KB, HepG2, Lu, MCF7 105 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com DANH MӨ&6Ѫ ĈӖ 6ѫÿ ӗ1.1 6ѫÿ ӗtәng hӧSSOLQDEXOLQWKHRFRQÿѭ ӡng khác 11 6ѫÿ ӗ1.2 Ví dөtәng hӧp dү n xuҩ t plinabulin chӭa benzophenone 13 6ѫÿ ӗ1.3 Tә ng hӧp dү n xuҩ t plinabulin chӭa benzophenone nhóm 2-pyridyl 15 6ѫÿ ӗ1.4 6ѫÿ ӗtәng hӧp dү n xuҩ t cӫ a plinabulin có vịng heteroaromatic 16 6ѫÿ ӗ1.5 Tә ng hӧp dү n xuҩ t cӫa plinabulin dӵa carbaldehyde pyridine 17 6ѫÿ ӗ1.6 Quy trình tәng hӧp block theo Andersen (phҫ n 1) 23 6ѫÿ ӗ1.7 Quy trình tәng hӧp block theo Andersen (phҫ n 2) 23 6ѫÿ ӗ1.8 Quy trình tәng hӧp block theo Andersen 24 6ѫÿ ӗ1.9 KӃ t hӧp block cӫa hemiasterlin 24 6ѫÿ ӗ1.10 Quy trình tәng hӧp HTI-286 26 6ѫÿ ӗ1.11 Tә ng hӧp block bҵ ng ÿѭ ӡng azlactone 28 6ѫÿ ӗ1.12 Tә ng hӧp block có nhóm ortho-WRO\OTXDFRQÿѭ ӡng epoxide 32 6ѫÿ ӗ1.13 Tә ng hӧp block cӫ DKHPLDVWHUOLQWKHRSKѭѫQJ ӫa Vedejes 33 6ѫÿ ӗ1.14 Tә ng hӧp block tӯN-methylindole 34 6ѫÿ ӗ1.15 Tәng hӧp dү n xuҩ t hemiasterline nhӡthay thӃcác nhóm thӃcӫ a nhóm tert-butyl cӫ a block 35 6ѫÿ ӗ1.16 Ví dөtәng hӧp dү n xuҩ t hemiasterlin có chӭa nhóm Weinreb amide 37 6ѫÿ ӗ1.17 ChuyӇ n hóa dү n xuҩ t hemiasterlin có chӭa nhóm Weinreb amide 37 6ѫÿ ӗ1.18 Tә ng hӧp dү n xuҩ t ketone cӫa hemiasterlin tӯdү n xuҩ t Weinreb amide 38 6ѫÿ ӗ1.19 ChuyӇ n hóa nhóm carbonyl cӫDÿ ҫ u acid block thành methyl ketone 38 6ѫÿ ӗ1.20 ChuyӇ n hóa nhóm olefin cӫa HTI-286 bҵ ng tác nhân oxy hóa 38 6ѫÿ ӗ2.1 Quy trình tәng hӧp hӧp chҩ t 2-carbaldehyde quinoline 43 6ѫÿ ӗ2.2 Quy trình tәng hӧp hӧp chҩ t 2-carbaldehyde dihydroquinoline 2.08 43 6ѫÿ ӗ2.3 Quy trình tәng hӧp dү n xuҩ t piperazine-quinoline 2.09 47 6ѫÿ ӗ2.4 Quy trình tәng hӧp chҩ t piperazine-phenyl 2.10 2.11 47 6ѫÿ ӗ2.5 Quy trình tәng hӧp dү n xuҩ t piperazine-phenyl 2.12 49 6ѫÿ ӗ2.6 Quy trình tәng hӧp chҩ t plinabulin-bis-quinoline 2.13 50 6ѫÿ ӗ2.7 Quy trình tәng hӧp hӧp chҩ t plinabulin-quinoline 2.14 51 6ѫÿ ӗ2.8 Quy trình tәng hӧp hӧp chҩ t N-propargyl-plinabulin-quinoline 2.15 53 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com 6ѫ ӗ2.9 ÿ Quy trình tәng hӧp hӧp chҩ t N-propargyl-plinabulin-dyhydroquinoline 2.16 54 6ѫÿ ӗ2.10 Quy trình tәng hӧp hӧp chҩ t plinabulin-4-propargyl-phenyl 2.17 55 6ѫÿ ӗ2.11 Quy trình tәng hӧp hӧp chҩ t N-propargyl-plinabulin-phenyl 2.18 56 6ѫÿ ӗ2.12 Quy trình tәng hӧp hӧp chҩ t N,N-dimethyl-plinabulin-bis-phenyl 2.19 57 6ѫÿ ӗ2.13 Quy trình tәng hӧp hӧp chҩ t racemic-ester-hemiasterlin 2.22 58 6ѫÿ ӗ2.14 Quy trình tәng hӧp hӧp chҩ t racemic-acid-hemiasterlin 2.23 59 6ѫÿ ӗ3.1 ChiӃ QOѭ ӧc tәng hӧp dү n xuҩ t plinabulin mӟi 62 6ѫÿ ӗ3.2 ChiӃ QOѭ ӧc tәng hӧp dү n xuҩ t hemiasterlin mӟi 63 6ѫÿ ӗ3.3 Quy trình tәng hӧp aldehyde 2.04 63 6ѫÿ ӗ3.4 Quy trình tәng hӧp aldehyde 2.03 67 6ѫÿ ӗ3.5 Quy trình tәng hӧp dү n xuҩ t 2.08 68 6ѫÿ ӗ3.6 Quy trình tәng hӧp dү n xuҩ t 2.09a 69 6ѫÿ ӗ3.7 &ѫFK Ӄhình thành dү n xuҩ t 2.09a WURQJÿL Ӆ u kiӋ n kiӅ m 70 6ѫÿ ӗ3.8 Quy trình tәng hӧp chҩ t piperazine-phenyl 2.10, 2.11 2.12 74 6ѫÿ ӗ3.9 Tәng hӧp dү n xuҩ t 2.10 mang nhóm N-propargyl theo SKѭѫQJWK ӭc one-pot 74 6ѫÿ ӗ3.10 Quy trình tәng hӧp chҩ t plinabulin-bis-quinoline 2.13 79 6ѫÿ ӗ3.11 Quy trình tәng hӧp hӧp chҩ t plinabulin-quinoline 2.14 2.15 83 6ѫÿ ӗ3.12 Quy trình tә ng hӧp hӧp chҩ t N-propargyl-plinabulin-dihydroquinoline 2.16a 2.16b 89 6ѫÿ ӗ3.13 Quy trình tәng hӧp hӧp chҩ t 2.17 ±2.19 92 6ѫÿ ӗ3.14 Quy trình tәng hӧp hӧp chҩ t racemic-ester-hemiasterlin 2.22 101 6ѫÿ ӗ3.15 Quy trình tәng hӧp hӧp chҩ t racemic-acid-hemiasterlin 2.23 103 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com ...BӜ GIÁO DӨC VÀ Ĉ¬27 ҤO VIӊN HÀN LÂM KHOA HӐC VÀ CÔNG NGHӊVIӊT NAM HӐC VIӊN KHOA HӐC VÀ CÔNG NGHӊ -o0o - ''ѬѪ1*+ѬѪ1*48 ǣNH NGHIÊN CӬU TӘNG HӦ39¬;È&Ĉ ӎ NH HOҤT TÍNH CHӔ1*81*7+Ѭ&... luұ n án ÿѭ ӧc xây dӵng vӟLÿ Ӆtài ³1JKLrQF ӭu tә ng hӧSYj[iFÿ ӏ nh hoҥ t tính chӕQJXQJWKѭF ӫ a mӝt sӕSHSWLGH´W ÿyW ұ p trung tә ng hӧp dү n xuҩ t cӫa dipeptide plinabulin tripeptide... tөFOjKѭ ӟng nghiên cӭu giàu tiӅ PQăQJĈ ӗng thӡi, thӡi gian qua, nhiӅ u cơng trình nghiên cӭu tә ng hӧp hӧp chҩ t chӕ QJXQJWKѭÿmJKLQK ұ n hӧp chҩ t peptide mҥ ch ngҳ n vӟi hoҥ t tính sinh