TỔNG QUAN
Tổng quan về dạng thuốc giải phóng kéo dài
Thuốc giải phóng kéo dài (GPKD) là những chế phẩm có khả năng kéo dài quá trình giải phóng từ dạng thuốc nhằm duy trì nồng độ dược chất trong máu trong vùng điều trị một thời gian dài với mục đích kéo dài thời gian điều trị, giảm số lần dùng thuốc cho người bệnh, giảm tác dụng không mong muốn, nâng cao hiệu quả điều trị của thuốc Theo các tài liệu, thuốc GPKD có thể chia thành các loại sau:
- Thuốc giải phóng kéo dài quy ước (sustained – release, prolonged – release, extended – release): chỉ chung các chế phẩm có khả năng giải phóng dược chất trong khoảng thời gian mong muốn để duy trì nồng độ dược chất trong máu trong vùng điều trị
- Thuốc giải phóng có kiểm soát (controlled – release): Cũng là thuốc GPKD nhưng ở mức hoàn thiện hơn, “kiểm soát” hàm ý duy trì nồng độ dược chất hằng định trong máu trong vùng điều trị
- Thuốc giải phóng theo chương trình (programmed – release, time – release): tương tự như thuốc giải phóng có kiểm soát, nhưng tốc độ giải phóng dược chất được kiểm soát chặt hơn theo một chương trình thời gian định sẵn
- Thuốc giải phóng nhắc lại (repeat- release): là những chế phẩm chứa những liều dược chất được giải phóng ngắt quãng sau những khoảng thời gian nhất định, nồng độ dược chất trong máu duy trì trong vùng điều trị nhưng không hằng định
- Thuốc giải phóng tại đích (targeted release, side – specific release): cũng là các chế phẩm GPKD, nhưng giải phóng phần lớn dược chất tại nơi điều trị, tập trung nồng độ dược chất cao tại đích, phát huy được tối đa hiệu quả điều trị [8]
1.1.2 Ưu nhược điểm 1.1.2.1 Ưu điểm
- Duy trì được nồng độ dược chất trong máu trong vùng điều trị
- Giảm được dao động nồng độ thuốc trong máu (tránh hiện tượng đỉnh – đáy) do đó giảm được tác dụng không mong muốn của thuốc
- Giảm được số lần dùng thuốc cho người bệnh, giảm được phiền phức, tránh quên thuốc, bỏ thuốc, thức dậy giữa đêm để uống thuốc, Vì vậy, đảm bảo được sự tuân thủ điều trị của người bệnh, đặc biệt là với những người bị bệnh mạn tính kinh niên phải điều trị dài ngày
- Nâng cao được sinh khả dụng của thuốc do thuốc được hấp thu đều đặn, triệt để hơn Trong nhiều trường hợp, có thể tập trung được nồng độ thuốc cao tại nơi cần điều trị, phát huy được tối đa tác dụng của thuốc
- Giảm được lượng thuốc dùng cho cả đợt điều trị, do đó tuy giá thành một liều cao hơn nhưng giá thành cho cả liệu trình điều trị lại giảm [1][8]
- Đòi hỏi kỹ thuật cao
- Không thải trừ được ngay ra khỏi cơ thể được nếu xảy ra hiện tượng ngộ độc thuốc hoặc người bệnh không đáp ứng thuốc
- Chỉ thích hợp với một số ít dược chất bào chế dưới dạng thuốc GPKD [1][8]
1.1.3 Một số dạng thuốc giải phóng kéo dài điển hình
Với các hệ giải phóng kéo dài, việc sử dụng đường uống là đường thích hợp và được nghiên cứu nhiều, do có nhiều ưu điểm như: người bệnh dễ dàng tự sử dụng, đường sử dụng tương đối an toàn so với các đường tiêm thuốc Các sản phẩm được bào chế thành công dưới dạng thuốc giải phóng kéo dài hầu hết được phát triển trên cơ sở một số cơ chế sau:
- Cơ chế áp suất thẩm thấu
- Cơ chế trao đổi ion
- Hệ màng bao khuếch tán Nguyên tắc cấu tạo: bao dược chất bởi một màng polyme không tan trong dịch tiêu hóa, đóng vai trò là hàng rào khuếch tán kiểm soát tốc độ giải phóng dược chất
Nguyên liệu tạo màng là các polyme không tan trong nước như: ethyl cellulose, polyvinyl acetat, hỗn hợp Eudragit,
Một số dược chất đã được bào chế dưới dạng màng khuếch tán như theophylin, indomethacin, nitro glycerin, papaverin hydroclorid, aspirin,
- Hệ cốt trơ khuếch tán Nguyên tắc cấu tạo: dược chất được phân tán vào một cốt trơ xốp, không tan trong đường tiêu hóa, cốt này đóng vai trò như một bộ khung mang thuốc
Sau khi uống, thuốc giải phóng khỏi cốt bằng cách khuếch tán từ cốt ra dịch tiêu hóa và cốt được đào thải nguyên vẹn ra ngoài
Nguyên liệu tạo cốt là các polyme không tan trong nước như polyme methyl methacrylat, polyvinyl clorid, Đồng thời người ta còn sử dụng một số tá dược vô cơ như dicalciphosphat, calci sulfat,
Một số dược chất đã được bào chế dưới dạng cốt khuếch tán như theophylin, diaphylin, amphetamin, sắt sulfat, procainamid, [1][8]
1.1.3.2 Cơ chế áp suất thẩm thấu
Nguyên tắc cấu tạo: dược chất dễ tan trong nước được dập thành viên, sau đó bao bên ngoài viên một màng bán thấm có miệng giải phóng dược chất
Sau khi uống, nước đi qua hòa tan dược chất tạo nên một áp suất thẩm thấu cao hơn áp suất ngoài màng, đẩy dung dịch dược chất ra môi trường bên ngoài
Các dược chất đã được chế dưới dạng viên nén thẩm thấu như acetazolamid, metroprolol, indomethacin, theophylin, kali clorid, nifedipin, [1][8]
1.1.3.3 Cơ chế trao đổi ion
Tổng quan về mô hình Higuchi cho sự giải phóng từ hệ cốt trơ
1.2.1 Mô hình toán học giải phóng thuốc Để khắc phục những nhược điểm của dạng thuốc quy ước, như nồng độ thuốc trong máu tăng một cách đột ngột, theo sau đó là sự giảm nhanh chóng đến dưới nồng độ tác dụng, những hệ kiểm soát giải phóng thuốc được phát triển với mục đích cố gắng duy trì nồng độ thuốc trong máu hay các mô đích càng lâu càng tốt, hay nói một cách khác là đạt được động học giải phóng bậc không, tức nồng độ thuốc hằng định theo thời gian
Sự phát triển mạnh mẽ các dạng thuốc kể trên, đòi hỏi sự hiểu biết về tất cả các yếu tố ảnh hưởng đến sự giải phóng thuốc từ các hệ khác nhau nhằm tối ưu hóa chúng Từ đó, các mô hình toán học cho động học giải phóng thuốc ra đời và ngày càng được hoàn thiện Các mô hình có thể được hiểu một cách đơn giản như là một “ ẩn dụ toán học trên một số khía cạnh của thực tế “, mà trong trường hợp này được xác định bởi toàn bộ các hiện tượng, tính chất chi phối sự giải phóng thuốc
Các mục tiêu chính của một mô hình toán học có thể kể ra như sau:
- Thiết kế hệ thống giải phóng thuốc mới dựa trên các biểu thức giải phóng tổng quát
- Dự đoán được chính xác tốc độ giải phóng dược chất theo thời gian, từ đó tránh được phải thử nghiệm quá nhiều
- Tối ưu hóa động học giải phóng
- Làm sáng tỏ cơ chế vật lý của giải phóng thuốc bằng cách so sánh dữ liệu của các mô hình động học khác nhau [6] [4]
Vào năm 1961 Higuchi, giới thiệu phương trình nổi tiếng thường được dùng để mô tả sự giải phóng dược chất từ cốt polyme Phương trình này đề cập tới tỷ lệ giải phóng của một chất từ một cốt trơ, nơi mà nồng độ của dược chất vượt quá nồng độ bão hòa, khuếch tán từ cốt đi vào môi trường lỏng xung quanh [7]
Theo như Hình 1 mô phỏng sự khuếch tán dược chất từ một hệ cốt trơ, chúng ta có nồng độ trong mỗi đơn vị là đồng nhất, A, vượt quá nồng độ bão hòa của nó, Cs Higuchi đã đề xuất một phân tích dựa trên các điều kiện giả ổn định khi mà sự giải phóng thuốc được kiểm soát bởi sự khuếch tán các chất tan cho thấy tốc độ giải phóng của thuốc tỉ lệ thuận với căn bậc hai của thời gian
[7] Các điều kiện giả ổn định và kết quả từ phương trình Higuchi ngày nay đã được coi là động học giải phóng thuốc cổ điển
Với mục đích cuối cùng là tạo ra dạng thuốc giải phóng theo động học bậc không, trong kĩ thuật bào chế, tốc độ giải phóng hằng định này có thể đạt được bằng một số dạng thuốc như màng bao, hệ thẩm thấu hoặc hệ trị liệu qua da Tuy vậy, những dạng đó thường có chi phí bào chế lớn và đòi hỏi công nghệ cao, đồng thời, do phải làm chủ nhiều yếu tố kĩ thuật nên sẽ làm gia tăng tỷ lệ các sản phẩm lỗi, dẫn tới tăng rủi ro cho người dùng thuốc Tất cả các điều đó làm cho viên cốt trơ là một hệ thích hợp trong việc tối ưu hóa động học giải phóng do rẻ và dễ bào chế.
ĐỐI TƯỢNG VÀ PH ƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Nguyên vật liệu, thiết bị
Hóa chất và dung môi sử dụng trong nghiên cứu:
Bảng 1: Danh mục hóa chất và dung môi
STT Nguyên liệu Nguồn gốc Tiêu chuẩn
1 Dicalci phosphat Trung Quốc USP 24
2 Lactose Mỹ Nhà sản xuất
3 Ethyl cellulose Trung Quốc USP 24
4 Sunset Yellow Trung Quốc USP 24
5 Magnesi stearat Trung Quốc USP 29
6 Ethanol 96% Việt Nam DĐVN IV
7 Nước cất Việt Nam Cơ sở
Thiết bị được sử dụng trong nghiên cứu:
- Cân phân tích AY 129 Shimadzu (Nhật Bản)
- Cân hàm ẩm MB45, Ohaus (Thụy Sĩ)
- Cân kỹ thuật TE 3102S Sartorius (Đức)
- Máy đo độ cứng Erwka- TBH 200 (Đức)
- Máy đo quang UV-2600 Shimadzu (Nhật Bản)
- Máy dập viên tâm sai Erweka AR 400- Korsch (Đức)
- Máy thử độ hòa tan DRS-14 ( Ấn Độ )
Dụng cụ được sử dụng trong nghiên cứu:
- Pipet chính xác, cốc có mỏ, bình định mức
Nội dung nghiên cứu
Các nội dung nghiên cứu trong đề tài được thể hiện trong sơ đồ Hình 2:
Hình 2 : Sơ đồ tóm tắt nội dung nghiên cứu
Phương pháp nghiên cứu
2.3.1 Phương pháp xây dựng mô hình động học lý thuyết giải phóng dược chất
Bằng cách mô hình hóa và sử dụng phương pháp giải tích đại số để xây dựng động học giải phóng dược chất lý thuyết của viên cốt trơ đa lớp
2.3.2 Phương pháp bào chế viên cốt trơ
Do hàm lượng dược chất tượng trưng, trong trường hợp này là chất màu Sunset Yellow, chỉ chiếm từ 2% tới 6% công thức viên, vì vậy phương pháp xát hạt ướt được lựa chọn như là phương pháp phù hợp giúp dược chất được phân bố một cách đồng nhất trong viên, các lớp của viên Đồng thời, phương pháp xát hạt ướt cũng giúp cải thiện các đặc tính của khối bột và các chỉ tiêu chất lượng của viên [3] Viên cốt được bào chế theo công thức theo Bảng 2 và Bảng 3 ĐỘNG HỌC GIẢI PHÓNG VIÊN ĐA LỚP HỆ CỐT TRƠ
Xây dựng mô hình giải phóng viên đa lớp
Bào chế viên cốt trơ kiểm chứng mô hình đã xây dựng
- Mở rộng mô hình Higuchi
- Phân tích mô hình đã xây dựng
- Xây dựng công thức, bào chế viên cốt trơ một và hai lớp
- Đánh giá sự giải phóng và đối chiếu với mô hình đã xây dựng
Bảng 2: Công thức viên của viên 1 lớp
Thành phần Phần trăm công thức
Bảng 3: Công thức viên của viên 2 lớp
Thành phần Phần trăm công thức lớp trong
Phần trăm công thức lớp ngoài
Trong đó Sunset Yellow đóng vai trò là dược chất tượng trưng trong viên, biến phụ thuộc của dược chất là tá dược độn lactose, sao cho tổng hàm lượng của Sunset Yellow và lactose là hằng số
Hàm lượng các thành phần còn lại được giữ nguyên với dicalciphosphat (65%) đóng phai trò là tá dược tạo cốt trơ, ethyl cellulose đóng vai trò tá dược dính được pha thành dung dịch 10% (kl/tt) trong ethanol 96%, magie stearate (1%) làm tá dược trơn để làm tăng khả năng trơn chảy của khối hạt
Dựa theo công thức, tiến hành bào chế:
- Mỗi lần làm cốm ứng với 50 viên
- Dập viên trên thiết bị dập viên dập viên tâm sai Erweka AR 400 với các thông số: chày lõm đường kính lần lượt là 7mm và 11mm, khối lượng trung bình viên lần lượt 174mg và 1290mg cho viên 1 lớp, 2 lớp, thời gian nén và giải nén là 30 giây
- Đối với trường hợp của viên hai lớp, sau khi nén nhẹ lớp trong, cho cốm của lớp ngoài vào và nén
- Sau khi dập viên, viên được bảo quản trong lọ kín để ổn định 24 đến
48 giờ, rồi tiến hành các thử nghiệm tiếp theo
- Quy trình bào chế viên nén cốt trơ được tiến hành như Hình 3 :
Hình 3: Sơ đồ quá trình bào chế viên cốt trơ theo phương pháp xát hạt ướt
Tạo khối ẩm Ủ ẩm (30 phút)
Dung dịch ethyl cellulose 10%/ ethanol 96%
Sunset yellow, calciphosphat, lactose (Rây qua rây 180)
2.4.2 Phương pháp đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng của viên 2.4.2.1 Đánh giá độ cứng của viên Độ cứng của viên thường được đánh giá bằng cách xác định lực bẻ vỡ viên Nguyên tắc của phương pháp này là tác động một lực F dọc theo đường kính viên, vừa đủ để làm vỡ viên, đo lực F
- Máy đo lực gây vỡ viên Erweka TBH200
- Đặt từng viên nằm ngang, tác động một lực qua đường kính của viên đến lúc viên bị vỡ, ghi lại lực gây vỡ viên Đo độ cứng của 10 viên, lấy giá trị trung bình
- Độ cứng của viên nằm trong khoảng 6 – 8 Kp [3]
2.4.2.2 Độ đồng đều khối lượng
Thử theo phụ lục 11.3 trong Dược điển Việt Nam IV [2] Thử với 20 viên, độ lệch cho phép theo bảng sau:
Bảng 4: Tiêu chuẩn đồng đều khối lượng
Khối lượng trung bình của viên Chênh lệch so với khối lượng trung bình
2.4.3 Đánh giá tốc độ giải phóng dược chất từ viên nén một lớp và hai lớp
- Máy thử độ hòa tan DRS-14 Điều kiện thử độ hòa tan:
- Nhiệt độ môi trường thử : 37 ± 0,5 o C
- Thiết bị cánh khuấy, tốc độ quay 100 vòng/phút
- Môi trường thử độ hòa tan : 900 ml nước cất
- Mẫu được hút qua pipet, mỗi lần hút 10 ml và bù thêm dung môi nước cất
- Xử lý mẫu: Hút chính xác 10 ml dịch lọc, đem dung dịch pha loãng tới khoảng tuyến tính, đo quang ở bước sóng 459 nm
- Mẫu chuẩn: Cân chính xác 32,25mg Sunset Yellow, hòa tan hoàn toàn vào bình định mức 100ml, thêm nước cất vừa đủ Lấy dung dịch thu được, pha loãng tới khoảng tuyến tính, đem đo quang ở bước sóng 459nm
- Phần trăm dược chất giải phóng được tính theo công thức
Trong đó: n: số lần hút mẫu : độ hấp thụ của dung dịch chuẩn (Abs) : độ hấp thụ của dung dịch tại lần hút thứ n (Abs) : độ hấp thụ của dung dịch tại lần hút thứ i (Abs)
2.4.4 Phương pháp xử lý số liệu
Các kết quả thu được sẽ được xử lý thống kê với sự hỗ trợ của phần mềm Excel 2013, MathCad 2002 và được trình bày dưới dạng X ± SD, trong đó X : giá trị trung bình, SD : độ lệch chuẩn
2.4.5 Các phương pháp đánh giá sự tương quan mô hình giải phóng dược chất
Hiện nay, đã có nhiều mô hình toán học để biều diễn động học giải phóng dược chất của viên, tuy nhiên trong phạm vi khoá luận chúng tôi chỉ khảo sát một số mô hình phổ biến sau: động học bậc một, động học bậc không, Weibull, Higuchi, Hixson-Crowell, Korsmeyer-Peppas, Hopfenberg Xử lý kết quả thử hoà tan của mẫu viên bằng phần mềm MathCad 2002, mô hình phù hợp nhất trong các mô hình trên sẽ được lựa chọn căn cứ theo tiêu chuẩn thông tin Akaike (AIC) Giá trị AIC càng nhỏ thì mô hình càng phù hợp [9]
2.4.6 So sánh đồ thị giải phóng dược chất
Có rất nhiều phương pháp được sử dụng để đánh giá xem hai đồ thị giải phóng dược chất của hai chế phẩm là giống nhau hay khác nhau, trong đó có chỉ số ƒ2 được quy định bởi cơ quan quản lý dược phẩm và thực phẩm Mỹ FDA
Trong đó: n: số điểm lấy mẫu : phần trăm dược chất hòa tan tại thời điểm t của mẫu đối chiếu : phần trăm dược chất hòa tan tại thời điểm t của mẫu thử
Tiêu chuẩn đặt ra: hai đồ thị được coi tương tự nhau nếu nằm trong khoảng từ 50-100, giá trị càng lớn thì hai đồ thị càng giống nhau [9]
KẾT QUẢ VÀ NHẬN XÉT
Xây dựng đường chuẩn của Sunset Yellow
Tiến hành pha một dãy các dung dịch Sunset Yellow trong môi trường nước cất tới nồng độ lần lượt là 1, 2, 4, 8, 10àg/ml, đo hấp thụ quang ở bước sóng 459mm, với mẫu trắng là nước cất
Kết quả được trình bày ở Bảng 5 và Hình 4
Bảng 5: Mật độ quang của các dung dịch Sunset Yellow
Hình 4: Đồ thị biểu diễn sự phụ thuộc giữa nồng độ và mật độ quang của dung dịch Sunset Yellow tại ƛ = 459 nm
Nhân xét : Hệ số tương quan R 2 =0,999 > 0,995, nên có sự phụ thuộc tuyến tính giữa nồng độ Sunset Yellow trong phạm vi khảo sát với mật độ quang tại ƛ=459 nm Vì vậy có thể định lượng Sunset Yellow trong khoảng
1-10 àg/ml trong mụi trường nước cất bằng phương phỏp đo quang ở bước sóng 459 nm.
Xây dựng mô hình động học giải phóng mở rộng
3.2.1 Mô hình động học lý thuyết quá trình giải phóng dược chất từ viên một lớp
Trong mô hình Higuchi, thuốc được coi như giải phóng theo từng lớp, khi lớp này hết tới lớp kia Như vậy ta có thể phân ra các vùng giả định như Hình 1:
Dòng chất lỏng thấm vào hòa tan dược chất, với độ tan của thuốc trong khoảng 0 < x < (trong khoảng này thuốc đã hòa tan hoàn toàn) là C = Theo sự chênh lệch gradient nồng độ, nồng độ chất tan sẽ giảm cho tới khi đạt
C = 0 tại liên bề mặt giữa viên và môi trường hòa tan Trong khoảng thể tích
< x < L, lượng nước thấm vào chưa đủ khả năng hòa tan hoàn toàn chất tan, vẫn còn tồn tại các hạt chất rắn chưa bị phân rã hoàn toàn Trong khoảng thể tích x > L, chưa có nước thấm vào, chưa có sự hòa tan chất tan
Phân tích hình vẽ, sự biến thiên nồng độ trên một đơn vị thể tích, dM, cùng với sự biến thiên độ dày vùng mà ở đó các phân tử thuốc chưa bị hòa tan hoàn toàn, dh, được cho bởi :
Lấy tích phân phương trình (1) và thay giá trị của h thu được: Đây chính là phương trình Higuchi, với K là hằng số Higuchi, tốc độ giải phóng tỷ lệ với căn bậc hai thời gian (t) Để thiết lập được các phương trình trên ta phải chấp nhận một số điều kiện gần đúng sau – các điều kiện giả ổn định của Higuchi:
- Nồng độ thuốc trong mỗi đơn vị thể tích của matrix phải lớn hơn đáng kể so với nồng độ thuốc bão hòa
- Các phân tử thuốc hòa tan đươc coi như là nhỏ hơn nhiều so với khoảng cách khuếch tán
- Môi trường lỏng mà mà tại đó thuốc khuếch tán vào, được coi như có nồng độ thuốc không đáng kể
- Hằng số khuếch tán của chất tan được coi như hằng định
- Không có tương tác đáng kể nào giữa thuốc và matrix [7]
Như vậy với các điều kiện trên ta có thể sử dụng phương trình (2) với sai số nhỏ [5], khi đó với một mô hình động học giải phóng thuốc của hệ cốt dạng cổ điển ta sẽ thu được tốc độ giải phóng tỷ lệ với căn bậc hai theo thời gian
Trong một số trường hợp cần phân tích chính xác, sẽ phải xử lý các số liệu mà ở đó, nồng độ chất trong cốt tiến tới hoặc nhỏ hơn Cs Sự khuếch tán thuốc lúc này sẽ được tiếp cận một cách chặt chẽ hơn theo định luật Fick 2 [5]
3.2.2 Xây dựng mô hình động học lý thuyết quá trình giải phóng dược chất từ viên đa lớp
Từ phương trình (1) ở mục 3.2.1, viên dạng cốt một lớp có tốc độ giải phóng dược chất giảm dần theo thời gian do sự tăng dần về khoảng cách khuếch tán trong khi nồng độ thuốc vẫn giữ nguyên
Mô hình động học giải phóng dược chất từ viên cốt đa lớp đi từ ý tưởng, nếu nồng độ dược chất không đồng nhất, càng đi vào tâm nồng độ càng cao, thì điều này sẽ giúp bù lại khoảng cách khuếch tán của dược chất, làm cho sự giải phóng thuốc tiến tới động học bậc không
Bằng cách xây dựng mô hình động học giải phóng cho hệ cốt hai lớp và ba lớp từ mô hình Higuchi, với mỗi lớp có nồng độ dược chất khác nhau, lớp trong có nồng độ dược chất cao hơn lớp ngoài, sử dụng các phương trình thu được kết hợp thuật toán hồi quy sẽ mở rộng ra trường hợp tổng quát với n lớp a) Hệ cốt hai lớp với nồng độ thuốc ban đầu ở mỗi lớp là khác nhau
(b) Các giai đoạn giải phóng dược chất từ hệ cốt hai lớp với nồng độ tương ứng lớp thứ nhất và lớp thứ hai là A1, A2 cùng bề dày tương ứng là l1 và l2
Hình 5: Mô hình viên cốt trơ hai lớp
Theo như mô hình Higuchi cổ điển khi sự phân bố chất tan là đồng nhất, sự phân bố chất tan tuân theo các phương trình:
Với Mt : lượng chất tan được giải phóng qua một đơn vị diện tích bề mặt trong thời gian t
: tốc độ giải phóng chất tan Để thể hiện rõ hơn mối tương quan giữa lượng thuốc giải phóng theo thời gian, từ đó chứng minh được tính ưu việt của mô hình mở rộng so với mô hình Higuchi cổ điển, chúng ta sử dụng các đại lượng không thứ nguyên Đặt: là đại lượng thời gian không thứ nguyên Khi đó là tốc độ giải phóng không thứ nguyên với : bề dày của lớp chất ban đầu theo mô hình
Với là thời gian để giải phóng hoàn toàn hết chất tan mà tại đó các điều kiện giả định của Higuchi vẫn còn tồn tại
Từ phương trình Higuchi đã chứng minh:
Từ các mối tương quan trên của mô hình Higuchi cổ điển chúng ta mở rộng với hệ cốt hai lớp Trường hợp được minh họa ở Hình 5 là mô hình viên cốt trơ gồm 2 lớp đối xứng có bề dày lần lượt là và , mỗi nửa chứa hàm lượng chất tan là A1 và A2 tương ứng
Với điều kiện vật liệu cốt của mỗi lớp là giống nhau, các thông số và là không đổi trong suốt quá trình; lượng chất tan ở lớp bên ngoài A1 thấp hơn so với lớp bên trong, ta có thể chia quá trình giải phóng thành 3 giai đoạn như Hình 5(b)
Phương trình (6) thể hiện mối quan hệ giữa hai đại lượng không thứ nguyên lần lượt của tốc độ giải phóng và thời gian Tương tự như vậy ta tìm mối liên hệ giữa hai đại lượng này trong các kì thời gian khác nhau
Khảo sát mô hình động học thực nghiệm
Để đánh giá mức độ phù hợp giữa sự giải phóng dược chất từ viên cốt trơ với mô hình động học Higuchi, chúng tôi bào chế 50 viên với công thức ở bảng 2.2, sau khi đã kiểm viên bào chế đạt một số chỉ tiêu chất lượng của viên theo mục 2.4.2, tiến hành thử hòa tan 6 viên theo phương pháp ghi ở mục 2.4.3, lấy giá trị trung bình, tính chỉ số AIC theo mục 2.4.5 Kết quả được trình bày ở Bảng 6, Bảng 7 và Hình 11
Bảng 6: Phần trăm giải phóng của viên cốt trơ một lớp theo thời gian (n=6)
Hình 11: Đồ thị biểu diễn phần trăm giải phóng của viên cốt trơ một lớp theo thời gian Bảng 7: Chỉ số AIC tương quan các mô hình giải phóng cho viên cốt trơ một lớp
Mô hình Động học bậc 1 Động học bậc 0 Weibull Higuchi Hixson
Nhận xét : Đánh giá động học giải phóng của viên theo phương pháp ghi ở mục 2.4.6, nhận thấy: viên giải phóng dược chất theo mô hình Higuchi (AIC 2,216), nghĩa là tuyến tính theo căn bậc hai của thời gian, do vậy khó đạt được tốc độ hằng định Những giờ đầu viên giải phóng khá nhanh (26,5% sau lh), và đến 8h thì viên giải phóng hết dược chất
3.3.2 Khảo sát đặc điểm giải phóng của viên cốt trơ 2 lớp
Nhằm đánh giá sự phù hợp của mô hình lý thuyết cho viên đa lớp đã xây dựng trên thực ngiệm, chúng tôi bào chế 50 viên với công thức ở bảng 2.3, với đặc điểm về hàm lượng Sunset Yellow, thành phần tá dược, độ cứng, độ đồng đều khối lượng như viên cốt trơ 1 lớp, chỉ khác nhau về sự phân bố hàm lượng Các chỉ tiêu chất lượng được đánh giá theo 2.4.2 Tiến hành thử hòa tan 6 viên theo phương pháp ghi ở mục 2.4.3, lấy giá trị trung bình, tính chỉ số AIC theo mục 2.4.5, so sánh với các giá trị dự báo từ mô hình lý thuyết đã xây dựng ở 3.2.2, Kết quả được thể hiện ở Bảng 8, Bảng 9 và Hình 12
Bảng 8: Phần trăm giải phóng trên thực nghiệm và trên mô hình của viên cốt trơ hai lớp (n=6)
% giải phóng dự báo mô hình lý thuyết 8,0 11,1 15,5 33,9 51,2 68,1 83,3 97,8 99,6
Bảng 9: Chỉ số AIC tương quan các mô hình giải phóng cho viên cốt trơ hai lớp
Mô hình Động học bậc 1 Động học bậc 0 Weibull Higuchi Hixson
Hình 12: Đồ thị mô tả phần trăm giải phóng trên thực nghiêm so với trên mô hình lý thuyết của viên cốt trơ hai lớp
Nhân xét: Nhìn trên đồ thị có thể thấy, không có sự khác biệt rõ ràng giữa kết quả dự báo và kết quả thực nghiệm Giá trị ƒ2 đánh giá sự giống nhau của hai đường cong hoà tan (tính theo công thức ghi ở phần 2.4.7) có giá trị bằng 92,76 > 50 Như vậy, có sự phù hợp giữa thực nghiệm và mô hình Đồng thời đánh giá động học giải phóng của viên hai lớp, nhận thấy: viên giải phóng theo mô hình động học bậc không (giá trị AIC bằng 95,623) Chứng tỏ tác dụng của việc phân bố dược chất không đồng nhất đã làm cho động học giải phóng của viên cốt thay đổi Nồng độ thấp ở lớp ngoài có tác dụng tránh cho viên giải phóng dược chất ồ ạt trong những giờ đầu, và nồng độ cao hơn ở lớp trong của viên đã bù lại cho khoảng cách khuếch tán khiến tốc độ giải phóng dược chất không bị sụt giảm Tất cả điều đó khiến viên cốt hai lớp giải phóng một cách đều đặn theo thời gian và đạt được động học bậc không như mô hình mở rộng đã xây dựng ở mục 3.2.2 đã chứng minh.
