(LUẬN án TIẾN sĩ) nghiên cứu độc tính và tác dụng hỗ trợ điều trị đái tháo đường typ2 của viên nang cứng nhất đường linh

1 ĐẶT VẤN ĐỀ Đái tháo đƣờng (ĐTĐ) bệnh rối loạn chuyển hóa mạn tính phức tạp, có nhiều biến chứng để lại hậu nặng nề cho ngƣời bệnh Các tác động sống làm bệnh tăng nhanh hầu hết nƣớc, đặc biệt nƣớc phát triển có Việt Nam [1] Theo Liên đoàn đái tháo đƣờng quốc tế (IDF), năm 2015 giới có khoảng 415 triệu ngƣời mắc bệnh ĐTĐ, ƣớc tính đến năm 2040 642 triệu ngƣời, vƣợt xa dự báo IDF năm 2003 333 triệu ngƣời vào năm 2025 [2] Ở Việt Nam, theo kết khảo sát Bệnh viện Nội tiết trung ƣơng 2013, tỉ lệ mắc ĐTĐ 5,7% [3] Với tốc độ gia tăng bệnh hàng năm từ 8% -10%, Việt Nam quốc gia có tốc độ phát triển ĐTĐ nhanh tồn cầu Điều cho thấy, y học đại (YHHĐ) đạt đƣợc nhiều tiến việc nghiên cứu phát triển thuốc điều trị ĐTĐ nhƣng việc quản lý khống chế bệnh thách thức lớn Vì vậy, Tổ chức Y tế giới khuyến cáo, để hạn chế ĐTĐ-căn bệnh trở thành đại dịch kỷ 21- khơng cần phát huy vai trị tích cực YHHĐ với thành tựu to lớn ngăn ngừa điều trị bệnh mà cần phải khai thác, nghiên cứu phát triển tiềm y học cổ truyền (YHCT), kết hợp tinh hoa hai y học, để hy vọng tạo hiệu tốt trình ngăn chặn trị liệu bệnh [4] Cho đến nay, nhà nghiên cứu y học cổ truyền phƣơng Đông cho bệnh đái tháo đƣờng YHHĐ thuộc phạm vi chứng Tiêu khát YHCT, sử dụng phƣơng pháp điều trị chứng Tiêu khát YHCT điều trị bệnh ĐTĐ [5],[6] Bên cạnh đó, với kỹ thuật nghiên cứu dƣợc đại làm sáng tỏ chế tác động thảo dƣợc vốn đƣợc sử dụng hàng trăm năm để điều trị đái tháo đƣờng theo kinh nghiệm cổ truyền Kết nghiên cứu cho thấy, số thảo dƣợc với ƣu kết hợp nhiều nhóm hoạt chất khác làm giảm glucose máu theo LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com chế tác động hiệp đồng đem lại hiệu điều trị kèm với tính an tồn cao nguyên liệu nguồn gốc thiên nhiên [7],[8] Ở Việt Nam, tiềm thuốc cổ truyền lớn nhiên việc kế thừa, khai thác kinh nghiệm quý nhƣ nghiên cứu chuyên sâu hiệu thuốc YHCT điều trị bệnh đái tháo đƣờng chƣa đáp ứng đƣợc nhu cầu thực tiễn Thuốc “Nhất đƣờng linh” đƣợc bào chế sở thuốc cổ phƣơng “Nhất quán tiễn” gia giảm [9],[10] Trên lâm sàng thuốc dùng nhƣ liệu pháp bổ sung để cải thiện chứng trạng mà chƣa đƣợc quan tâm đến hiệu kiểm soát glucose máu điều trị ĐTĐ typ Vì tiến hành nghiên cứu thuốc Nhất đƣờng linh với mục tiêu sau: Nghiên cứu độc tính cấp, bán trƣờng diễn tác dụng hạ glucose máu viên nang cứng Nhất đƣờng linh thực nghiệm Đánh giá tác dụng hỗ trợ hạ glucose máu viên nang cứng Nhất đƣờng linh bệnh nhân ĐTĐ typ LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com CHƢƠNG TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 ĐẠI CƢƠNG VỀ BỆNH ĐÁI THÁO ĐUỜNG THEO QUAN ĐIỂM CỦA YHHĐ 1.1.1 Định nghĩa Theo Tổ chức Y tế giới (WHO) năm 2002: “Đái tháo đƣờng bệnh mạn tính gây thiếu sản xuất insulin tuỵ tác dụng insulin không hiệu nguyên nhân mắc phải và/hoặc di truyền với hậu tăng glucose máu Tăng glucose máu gây tổn thƣơng nhiều hệ thống thể, đặc biệt mạch máu thần kinh” [11] Hiệp hội đái tháo đƣờng Hoa Kỳ (ADA) năm 2004 định nghĩa: “Đái tháo đƣờng nhóm bệnh lý chuyển hoá đặc trƣng tăng glucose máu khiếm khuyết insulin, khiếm khuyết hoạt động insulin hai Tăng glucose máu mạn tính ĐTĐ gây tổn thƣơng, rối loạn chức hay suy nhiều quan, đặc biệt mắt, thận, thần kinh, tim mạch máu” [12] Năm 2014 ADA áp dụng định nghĩa nhận đƣợc đồng thuận chuyên gia nội tiết giới 1.1.2 Phân loại đái tháo đƣờng Tổ chức Y tế giới phân loại ĐTĐ thành thể sau [11]: - ĐTĐ typ bệnh tự miễn đa gen chiếm khoảng từ 5-10% tổng số bệnh nhân ĐTĐ, phần lớn xảy trẻ em ngƣời trẻ tuổi, đƣợc đặc trƣng tình trạng phá huỷ tiến triển tế bào β tiết insulin tiểu đảo tuỵ, dẫn đến thiếu hụt insulin nghiêm trọng chí hẳn - ĐTĐ typ chiếm 90% tổng số bệnh nhân ĐTĐ, chủ yếu gặp ngƣời trƣởng thành, nhƣng bệnh gia tăng gặp ngƣời trẻ tuổi chí trẻ em Đặc trƣng ĐTĐ typ tình trạng kháng insulin kết hợp thiếu insulin tƣơng đối giảm tiết insulin LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com - ĐTĐ thai kỳ trƣờng hợp rối loạn dung nạp glucose đƣợc chẩn đoán lần có thai Mặc dù đa số trƣờng hợp khả dung nạp glucose có cải thiện sau thời gian mang thai, nhƣng có nguy phát triển thành bệnh ĐTĐ typ sau - Một số thể ĐTĐ typ đặc biệt khác nhƣ đột biến gen tế bào β, bệnh lý tuỵ (viêm tuỵ, xơ tuỵ…), bệnh nội tiết khác (hội chứng Cushing, Basedow, to đầu chi…), thuốc hoá chất (glucocorticoid, thiazide, T3,T4…), di truyền (hội chứng Turner, Down, Klinefelter…) 1.1.3 Tiêu chuẩn chẩn đoán đái tháo đƣờng Theo ADA 2014, chẩn đoán ĐTĐ có tiêu chuẩn sau [13]: - Glucose máu ≥ 11,1 mmol/l (200mg/dl) có kèm theo triệu chứng tăng glucose máu (khát nhiều, tiểu nhiều, ăn nhiều, gầy sút cân) - Glucose máu lúc đói (nhịn ăn giờ) ≥ 7,0 mmol/l (126mg/dl) định lƣợng lần - Glucose máu 2h sau uống 75g glucose ≥ 11,1 mmol/l (200mg/dl) (nghiệm pháp tăng glucose máu) - HbA1c (định lƣợng phƣơng pháp sắc ký lỏng cao áp) ≥ 6,5% 1.1.4 Nguyên nhân chế bệnh sinh đái tháo đƣờng typ 1.1.4.1 Nguyên nhân Bệnh ĐTĐ typ xuất tƣơng tác yếu tố môi trƣờng không thuận lợi yếu tố di truyền, nhiên vai trị đóng góp yếu tố di truyền bệnh sinh ĐTĐ typ không mạnh mẽ nhƣ yếu tố môi trƣờng Yếu tố môi trƣờng nhóm yếu tố can thiệp để làm giảm tỷ lệ mắc bệnh Yếu tố môi trƣờng không thuận lợi thay đổi lối sống nhƣ giảm hoạt động thể lực, thay đổi chế độ ăn uống theo hƣớng tăng tinh bột, nhiều chất béo, giảm chất xơ gây dƣ thừa luợng, stress tâm lý… Ngoài tuổi thọ ngày tăng, nguy mắc bệnh cao yếu tố can thiệp đƣợc [14] LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com 1.1.4.2 Cơ chế bệnh sinh đái tháo đường typ ĐTĐ typ bệnh không đồng nhất, bệnh nhất, mà tập hợp hội chứng khác Bệnh sinh ĐTĐ typ nhiều vấn đề chƣa rõ ràng nhƣng ngƣời ta thƣờng quan tâm nhiều đến hai chế rối loạn tiết insulin đề kháng insulin [15],[16]  Rối loạn tiết insulin Ở ngƣời bình thƣờng, glucose máu tăng xuất tiết insulin sớm đủ để kiểm soát nồng độ glucose máu Khi bị ĐTĐ typ insulin bình thƣờng tăng lên nhƣng tốc độ tiết insulin chậm (khơng có pha sớm, xuất pha muộn) không tƣơng xứng với mức tăng glucose máu Nếu glucose máu tiếp tục tăng giai đoạn sau tiết insulin đáp ứng với glucose giảm sút Ngộ độc glucose, tăng acid béo tự mạn tính… có vai trị tham gia vào trình gây rối loạn tiết insulin  Kháng insulin Ở bệnh nhân ĐTĐ typ insulin khơng có khả thực tác động nhƣ ngƣời bình thƣờng Khi tế bào β khơng cịn khả tiết insulin bù vào số lƣợng kháng insulin, glucose máu lúc đói tăng xuất ĐTĐ Kháng insulin chủ yếu gan, cơ, mô mỡ Hậu đề kháng insulin: - Tăng sản xuất glucose gan - Giảm thu nạp glucose ngoại vi - Giảm thụ thể insulin mô ngoại vi [16] 1.1.5 Các yếu tố nguy bệnh ĐTĐ Béo phì, tăng huyết áp rối loạn lipid máu yếu tố nguy ĐTĐ Đây nhân tố thúc đẩy làm xuất bệnh, đồng thời làm cho bệnh nặng lên LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com 1.1.5.1.Tăng huyết áp (THA) ĐTĐ typ THA hai bệnh cảnh thƣờng phối hợp với nhau, làm gia tăng nguy bệnh lý tim mạch thận THA xuất trƣớc sau có biểu lâm sàng bệnh ĐTĐ Tỷ lệ THA gia tăng theo tuổi đời, tuổi bệnh, số khối thể THA ngƣời mắc bệnh ĐTĐ nhiều chế, nhiều yếu tố phối hợp làm thúc đẩy biến chứng vi mạch biến chứng mạch máu lớn xuất sớm, tổn thƣơng nặng nề [17] Kiểm soát huyết áp điểm cốt yếu phòng ngừa biến chứng tim mạch bệnh nhân ĐTĐ có đến 3/4 số bệnh nhân ĐTĐ tử vong liên quan đến biến chứng tim mạch THA bệnh nhân ĐTĐ có số đặc điểm nhƣ tăng nhạy cảm với muối natri, thể tích tuần hồn tăng, thƣờng THA tâm thu đơn thuần, trũng đêm biểu đồ THA, hạ huyết áp tƣ đứng, tăng đông, tăng ngƣng tập tiểu cầu [18] 1.1.5.2 Rối loạn lipid máu (RLLP máu) Các rối loạn chuyển hoá lipid máu làm tăng nguy xơ vữa động mạch bệnh nhân ĐTĐ, thay đổi chức nội mạc mạch máu, tăng nguy biến cố tim mạch bệnh nhân ĐTĐ Ngƣời mắc bệnh ĐTĐ typ có tỷ lệ rối loạn chuyển hoá lipid cao gấp 2-3 lần ngƣời không bị mắc ĐTĐ [17] Những thay đổi thƣờng gặp tăng triglycerid (TG), giảm HDL-c, tăng LDL-c nhỏ đậm đặc (VLDL) [16] Tăng TG thƣờng gặp bệnh nhân ĐTĐ typ có béo phì, béo bụng tăng lƣợng glucose máu acid béo tự gan dẫn đến tăng sản xuất mức VLDL, triglycerid Ngồi ra, bệnh nhân ĐTĐ typ thƣờng có khiếm khuyết thải VLDL với tình trạng đề kháng insulin, tăng glucose máu làm giảm tác dụng enzym lipoptein lipase (enzym đóng vai trị quan trọng chuyển hoá TG) [19] Giảm HDL-c yếu tố nguy bệnh mạch vành bệnh nhân ĐTĐ Ở bệnh nhân ĐTĐ thƣờng có gia tăng thải nồng độ HDL-c Tăng hoạt tính enzym lipase dẫn đến giảm hình thành HDL-c [24] LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com Nhiều nghiên cứu cho thấy HDL-c4kg, ĐTĐ thai kỳ, gia đình có anh chị em, cha mẹ ruột bị bệnh ĐTĐ, ngƣời trung niên cao tuổi từ 45-65 tuổi hoạt động, tiền sử rối loạn dung nạp glucose rối loạn glucose lúc đói [21] 1.1.6 Biến chứng đái tháo đƣờng ĐTĐ có nhiều biến chứng, đựợc chia thành biến chứng cấp tính biến chứng mạn tính Các biến chứng cấp tính bệnh ĐTĐ thƣờng hậu chẩn đốn muộn, điều trị khơng thích hợp nhiễm khuẩn cấp tính…[22] Biến chứng cấp tính đe doạ tới tính mạng ngƣời bệnh  Biến chứng cấp: - Hôn mê tăng áp lực thẩm thấu: Thƣờng gặp bệnh nhân ĐTĐ typ - Hôn mê nhiễm toan ceton: Thƣờng gặp bệnh nhân ĐTĐ typ - Hôn mê nhiễm toan acid lactic tác dụng phụ điều trị metformin - Hạ glucose máu hôn mê hạ glucose máu LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com  Biến chứng mạn tính: ĐTĐ bệnh mạn tính, diễn biến kéo dài, thƣờng sớm xuất biến chứng Biến chứng ĐTĐ thƣờng xảy lúc nhiều quan khác Thời gian tăng glucose máu dài nguy biến chứng mạn tính tăng [17] Bệnh nhân ĐTĐ typ thƣờng có thời gian dài tăng glucose máu mà không đƣợc phát nhiều BN đƣợc chẩn đoán ĐTĐ typ xuất nhiều biến chứng số quan đích Biến chứng mạn tính chia làm biến chứng mạch máu biến chứng mạch máu - Biến chứng mạch máu lớn: Tổn thƣơng chủ yếu xơ vữa động mạch Xơ vữa động mạch ngƣời ĐTĐ xảy sớm lan rộng gây nên bệnh mạch vành, tai biến mạch máu não, bệnh mạch máu ngoại vi [16] - Biến chứng mạch máu nhỏ bao gồm biến chứng mắt, thận, thần kinh Những biến chứng liên quan tới tình trạng glucose máu tăng cao mạn tính ngăn ngừa glucose máu đƣợc quản lý chặt chẽ [22] - Một số biến chứng khác nhƣ bệnh lý thần kinh tự động, biến chứng nhiễm trùng, biến chứng bàn chân… 1.1.7 Điều trị đái tháo đƣờng 1.1.7.1 Mục tiêu điều trị Hiện chƣa có phƣơng pháp điều trị khỏi bệnh, biện pháp nhằm giảm triệu chứng lâm sàng, kiểm soát glucose máu mức tối ƣu, làm chậm xuất biến chứng Theo ADA 2014: - HbA1c < 7% mục tiêu chung cho ĐTĐ typ nhƣng cần cá thể hoá - Glucose máu lúc đói nên trì mức 3,9-7,2 mmol/l (70-130mg/dl) - Glucose máu sau ăn