Phản ứng aldol hóa chọn lọc lập thể

Tạp chí Hóa học, 2018, 56(3), 263-273 Bài tổng quan DOI: 10.15625/vjc.2018-0017 Phản ứng aldol hóa chọn lọc lập thể Phần Những nghiên cứu gần lĩnh vực xúc tác hữu hóa học xanh Ngơ Thị Thuận1*, Đặng Thanh Tuấn1, Nguyễn Hiển2, Triệu Quý Hùng3 Khoa Hóa học, Trường Đại học Khoa học Tự nhiên-ĐH Quốc gia Hà Nội Khoa Hóa học, Trường Đại học Sư phạm Hà Nội Khoa Khoa học Tự nhiên, Trường Đại học Hùng Vương, Phú Thọ Đến Tòa soạn 02-4-2018; Chấp nhận đăng 15-5-2018 Abstract The asymmetric organocatalytic aldol reaction is one of the most important C-C bond forming tools with the high control of diastereosectivity and/or enantioselectivity Recent developments of chiral organocatalyst systems allowed the aldol reaction to be carried out under mild conditions, giving products in high yield and diasteroselectivity/enantioselectivity with very good tolerance of functional groups This review offers an overview about some important advances of asymmetric aldol reaction due to the development of new chiral organocatalysts Some aspects in green chemistry of aldol reaction are discussed in this review In addition, several practical applications of the asymmetric aldol reaction in the total synthesis of complex molecules, such as bioactive natural products and pharmaceuticals, are described in this review Keywords Asymetric aldol reaction, stereoselectivity, enantioselectivity, enolate chemistry, organocatalysis, green chemistry GIỚI THIỆU Gần đây, theo xu hướng phát triển hoá học xanh, phương pháp tổng hợp sử dụng chất hữu bất đối xứng làm xúc tác (organocatalysis) xem lựa chọn lý tưởng Các chất xúc tác không chứa nguyên tố kim loại, giảm thiểu chi phí việc xử lý ô nhiễm kim loại nặng tinh chế sản phẩm, đặc biệt sản phẩm sử dụng làm dược phẩm Một lợi ích xúc tác hữu khơng đắt tiền, bền với khơng khí mang lại sản phẩm với hiệu suất chuyển hóa độ chọn lọc lập thể cao, tương đương với xúc tác khác.[1,2,3] Lĩnh vực xúc tác hữu xem hướng nghiên cứu mới, bổ sung cho hướng nghiên cứu xúc tác đồng thể (như xúc tác enzyme) xúc tác phức kim loại chuyển tiếp nghiên cứu từ lâu.[4] Phản ứng aldol hóa xúc tác hữu bất đối xứng trở thành phương pháp quan trọng để tạo liên kết C-C với kiểm soát hóa học lập thể cao Một số lượng lớn phân tử hữu nhỏ L-proline sử dụng làm xúc tác cho phản ứng aldol hóa bất đối xứng Lần phản ứng aldol hóa bất đối xứng trực tiếp Hajos– 263 Wiley Online Library Parrish–Eder–Sauer–Wiechert cơng bố vào năm 1971.[5] Phản ứng đóng vịng aldol hóa nội phân tử sử dụng % mol L-proline thu hợp chất lưỡng vòng với hiệu suất độ chọn lọc đối quang cao Mở rộng tiếp hướng nghiên cứu này, hàng loạt phản ứng aldol hóa bất đối xứng nội phân tử, lưỡng phân tử với xúc tác proline dẫn xuất proline nghiên cứu Cơ chế phản ứng cấu hình sản phẩm, độ chọn lọc đối quang, dia nghiên cứu cách tỉ mỉ.[5] Tiếp sau đó, hàng loạt hợp chất thiên nhiên, thuốc hợp chất có hoạt tính sinh học khác tổng hợp thành công sử dụng chất xúc tác hữu © 2018 Vietnam Academy of Science and Technology, Hanoi & Wiley-VCH Verlag GmbH & Co KGaA, Weinheim Tạp chí Hóa học Phản ứng aldol bất đối lưỡng phân tử Năm 2001, List cộng sử dụng amino acid tự nhiên L-proline làm chất xúc tác hữu hiệu phản ứng aldol hóa bất đối trực tiếp từ acetone aldehyde khác nhau.[6] Các bước trung gian Ngô Thị Thuận cộng phản ứng đề nghị hình Trạng thái chuyển tiếp (mơ hình hoạt hố enamine) với tham gia hoạt hố xúc tác mơ xác nhận nghiên cứu động học,[7] chế[8] tính tốn lượng tử Houk cộng sự.[9,10] R Ph p-NO2Ph 2-Naphthyl i-Pr t-Bu Hiệu suất (%) 62 68 54 97 81 ee (%) 60 76 77 96 99 Hình 1: Cơ chế hoạt hố enamine phản ứng aldol hóa sử dụng xúc tác L-proline Đặc biệt, MacMillan cộng ứng dụng thành cơng xúc tác L-proline qui trình tổng hợp hai bước loại đường khác (hình 2).[11] Phản ứng aldol hóa hai phân tử aldehyde 11 tạo sản phẩm trung gian quan trọng anti-13 Bước phản ứng đóng vịng nối tiếp (tandem) Mukaiyama-aldol 13 với silyl enol ether 14 có mặt xúc tác acid Lewis tạo chọn lọc loạt monosacharide glucose, mannose allose với hiệu suất chuyển hóa độ tinh khiết đối quang cao Đây xem thành cơng quan trọng tổng hợp chọn lọc lập thể hợp chất carbohydrate thường gặp tự nhiên Hình 2: Phản ứng aldol hóa sử dụng xúc tác L-proline tổng hợp carbohydrate © 2018 Vietnam Academy of Science and Technology, Hanoi & Wiley-VCH Verlag GmbH & Co KGaA, Weinheim www.vjc.wiley-vch.de 264 Bài tổng quan Phản ứng aldol hóa chọn lọc lập thể Phần Phản ứng aldol hóa bất đối hai aldehyde khác thực sử dụng xúc tác L-proline (hình 3).[12] Điểm đặc biệt thực phản ứng cần phải sử dụng thiết bị bơm xy-lanh để mang lại 20 với dư lượng đối quang lên đến 99 % Pihko sử dụng 20 hợp chất trung gian quan trọng tổng hợp hợp chất tự nhiên Prelactone B Đáng ý, MacMillan cộng công bố ứng dụng ấn tượng xúc tác L-proline tổng hợp toàn phần Callipeltoside C.[13] Bước bắt đầu phản ứng aldol hóa bất đối propanaldehyde 18 với aldehyde 23 tham gia xúc tác Lproline mang lại sản phẩm aldol 24 với hiệu suất 48% độ chọn lọc lập thể lên đến 99% ee Sau vài bước tổng hợp, mảnh tetrahydrofuran 25 tổng hợp thành công từ trung gian 24 Đặc biệt, phản ứng aldol đime hóa bất đối aldehyde 26 có mặt D-proline 27 mang lại sản phẩm 28 với hiệu suất 75 %, 99 % ee Sau số bước tổng hợp, trung gian 29 tạo thành tiếp tục ghép mảnh với hợp chất tetrahydrofuran 25 Sau hàng loạt bước chuyển hóa liên tiếp, Callipeltoside C với cấu trúc phức tạp tổng hợp chọn lọc lập thể thành cơng Hình 3: Phản ứng aldol hóa bất đối hai aldehyde sử dụng xúc tác L-proline Hình 4: Phản ứng Aldol hóa bất đối tổng hợp Callipeltoside C Xúc tác L-proline sử dụng hiệu phản ứng 31 với aldehyde 32, tạo sản phẩm anti-diol 33 với hiệu suất chuyển hóa dư lượng đối quang cao (hình 5).[14] Phương pháp hướng tiếp cận đáng ý phản ứng dihydroxy hố bất đối xứng Hình 5: Phản ứng aldol hóa bất đối sử dụng xúc tác L-proline tổng hợp anti-1,2-diol © 2018 Vietnam Academy of Science and Technology, Hanoi & Wiley-VCH Verlag GmbH & Co KGaA, Weinheim www.vjc.wiley-vch.de 265 Tạp chí Hóa học Ngơ Thị Thuận cộng Hydoxyacetone 35 sử dụng làm chất phản ứng tương tự phản ứng aldol hóa trực tiếp với aldehyde 34 có mặt xúc tác Lproline điều kiện phản ứng tương tự.[15] Sản phẩm diol 36 tạo thành với hiệu suất 84 %, tỉ lệ syn:anti 5:1 Hợp chất thiên nhiên Brassinolide tổng hợp sau số bước chuyển hóa từ diol 36 Hình 6: Phản ứng aldol hóa bất đối tổng hợp Brassinolide Một bước tiến đáng ý, với 0,5 mol% dẫn xuất L-proline 38 39 làm xúc tác, Singh cộng thực thành công phản ứng aldol hóa chọn lọc đối quang mơi trường nước trực tiếp từ ketone aldehyde.[16] Các phản ứng có dư lượng đối quang lên đến 99 % Phản ứng aldol hóa trực tiếp axeton aldehyde thơm sử dụng xúc tác bất đối xứng 38 39 cho hiệu suất chuyển hóa tương đối tốt dư lượng đối quang đa số trường hợp cao, tới 99% (bảng 1).[16] Phản ứng aldol hóa trực tiếp cyclohexanone aldehyde thơm sử dụng xúc tác bất đối 38 39 cho hiệu suất chuyển hóa, độ chọn lọc anti dư lượng đối quang cao (bảng 2) Sự chọn lọc lập thể phản ứng aldol hóa xúc tác dẫn xuất 38 39 L-proline giải thích dựa vào mơ hình trạng thái chuyển tiếp xây dựng theo mơ hình hóa học tính tốn sử dụng phương pháp phiếm hàm mật độ (DFT) (hình 7) [17] Aldehyde hoạt hóa tạo liên kết hydro với nhóm NH amide nhóm OH alcohol cho liên Bảng 1: Phản ứng aldol hóa trực tiếp acetone aldehyde thơm sử dụng xúc tác 38 39 Hiệu suất (%) Xúc Xúc Ar tác 38 tác 39 Ph 72 83 2-Cl-Ph 78 80 3-F-Ph 80 85 2,5-Di-F-C6H4 75 80 3-Cl-Ph 73 85 2-Cl-6-F-C6H4 79 84 4-F-Ph 75 80 3-MeO-Ph 72 85 4-NO2-Ph 78 80 4-CF3-Ph 79 84 3-Br-Ph 70 75 4-MeO-Ph 72 75 3-Me-Ph 71 72 2-Naphtyl 73 70 ee (%) Xúc Xúc tác tác 38 39 >99 >99 98 >99 >99 >99 99 >99 98 99 >99 >99 >99 >99 >99 >99 86 85 99 91 99 >99 97 >99 >99 >99 92 84 kết C-C hình thành xảy phía mặt phẳng re Hướng phản ứng phía mặt phẳng si khó khăn có tương tác khơng thuận lợi nhóm R2 với ngun tử oxy nhóm OH Thêm nữa, hai nhóm phenyl kích thước lớn chiếm vị trí ngoại vi cấu trúc, đồng thời án ngữ ngun tử oxy nhóm OH, © 2018 Vietnam Academy of Science and Technology, Hanoi & Wiley-VCH Verlag GmbH & Co KGaA, Weinheim www.vjc.wiley-vch.de 266 Bài tổng quan Phản ứng aldol hóa chọn lọc lập thể Phần làm cho nhóm OH ưu tiên hợp phần cho (donor) tạo liên kết hyđro.[18] Thông thường, chế enamine kiểu có độ chọn lập thể tốt giảm thiểu lượng bazơ có mặt hỗn hợp phản ứng Đáng ý phản ứng có tham gia dẫn xuất 38 39 đảm bảo độ chọn lọc đối quang cao tiến hành hệ dung hai pha hữu cơ/nước có mơi trường bazơ Đó chất phản ứng chất xúc tác hữu kết hợp với “tập hợp” kỵ nước, cô lập trạng thái chuyển tiếp phản ứng khỏi môi trường nước (phân cực, có mặt bazơ) Do đó, phản ứng chịu ảnh hưởng rõ rệt hiệu ứng muối (salting-out effect) tiến hành dung dịch nước muối cho syn-diol với tỉ lệ chọn lọc syn/anti độ chọn lọc đối quang cao Bảng 2: Phản ứng aldol hóa trực tiếp cyclohexanone aldehyde thơm sử dụng xúc tác 38 39 Bảng 3: Phản ứng syn-aldol hóa trực tiếp ketone mạch hở aldehyde thơm sử dụng xúc tác amide 47 từ L-leuxine anti/syn Xúc tác Xúc tác 38 39 Ph 94:6 95:5 4-NO2-Ph 86:14 87:13 4-MeO-Ph 98:2 96:4 4-CN-Ph 97:3 94:6 4-CF3-Ph 96:4 98:2 4-Cl-Ph 99:1 98:2 2-Furyl 95:5 97:3 2-Naphtyl 98:2 99:1 Ar ee (anti) Xúc Xúc tác tác 38 39 >99 >99 86 91 99 91 83 85 >99 93 99 94 95 96 95 98 Hình 7: Mơ hình trạng thái chuyển tiếp với tham gia dẫn xuất amide L-proline Năm 2007, Gong cộng nghiên cứu thiết kế tổng hợp hai hệ xúc tác hữu bất đối xứng dạng amide 47 48 sở amino acid tự nhiên Lleuxine.[19] Các hệ xúc tác sử dụng phản ứng syn-aldol hóa trực tiếp áp dụng cho phổ rộng aldehyde thơm ketone Phản ứng Với hệ xúc tác 47 nói trên, phản ứng syn-aldol hóa bất đối xứng trực tiếp từ ketone mạch hở 50 aldehyde thơm 49 có nhóm hút electron với tỉ lệ chọn lọc đồng phân dia 15/1 độ chọn lọc đối quang tới 99 % (bảng 3).[19] R 4-NO2C6H4 4-NO2C6H4 2MeOC6H4 4-CNC6H4 4-NO2C6H4 4-CO2Me C6H4 4-CNC6H4 3-NO2C6H4 Thời Hiệu dr gian suất (syn/anti) (h) (%) 48 76 5/1 50a 45 13/1 50a 120 72 82 >15/1 50a 50 ee (%) 94 99 98 50a 50b 50b 48 40 72 79 81 61 6/1 2.5/1 2/1 93 89 93 50b 50c 72 48 64 82 2/1 4/1 88 80 Hệ xúc tác 48 áp dụng cho phản ứng chọn lọc syn-aldol hóa bất đối trực tiếp từ hydroxyacetone 52 aldehyde 49 với tỉ lệ chọn lọc đồng phân dia tới 20/1 độ chọn lọc đối quang tới 98% (bảng 4).[19] Nhóm tác giả đề xuất mơ hình thiết kế chất xúc tác từ amide L-proline cho phản ứng syn-aldol hóa bất đối xứng trực tiếp từ aldehyde butanon Tỉ lệ chọn lọc đồng phân dia giải thích tương quan độ bền hai trạng thái chuyển tiếp 54 55 (hình 8).[20] 54 (dẫn đến syn-diol), enamine tồn cấu hình Z, bền 55 (dẫn đến chọn lọc sản phẩm anti-diol), © 2018 Vietnam Academy of Science and Technology, Hanoi & Wiley-VCH Verlag GmbH & Co KGaA, Weinheim www.vjc.wiley-vch.de 267 Tạp chí Hóa học Ngơ Thị Thuận cộng enamine tồn cấu hình E, lực đẩy Van de Waals nội phân tử nhóm R2 với dị vịng pyrolidine enamine tồn cấu hình Z Bảng 4: Phản ứng syn-aldol bất đối xứng trực tiếp từ hydroxyacetone aldehyde sử dụng xúc tác amide 48 từ L-leuxine R 4-NO2C6H4 4-CNC6H4 4-MeOC6H4 3-NO2C6H4 3-BrC6H4 2-NO2C6H4 2-ClC6H4 2-FC6H4 Thời Hiệu gian suất (h) (%) 12 36 36 24 48 24 48 36 92 86 95 97 95 92 91 90 dr (syn/anti) ee (%) 19/1 19/1 13/1 16/1 13/1 >20/1 16/1 10/1 96 96 95 96 96 98 97 94 R Thời gian (h) Hiệu suất (%) dr (syn/anti) ee (%) 2-BrC6H4 3,5-F2C6H3 3,5-Br2C6H3 3,5-(CF3)2C6H3 3-Cl-4-FC6H3 1-BrC10H6 cyclo-C6H11 i-Pr 36 48 48 48 60 48 60 60 91 90 82 97 86 80 68 45 19/1 13/1 16/1 10/1 10/1 16/1 >20/1 >20/1 96 95 94 96 94 91 98 98 Hình 8: Mơ hình trạng thái chuyển tiếp cho phản ứng anti- syn-aldol hóa chọn lọc lập thể sử dụng xúc tác amide chiral Như vậy, để thực phản ứng syn-aldol hóa, phản ứng cần qua trạng thái chuyển tiếp tương tự 54, enamine phải tồn cấu hình Z Dựa theo mơ hình chế phản ứng syn-aldol xúc tác amino acid Barbas, nhóm nghiên cứu đề xuất mơ hình trạng thái chuyển tiếp 57 để thu sản phẩm dạng syn-diol tương ứng.[21] Trạng thái chuyển tiếp 56 (dẫn đến sản phẩm anti-aldol) bền tương tác đẩy Van de Waals nội phân tử hai nhóm R2 R3 Maruoka áp dụng hệ xúc tác chuyển pha (muối amoni bất đối) 60 tổng hợp chọn lọc lập thể anti-aminoalcohol (bảng 4) Phản ứng áp dụng cho bazơ Schiff tert-butyl glycinate 59 aldehyde 58 môi trường lưỡng pha hữu cơ/nước với muối amoni chiral 60 làm chất xúc tác chuyển pha.[22] Phản ứng aldol hóa esther với aldehyde thực điều kiện êm dịu với lượng nhỏ NaOH % (aq) NH4Cl chất phụ trợ, tạo anti-β-hydroxy-α-amino este 63 với hiệu suất chuyển hóa 82 %, tỉ lệ chọn lọc đồng phân anti/syn (tối đa 96:4) với độ tinh © 2018 Vietnam Academy of Science and Technology, Hanoi & Wiley-VCH Verlag GmbH & Co KGaA, Weinheim www.vjc.wiley-vch.de 268 Bài tổng quan Phản ứng aldol hóa chọn lọc lập thể Phần khiết quang hoạt (của đồng phân anti) đạt 98 % Bảng 4: Phản ứng aldol bất đối xứng tổng hợp anti-aminoalcohol sử dụng hệ phức xúc tác chuyển pha (R,R)-60 R PhCH2CH2 PhCH2CH2 CH3(CH2)4CH2 i Pr3SiOCH2 BnO(CH2)3 (CH3)2CHCH2 Thời Hiệu gian suất (%) (h) 1,5 78 10 71 10 65 4,5 72 73 10 81 anti/ syn ee (anti) (%) R 73:27 92:8 91:9 >96:4 58:42 37:63 90 96 91 98 82 15 CH2=CH(CH2)2 CH3 (CH3)2CH (CH3)2CH cyclo-C6H11 Ph Trái ngược với mơ hình trạng thái chuyển tiếp khơng vịng cho amoni enolate, tỉ lệ chọn lọc đồng phân syn/anti cao phản ứng aldol hóa trực tiếp với ưu tiên hình thành sản phẩm cộng anti-aldol có mặt xúc tác chuyển pha 60 ưu tiên hình thành (E)-enolate (cấu trúc A, hình 9).[23] Sự chọn lọc lập thể bất thường kết lực đẩy nội phân tử mạnh cấu trúc cồng kềnh muối amoni bậc (xúc tác chuyển pha bất đối xứng) với nhóm R (ở cấu trúc B, hình 9), mạnh tương tác xen kẽ nhóm R (hợp phần aldehyde) với nhóm tBuO với hợp phần 2-imino (ở cấu trúc A) Do đó, trạng thải chuyển tiếp B bền nhiều so với trạng thái chuyển tiếp A Giả thiết phản ứng ưu tiên qua trạng thái chuyển tiếp A củng cố kiện thực nghiệm tăng độ chọn lọc đồng phân dia sử dụng Thời Hiệu gian suất (h) (%) 78 71 10 65 72 73 10 81 anti/ syn ee (anti) (%) 73:27 92:8 91:9 >96:4 58:42 37:63 90 96 91 98 82 15 dạng xúc tác 60b với nhóm cồng kềnh vị trí 3,3 Cấu hình sản phẩm cho thấy mặt phẳng re enolate bị án ngữ không gian cation amoni bất đối xứng, đó, aldehyde 58 cơng theo hướng mặt phẳng si Hình 9: Mơ hình trạng thái chuyển tiếp cho phản ứng aldol hóa sử dụng hệ xúc tác muối amoni bất đối xứng © 2018 Vietnam Academy of Science and Technology, Hanoi & Wiley-VCH Verlag GmbH & Co KGaA, Weinheim www.vjc.wiley-vch.de 269 Tạp chí Hóa học Ngơ Thị Thuận cộng Nghiên cứu cịn cho thấy mơi trường bazơ [(R,R)-60a (2 mol%), % NaOH (aq) (2 đương lượng), toluene, oC], phản ứng retro-aldol hóa cạnh tranh theo thời gian với sản phẩm trung gian mô tả hình 10 Trong điều kiện này, chất xúc tác chuyển pha bất đối xứng trao đổi ion với sản phẩm cộng aldol, tạo hỗn hợp đồng phân syn anti; giai đoạn retro-aldol sau có độ chọn lọc phân giải động học cao chọn lọc đối quang phản ứng aldol (k-(S,S)/k-(R,R) > k(S,S)/k(R,R)) Chất xúc tác chuyển pha chiral, có kích thước cồng kềnh, dạng (R,R)-60a, tham gia trao đổi ion ưu tiên với dạng anti-(2S,3S)-3·Na 65 làm thuận lợi cho trình retro-aldol hợp chất Hình 10: Phản ứng retro-aldol hóa cạnh tranh điều kiện (R,R)-60a (2 mol%), 1% NaOH (aq) (2 đương lượng), toluen, oC Năm 2000, List cho thấy L-proline xúc tác hiệu cho phản ứng Mannich bất đối ba cấu tử gồm acetone, p-anisidine 71 aldehyde 58 DMSO (hình 11).[24] Trình tự phản ứng sau: phản ứng ngưng tụ 58 71 mang lại imine 72; nhánh khác, acetone ngưng tụ với R n-Bu (CH3)2CCH2 2-Naphthyl p-NO2Ph L-proline tạo enamine 73 Phản ứng 72 với 73 qua trạng thái chuyển tiếp 74 cho amine bất đối 75 Mặt khác, cho acetone phản ứng trực tiếp với imine 72 có mặt xúc tác L-proline mang lại sản phẩm 75 với hiệu suất độ chọn lọc tương đương Hiệu suất (%) 74 90 35 50 ee (%) 73 93 95 94 Hình 11: Phản ứng Mannich bất đối ba cấu tử sử dụng xúc tác L-proline © 2018 Vietnam Academy of Science and Technology, Hanoi & Wiley-VCH Verlag GmbH & Co KGaA, Weinheim www.vjc.wiley-vch.de 270 Bài tổng quan Năm 2005, Hayashi cộng ứng dụng thành công xúc tác L-proline cho phản ứng Mannich bất đối ba cấu tử tổng hợp toàn phần hợp chất tự nhiên Nikkomycin B 79 (hình 12).[25] Ở Phản ứng aldol hóa chọn lọc lập thể Phần giai đoạn này, cấu hình nguyên tử carbon mang nhóm amino nhóm methyl sản phẩm trung gian 78 kiểm soát cho phù hợp với cấu trúc sản phẩm cuối 79 Hình 12: Phản ứng Mannich bất đối ba cấu tử với xúc tác L-proline tổng hợp toàn phần Nikkomycin B Phản ứng aldol hóa bất đối nội phân tử Phản ứng aldol hóa nội phân tử xảy hợp chất có chứa đồng thời hai nhóm carbonyl phân tử Phản ứng aldol hóa nội phân tử thường tạo sản phẩm vòng cạnh ưu tiên so với sản phẩm vòng 3, vòng lớn cạnh Các quy luật đóng vịng Baldwin áp dụng phản ứng aldol hóa nội phân tử để dự đốn sản phẩm tạo thành (hình 13).[26] chọn lọc lập thể tuyệt vời (99 % ee) (hình 14).[27] Gần đây, List Houk đề xuất mơ hình trạng thái chuyển tiếp 84 để giải thích cho hình thành chọn lọc lập thể sản phẩm Theo mơ hình này, trạng thái chuyển tiếp enamine tạo thành từ methyl ketone mạch hở công nucleophile vào nguyên tử cacbon ketone vòng cạnh tồn cấu dạng ghế có liên kết hydro H nhóm carboxyl hợp phần L-proline với nguyên tử oxi ketone vịng.[3] Hình 13: Quy luật đóng vịng Baldwin áp dụng cho phản ứng aldol hóa nội phân tử Phản ứng aldol hóa bất đối xứng nội phân tử xảy sử dụng chất xúc tác chiral thích hợp Từ năm 1970, nhóm nghiên cứu Hajos, Parrish, Wiechert, Eder Sauer phát L-proline xúc tác cho phản ứng aldol hóa bất đối nội phân tử cho sản phẩm với hiệu suất chuyển hóa 100 % độ Hình 14: Phản ứng aldol hóa bất đối nội phân tử triketone sử dụng xúc tác L-proline tạo β-hydroxy ketone Phản ứng aldol hóa bất đối nội phân tử 85 với xúc tác L-proline (3 mol%) tạo sản phẩm cyclohexane 86 với hiệu suất chuyển hóa 95% độ chọn lọc đối quang lên tới 99 % (hình 15).[29] © 2018 Vietnam Academy of Science and Technology, Hanoi & Wiley-VCH Verlag GmbH & Co KGaA, Weinheim www.vjc.wiley-vch.de 271 Tạp chí Hóa học Ngơ Thị Thuận cộng chúng phía, dẫn đến chọn lọc lập thể cao phản ứng Hợp chất thiên nhiên (+)Hirsutene 91 tổng hợp thành công sau vài bước chuyển hóa từ sản phẩm trung gian 89 KẾT LUẬN Hình 15: Phản ứng aldol hóa bất đối nội phân tử dialdehyde sử dụng xúc tác L-proline Gần đây, List Chandler phát dẫn xuất fluor 90 L-proline xúc tác cho phản ứng aldol hóa bất đối nội phân tử diketone vịng 87 (hình 16).[29] Hình 16: Tổng hợp tồn phần (+)-Hirsutene chọn lọc lập thể sử dụng dẫn xuất fluor L-proline làm xúc tác Phản ứng hoàn thành sau 15 h cho sản phẩm cis/anti/cis β-hydroxyketone 89 với hiệu suất chuyển hóa 84% dư lượng đối quang cao (96 %) Trong điều kiện phản ứng, xúc tác L-proline cho sản phẩm với độ chọn lọc lập thể thấp Sự chọn lọc lập thể phản ứng giải thích qua mơ hình trạng thái chuyển tiếp 88 (hình 16).[29] Trong mơ hình này, vịng cạnh enamine tạo thành từ nhóm C=O ketone 87 với fluoro-L-proline 90 tồn dạng thuyền liên kết hydro nguyên tử oxy nhóm C=O ketone thứ hai với nguyên tử H nhóm carboxyl fluoro-L-proline 90 Cấu dạng định hình liên kết tương đối “lỏng lẻo”, nguyên tử fluor, mặt có kích thước nhỏ bé để khơng ảnh hưởng đến hoạt tính L-proline giai đoạn tạo enamine, mặt khác lại làm cho trạng thái chuyển tiếp 88, nguyên tử fluor âm điện mạnh khác phía ngun tử oxy âm điện mạnh nhóm C=O ketone (so với mặt phẳng vòng pyrolidine) ổn định nhiều Bài báo tổng quan phần tổng quan phần 1,[30] mang lại thông tin cập nhật phản ứng aldol hóa chọn lọc lập thể, hướng phát triển ứng dụng tổng hợp hữu cơ, đặc biệt lĩnh vực tổng hợp toàn phần hợp chất tự nhiên tổng hợp dược phẩm Các yếu tố cấu trúc chất phản ứng, tác nhân, chất xúc tác chế hình thành sản phẩm chọn lọc lập thể thảo luận So sánh với phương pháp aldol hóa bất đối khác, phản ứng aldol hóa sử dụng chất xúc tác hữu chiral (organocatalyts) lựa chọn hiệu quả, ưu việt Ưu điểm phản ứng aldol hóa bất đối xúc tác hữu tránh việc sử dụng phức kim loại quý, kim loại nặng nguyên tố đất Theo quan điểm hóa học xanh, quy trình vừa tiết kiệm chi phí, vừa thân thiện với môi trường, không gây ô nhiễm sản phẩm Việc tổng quan tài liệu cho thấy phản ứng aldol hóa bất đối liên phân từ nội phân tử sử dụng chất xúc tác hữu chiral chứng tỏ tầm quan trọng chúng tổng hợp hợp chất hữu có cấu trúc phức tạp với độ chọn lọc lập thể cao, từ hợp chất thiên nhiên đến dược phẩm chữa bệnh cho người TÀI LIỆU THAM KHẢO B List The Ying and Yang of asymmetric aminocatalysis, Chem Commun., 2006, 819 B List Introduction: Organocatalysis, Chem Rev 2007, 107, 5413 S Mukherjee, J W Yang, S Hoffmann, B List Asymmetric enamine catalysis, Chem Rev., 2007, 107, 5471 D W C MacMillan The advent and development of organocatalysis, Nature, 2008, 18, 455 B M Trost, C S Brindle The direct catalytic asymmetric aldol reaction, Chem Soc Rev., 2010, 39, 1600 B List, R A Lerner, C F Barbas, Proline-Catalyzed Direct Asymmetric Aldol Reactions, J Am Chem Soc., 2000, 122, 2395 L Hoang, S Bahmanyar, K N Houk, B List Kinetic and stereochemical evidence for the involvement of only one proline molecule in the transition states of proline-catalyzed intra- and intermolecular Aldol reactions, J Am Chem Soc 2003, 125, 16 © 2018 Vietnam Academy of Science and Technology, Hanoi & Wiley-VCH Verlag GmbH & Co KGaA, Weinheim www.vjc.wiley-vch.de 272 Bài tổng quan 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 B List, L Hoang, H J Martin New mechanistic studies on the proline-catalyzed aldol reaction, Proc Natl Acad Sci U.S.A 2004, 101, 5839 S Bahmanyar, K N Houk, H J Martin, B List Quantum mechanical predictions of the stereoselectivities of proline-catalyzed asymmetric intermolecular Aldol reactions, J Am Chem Soc 2003, 125, 2475 K N Houk, B List Asymmetric organocatalysis, Acc Chem Res., 2004, 37, 487 A B Northrup, D W MacMillan Two-step synthesis of carbohydrates by selective aldol reactions, Science, 2004, 305, 1752 P M Pihko, A Erkkila Effect of additives on the proline-catalyzed ketone-aldehyde aldol reactions, Tetrahedron Lett., 2003, 44, 7607 J Carpenter, A B Northrup, D Chung, J J M Wiener, S.-G Kim, D W C MacMillan Application in total synthesis of Callipeltoside C, Angew Chem., Int Ed., 2008, 47, 3568 W Notz, B List Catalytic asymmetric synthesis of anti-1,2-diols, J Am Chem Soc., 2000, 122, 7386 L Peng, H Liu, T Zhang, F Zhang, T Mei, Y Li, Y Li Novel construction of the brassinolide side chain, Tetrahedron Lett., 2003, 44, 5107 V Maya, M Raj, V K Singh Highly enantioselective organocatalytic direct Aldol reaction in an aqueous medium, Org Lett., 2007, 9, 2593 M Raj, V Maya, S K Ginotra, V K Singh Highly enantioselective direct aldol reaction catalyzed by organic molecules, Org Lett., 2006, 8, 4097 a) B List, L Hoang, H J Martin New mechanistic studies on the proline-catalyzed aldol reaction, Proc Natl Acad Sci USA., 2004, 101, 583; b) S Bahmanyar, K N Houk, H J Martin, B List Quantum mechanical predictions of the stereoselectivities of proline-catalyzed asymmetric intermolecular aldol reactions, J Am Chem Soc 2003, 125, 2475 X.-Y Xu, Y.-Z Wang, L.-Z Gong Design of organocatalysts for asymmetric direct syn-Aldol reactions, Org Lett., 2007, 9, 4247 (a) Z Tang, F Jiang, X Cui, L.-Z Gong, A.-Q Mi, Y.-Z Jiang, Y.-D Wu Enantioselective direct aldol reactions catalyzed by l-prolinamide derivatives, Proc Natl Acad Sci USA., 2004, 101, 5755; (b) Z Phản ứng aldol hóa chọn lọc lập thể Phần 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 Tang, F Jiang, L.-T Yu, X Cui, L.-Z Gong, A.-Q Mi, Y.-Z Jiang, Y.-D Yu A highly efficient organocatalyst for direct aldol reactions of ketones with aldedydes, J Am Chem Soc., 2005, 127, 9285 S S V Ramasastry, H Zhang, F Tanaka, C F Barbas III Direct catalytic asymmetric synthesis of anti-1,2-amino alcohols and syn-1,2-diols through organocatalytic anti-Mannich and syn-aldol reactions, J Am Chem Soc., 2007, 129, 288 T Ooi, M Kameda, M Taniguchi, K Maruoka Development of highly diastereoand enantioselective direct asymmetric Aldol reaction of a glycinate Schiff base with aldehydes catalyzed by chiral quaternary ammonium salts, J Am Chem Soc., 2004, 126, 9685 R Noyori, I Nishida, J Sakata Tris(dialkylamino)sulfonium enolates: Synthesis, structure, and reactions, J Am Chem Soc., 1983, 105, 1598 B List The direct catalytic asymmetric threecomponent Mannich reaction, J Am Chem Soc., 2000, 122, 9336 Y Hayashi, T Urushima, M Shin, M Shoji The stereoselective synthesis of α-substituted β-amino secondary alcohols based on the proline-mediated, asymmetric, three-component Mannich reaction and its application to the formal total synthesis of Nikkomycins B and Bx, Tetrahedron, 2005, 61, 11393 J E Baldwin Rules for ring closure, J Chem Soc Chem Commun., 1976, 734 Z G Hajos, D R Parrish Asymmetric synthesis of bicyclic intermediates of natural product chemistry, J Org Chem., 1974, 39, 1615 U Eder, G Sauer, R Wiechert New type of asymmetric cyclization to optically active steroid CD partial structures, Angew Chem Int Ed Engl., 1971, 10, 496 C L Chandler, B List Catalytic, asymmetric transannular Aldolizations: Total synthesis of (+)Hirsutene, J Am Chem Soc., 2008, 130, 6737 N T Thuan, H Nguyen, D T Tuan Stereoselective aldol reaction Part 1: Recent developments and applications in organic synthesis, Vietnam J Chem., 2017, 55, 265 Liên hệ: Ngô Thị Thuận Khoa Hóa học-Trường Đại học Khoa học Tự nhiên-Đại học Quốc gia Hà Nội 19-Lê Thánh Tơng-Hồn Kiếm-Hà Nội E-mail: ntthuan.dhth@gmail.com Điện thoại: +84- 359717172 © 2018 Vietnam Academy of Science and Technology, Hanoi & Wiley-VCH Verlag GmbH & Co KGaA, Weinheim www.vjc.wiley-vch.de 273 ... 264 Bài tổng quan Phản ứng aldol hóa chọn lọc lập thể Phần Phản ứng aldol hóa bất đối hai aldehyde khác thực sử dụng xúc tác L-proline (hình 3).[12] Điểm đặc biệt thực phản ứng cần phải sử dụng... Mơ hình trạng thái chuyển tiếp cho phản ứng anti- syn -aldol hóa chọn lọc lập thể sử dụng xúc tác amide chiral Như vậy, để thực phản ứng syn -aldol hóa, phản ứng cần qua trạng thái chuyển tiếp... phẩm chọn lọc lập thể thảo luận So sánh với phương pháp aldol hóa bất đối khác, phản ứng aldol hóa sử dụng chất xúc tác hữu chiral (organocatalyts) lựa chọn hiệu quả, ưu việt Ưu điểm phản ứng aldol