RELATIONSHIP BETWEEN CARBOHYDRATE ANTIGEN 15.3 CONCENTRATION AND PERIPHERAL BLOOD CELLS’ COMPOSITION AMONG BREAST CANCER PATIENTS AT THAI NGUYEN NATIONAL HOSPITAL TNU Journal of Science and Technology 227(14) 220 225 RELATIONSHIP BETWEEN CARBOHYDRATE ANTIGEN 15 3 CONCENTRATION AND PERIPHERAL BLOOD CELLS’ COMPOSITIO[.]
TNU Journal of Science and Technology 227(14): 220 - 225 RELATIONSHIP BETWEEN CARBOHYDRATE ANTIGEN 15.3 CONCENTRATION AND PERIPHERAL BLOOD CELLS’ COMPOSITION AMONG BREAST CANCER PATIENTS AT THAI NGUYEN NATIONAL HOSPITAL Tran Bao Ngoc1*, Le Thi Huong Lan2, Nguyen Kieu Giang1, Cao Thi Minh Phuong2 1TNU 2Thai – University of Medicine and Pharmacy Nguyen National Hospital ARTICLE INFO ABSTRACT Received: 05/8/2022 This study aims to describe the relationship between Carbohydrate antigen 15.3 (CA-15.3) and peripheral blood cells’ composition in newly-diagnosed breast cancer patients The study was conducted on 80 newly-diagnosed breast cancer patients at Thai Nguyen Oncology Center from January 2020 to October 2021 The method used in this study is a cross-sectional study The research target is the results of peripheral blood cell tests by medical software The results obtained: 13.75% of patients had increased CA 15.3 The increase of CA 15.3 increased was remarkable in patients who suffered from increase in with increased white blood cell count, increased neutrophil count, low mean corpuscular volume, and low mean corpuscular hemoglobin (p 0.05) Our finding concludes that there is a change in the characteristics of peripheral blood cells’ composition and CA 15.3 concentration in newly diagnosed breast cancer patients Revised: 16/9/2022 Published: 16/9/2022 KEYWORDS Blood cells Peripheral Breast cancer CA 15.3 Thai Nguyen MỐI LIÊN QUAN GIỮA NỒNG ĐỘ CA 15.3 VỚI CÁC THÀNH PHẦN TẾ BÀO MÁU NGOẠI VI Ở BỆNH NHÂN UNG THƯ VÚ TẠI BỆNH VIỆN TRUNG ƯƠNG THÁI NGUYÊN Trần Bảo Ngọc1*, Lê Thị Hương Lan2, Nguyễn Kiều Giang1, Cao Thị Minh Phương2 Trường Đại học Y Dược - ĐH Thái Nguyên viện Trung ương Thái Nguyên 2Bệnh THÔNG TIN BÀI BÁO Ngày nhận bài: 05/8/2022 Ngày hoàn thiện: 16/9/2022 Ngày đăng: 16/9/2022 TỪ KHÓA Tế bào máu Ngoại vi Ung thư vú CA 15.3 Thái Ngun TĨM TẮT Nhằm mơ tả mối liên quan nồng độ CA 15.3 với thành phần tế bào máu ngoại vi bệnh nhân ung thư vú Nghiên cứu tiến hành 80 bệnh nhân ung thư vú chẩn đoán Trung tâm Ung bướu Thái Nguyên từ tháng 01/2020 đến tháng 10/2021 Phương pháp nghiên cứu: mô tả cắt ngang Chỉ tiêu nghiên cứu kết xét nghiệm tế bào máu ngoại vi, nồng độ CA 15.3 xác định mối liên quan phần mềm y học Các kết thu được: 13,75% bệnh nhân có tăng CA 15.3 Nồng độ CA 15.3 tăng cao có ý nghĩa bệnh nhân số lượng bạch cầu tăng, bạch cầu đa nhân trung tính tăng, thể tích trung bình hồng cầu thấp, lượng huyết sắc tố trung bình hồng cầu thấp (p 0,05) Từ nghiên cứu chúng tơi thấy có mối liên quan CA 15.3 dòng tế bào bạch cầu thể tích trung bình/lượng huyết sắc tố trung bình hồng cầu máu ngoại vi bệnh nhân ung thư vú chẩn đoán DOI: https://doi.org/10.34238/tnu-jst.6332 * Corresponding author Email: tranbaongoc@tump.edu.vn http://jst.tnu.edu.vn 220 Email: jst@tnu.edu.vn TNU Journal of Science and Technology 227(14): 220 - 225 Đặt vấn đề Ung thư vú ung thư phổ biến toàn cầu, nguyên nhân gây tử vong hàng đầu ung thư nữ giới Tại Việt Nam, ước tính năm có 15.230 phụ nữ mắc 6.100 người tử vong ung thư vú Đa số trường hợp ung thư vú xuất phát từ tế bào biểu mô tuyến vú, qua nhiều nghiên cứu rút số yếu tố tiên lượng quan trọng kích thước u nguyên phát, số lượng hạch vùng bị di căn, thể mơ bệnh học, độ mơ học, tình trạng thụ thể nội tiết ER/PR, tình trạng thụ thể HER2, độ tuổi mắc bệnh [1], [2] Xét nghiệm tổng phân tích tế bào máu ngoại vi xét nghiệm bản, thực đơn giản, thời gian trả kết nhanh, cung cấp thông số hữu ích cho việc đánh giá cách tổng thể tình trạng sức khỏe thơng qua đếm số lượng tế bào bạch cầu, hồng cầu, tiểu cầu máu Đây định thiếu xét nghiệm kiểm tra y tế thông thường khám chữa bệnh [3] Thành phần tỷ lệ tế bào máu ngoại vi, đặc biệt dòng tế bào bạch cầu hồng cầu có liên quan đến phát sinh tiến triển nhiều loại ung thư khác Các thông số công thức máu đầy đủ thu thập cách dễ dàng dùng làm dấu ấn sinh học tiên lượng hiệu chi phí điều trị bệnh nhân ung thư vú [4] Nồng độ CA 15.3 sử dụng nhiều theo dõi xác định hiệu liệu pháp điều trị theo dõi tiến triển ung thư vú giai đoạn xác định khả di căn/ tái phát bệnh [5] Tuy nhiên, mối liên quan cụ thể nồng độ CA 15.3 tỷ lệ thành phần tế bào máu máu ngoại vi với bệnh nhân chẩn đoán ung thư vú chưa qua điều trị chưa nghiên cứu nhiều Để trả lời câu hỏi đó, chúng tơi tiến hành nghiên cứu với mục tiêu: Mô tả mối liên quan nồng độ CA 15.3 với thành phần tế bào máu ngoại vi bệnh nhân ung thư vú chẩn đoán Đối tượng, phương pháp nghiên cứu 2.1 Đối tượng nghiên cứu 80 bệnh nhân ung thư vú chẩn đốn 80 phụ nữ khỏe mạnh (nhóm chứng) lấy máu xét nghiệm tổng phân tích máu ngoại vi định lượng CA 15.3 Bệnh viện Trung ương Thái Nguyên từ tháng 01/2020 đến tháng 10/2021 * Tiêu chuẩn chọn: Bệnh nhân 18 tuổi, xác chẩn ung thư vú theo tiêu chuẩn Bộ Y tế (khám lâm sàng, chụp Xquang vú, xét nghiệm tế bào) [6] Mới vào điều trị Trung tâm Ung bướu Thái Nguyên lần đầu Tự nguyện lấy máu xét nghiệm * Tiêu chuẩn loại trừ: Không đồng ý tham gia nghiên cứu 2.2 Phương pháp nghiên cứu Mô tả, thiết kế cắt ngang Cỡ mẫu: Lựa chọn chủ đích toàn bệnh nhân đủ tiêu chuẩn thời gian nghiên cứu Chỉ số nghiên cứu: Một số đặc điểm chung đối tượng nghiên cứu, số xét nghiệm tổng phân tích tế bào máu ngoại vi, nồng độ CA 15.3 Giới hạn bình thường kết xét nghiệm tế bào máu ngoại vi, tăng/giảm theo quy định Bộ Y tế Giá trị bình thường CA 15.3 < 28 UI/ml 2.3 Quy trình lấy máu xét nghiệm ml máu tồn phần chống đơng HEPARIN thực xét nghiệm CA 15.3 hệ thống máy sinh hóa miễn dịch hóa phát quang Achiteck 2000 http://jst.tnu.edu.vn 221 Email: jst@tnu.edu.vn TNU Journal of Science and Technology 227(14): 220 - 225 Định lượng CA 15.3 phương pháp miễn dịch sandwich sử dụng công nghệ hóa sinh phát quang CA 15.3 có mẫu thử đóng vai trị kháng ngun kẹp hai kháng thể, kháng thể thứ kháng thể đơn dòng đặc hiệu kháng CA 15.3 đánh dấu biotin, kháng thể thứ hai kháng thể đơn dòng đặc hiệu kháng CA 15.3 đánh dấu ruthenium (chất có khả phát quang) tạo thành phức hợp miễn dịch kiểu sandwich Cường độ phát quang tỷ lệ thuận với nồng độ CA 15.3 có mẫu thử Sau đó, bảng kết giá trị bình thường số tổng phân tích tế bào máu ngoại vi áp dụng Bệnh viện Trung ương Thái Nguyên để trả lời kết qua phần mềm máy đếm tế bào nhận xét mối liên quan với nồng độ CA 15.3 [3] Phương pháp thu thập số liệu: Theo nghiên cứu soạn sẵn 2.4 Xử lý số liệu Số liệu nhập xử lý thuật toán phần mềm thống kê y học SPSS 20.0 2.5 Đạo đức nghiên cứu Đạo đức nghiên cứu Hội đồng Y đức Bệnh viện Trung ương Thái Nguyên thông qua Kết nghiên cứu Có 42,5% số 80 bệnh nhân độ tuổi 50 tuổi, tiếp đến độ tuổi từ 50-59 (25%), từ 60 đến 69 (23,8%), tỷ lệ bệnh nhân 70 tuổi chiếm (8,8%) Ở nhóm đối chứng, 90% trường hợp độ tuổi 50, cịn lại nhóm tuổi từ 50-59 Đặc điểm nồng độ CA 15.3 nhóm ung thư nhóm đối chứng nghiên cứu trình bày Bảng Qua Bảng 1, thấy nồng độ CA 15.3 cao chiếm 13,75% nhóm ung thư so với nhóm đối chứng 0% Sự khác biệt rõ rệt với p = 0,0012 Bảng Đặc điểm nồng độ CA 15.3 nhóm ung thư nhóm đối chứng Số lượng CA 15.3 cao Tỷ lệ % Nhóm ung thư vú 80 11 13,75 Khơng ung thư 80 0 p 0,0012 Liên quan nồng độ CA 15.3 với dòng tế bào bạch cầu bệnh nhân ung thư vú thể Bảng Qua Bảng thấy: Trong số 11 trường hợp ung thư vú có CA 15.3 cao có tới trường hợp có số WBC cao Trong đó, có trường hợp CA 15.3 cao số 63 trường hợp có số WBC bình thường Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p = 0,0002 Có trường hợp NEU cao có trường hợp CA 15.3 cao chiếm tỷ lệ 66,7%; đó, có 9/77 trường hợp NEU bình thường có CA 15.3 cao chiếm tỷ lệ 11,7% Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p = 0,0482 Không thấy mối liên quan CA 15.3 với dòng bạch cầu lympho mono (p > 0,05) Bảng Mối liên hệ nồng độ CA 15.3 với dòng tế bào bạch cầu bệnh nhân ung thư vú Tổng số lượng bạch cầu WBC cao (n) (WBC) WBC bình thường (n) Số lượng bạch cầu đa NEU cao (n) nhân trung tính (NEU) NEU bình thường (n) Số lượng bạch cầu LYM thấp lympho (LYM) LYM bình thường Số lượng bạch cầu MO cao mono (MO) MO bình thường Tổng số CA 15.3 bình thường (n) 10 59 68 63 10 59 69 http://jst.tnu.edu.vn 222 Kết xét nghiệm dòng tế bào bạch cầu CA 15.3 cao (n) 10 11 Tổng 17 63 77 73 13 67 p 0,0002 0,0482 0,374 Email: jst@tnu.edu.vn TNU Journal of Science and Technology 227(14): 220 - 225 Liên quan nồng độ CA 15.3 với dòng tế bào hồng cầu bệnh nhân ung thư vú thể Bảng Qua Bảng thấy: Trong số 16 trường hợp có MCV thấp có trường hợp có CA 15.3 cao, chiếm tỷ lệ 37,5% Trong đó, có 5/64 trường hợp MCV bình thường có CA 15.3 cao chiếm tỷ lệ 7,7% Sự khác biệt rõ rệt với p = 0,0020 Trong số 24 trường hợp MCH thấp, có trường hợp CA 15.3 cao chiếm tỷ lệ 29,2%; đó, có 4/56 trường hợp MCH bình thường có CA 15.3 cao, chiếm tỷ lệ 7,14% Sự khác biệt rõ rệt với p = 0,0088 Không có mối liên quan tỷ lệ MCHC thấp với CA 15.3 cao bệnh nhân ung thư vú (p = 0,5990) Bảng Mối liên hệ nồng độ CA 15.3 với dòng tế bào hồng cầu bệnh nhân ung thư vú Kết xét nghiệm dịng tế bào hồng cầu Thể tích trung bình MCV thấp hồng cầu (MCV) MCV bình thường Lượng huyết sắc tố MCH thấp trung bình hồng cầu MCH bình thường (MCH) Nồng độ huyết sắc tố MCHC thấp trung bình hồng cầu MCHC bình thường (MCHC) Tổng số CA 15.3 bình thường (n) 10 59 17 CA 15.3 cao (n) 52 56 14 17 55 63 69 11 Tổng 16 64 24 p 0,0020 0,0088 0,5990 Bảng thể liên quan nồng độ CA 15.3 với dịng tiểu cầu nhóm nghiên cứu thấy Khơng có mối liên hệ tỷ lệ PLT cao với CA 15.3 cao (p = 0,1107) Bảng Mối liên hệ nồng độ CA 15.3 với tế bào tiểu cầu bệnh nhân ung thư vú Tiểu cầu (PLT) cao PLT bình thường Tổng số CA15.3 bình thường 62 69 CA15.3 cao 11 Tổng 10 70 80 p 0,1107 Bàn luận Kháng nguyên CA 15.3 protein tạo tế bào tuyến vú tình trạng bình thường thường tạo mức tế bào ung thư vú Do đó, nồng độ CA 15.3 cao máu ngoại vi thường sử dụng để theo dõi đáp ứng điều trị tái phát bệnh nhân ung thư vú Nồng độ CA 15.3 cao mức bình thường tỷ lệ thuận với nguy tái phát/di ung thư vú lớn Nồng độ CA 15.3 thường có xu hướng gia tăng bệnh ung thư biểu tiến triển và/hoặc tái phát bệnh Trong trường hợp ung thư vú di xương và/hoặc gan nồng độ CA 15.3 thường đạt đỉnh Thêm vào đó, tăng nồng độ chất điểm ung thư CA 15.3 theo thời gian gợi ý với bệnh nhân không đáp ứng với điều trị ung thư hay ung thư tái phát trở lại Tuy nhiên, nồng độ chất điểm ung thư vú bình thường khơng đảm bảo người xét nghiệm khơng có ung thư vú Độ nhạy độ đặc hiệu CA 15.3 không đủ mạnh để sử dụng làm dấu ấn tầm soát ung thư vú Có thể ung thư giai đoạn sớm chưa phát có khoảng 1/5 đến 1/4 người có ung thư vú tiến triển khơng có tăng nồng độ CA 15.3 Vì vậy, nồng độ CA 15.3 thường không kiểm tra sau bắt đầu điều trị ung thư vú Trong nghiên cứu ghi nhận tình trạng tăng nồng độ CA 15.3 nhóm bệnh nhân ung thư vú Ở bệnh nhân có tình trạng tăng cao bất thường nồng độ CA 15.3 đồng thời ghi nhận tăng cao số lượng bạch cầu (WBC) bạch cầu hạt trung tính (NEU) Đồng thời, nồng độ CA15.3 tăng cao có liên quan đến tình trạng biểu tỷ lệ thể tích trung bình http://jst.tnu.edu.vn 223 Email: jst@tnu.edu.vn TNU Journal of Science and Technology 227(14): 220 - 225 hồng cầu thể tích máu (MCV) lượng huyết sắc tố trung bình có tế bào hồng cầu thể (MCH) thấp Nồng độ CA 15.3 ghi nhận có tăng cao nhiều loại ung thư khác nhau, có ung thư vú CA 15.3 không dùng để chẩn đốn phát sớm ung thư vú có nhiều ý nghĩa theo dõi điều trị tình trạng tiến triển khối u ung thư vú Phân tích gộp từ 12993 bệnh nhân ung thư vú, Li cộng (2018) cho thấy CA 15.3 CEA tăng cao có ý nghĩa thống kê với sống thêm tồn sống thêm khơng bệnh Phân tích nhóm cho thấy CA 15.3 CEA có giá trị tiên đoán đáng kể ung thư di với ngưỡng (giá trị cut off) khác nhau, cỡ mẫu thời gian công bố nghiên cứu Hơn nữa, CA 15.3 tăng cao có liên quan đến mức độ mơ học cao tuổi trẻ [5] Nồng độ CA 15.3 tăng cao bệnh nhân ung thư vú giai đoạn sớm ung thư khu trú, nhiên, bệnh nhân mắc ung thư vú di có biểu tăng cao CA 15.3 huyết [7] Wu cộng xác định tăng cao nồng độ CA 15.3 tăng cao bệnh nhân khơng có tổn thương mơ vú nguyên nhân thất bại liệu pháp điều trị sử dụng [8] Tuy nhiên, nồng độ CA 15.3 tăng 4-6 tuần đầu áp dụng phương pháp trị liệu mới, sau lại giảm mà khơng có ý nghĩa để xác định hiệu liệu pháp điều trị [9] Mối liên hệ nồng độ CA 15.3 số huyết học nghiên cứu bệnh lý ung thư Trong nghiên cứu gần đây, Baselice cộng xác định nhóm bệnh nhân ung thư vú có nồng độ CA 15.3 có tỷ lệ thể tích hồng cầu thể tích máu (HCT) thấp hơn, với đó, tỷ lệ bạch cầu trung tính tế bào lympho cao [10] Tuy nhiên, thành phần tế bào máu chịu ảnh hưởng nhiều yếu tố độ tuổi, tình trạng bệnh lý nền, tình trạng nhiễm trùng với cỡ mẫu nghiên cứu nhỏ nên khó để xác định xác mối quan hệ xác thành phần máu ngoại vi nồng độ CA 15.3 Cũng từ số liệu nghiên cứu này, ghi nhận có thay đổi có ý nghĩa tế bào bạch cầu mono cao tế bào lympho thấp nhóm bệnh nhân ung thư vú so với nhóm đối chứng Tỷ lệ bạch cầu đa nhân trung tính có xu hướng cao nhóm bệnh nhân ung thư vú Có giảm sút rõ rệt tế bào dịng hồng cầu nhóm bệnh nhân ung thư vú (có ý nghĩa thống kê) so với nhóm chứng: tổng số lượng hồng cầu, huyết sắc tố (Hb), hematocrit (Hct) nồng độ huyết sắc tố trung bình thể tích máu (MCHC) Sự khác biệt có ý nghĩa với thể tích trung bình tiểu cầu (MPV) cao nhóm bệnh nhân ung thư vú so với nhóm chứng [11] Với quy mơ nghiên cứu khơng q lớn (80 bệnh nhân), chưa đủ thông tin đối sánh với đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng khác nhóm bệnh nhân này, kết cơng bố ban đầu tài liệu tham khảo tốt cho bác sĩ lâm sàng chuyên ngành ung bướu Kết luận Qua mô tả cắt ngang 80 bệnh nhân ung thư vú chẩn đốn để mơ tả mối liên quan nồng độ CA 15.3 với thành phần tế bào máu ngoại vi đối tượng này, chúng tơi thấy: Có 13,75% bệnh nhân số 80 bệnh nhân ung thư vú chẩn đoán có tăng CA 15.3 Nồng độ CA 15.3 tăng cao có ý nghĩa bệnh nhân số lượng bạch cầu tăng, bạch cầu đa nhân trung tính tăng, thể tích trung bình hồng cầu thấp, lượng huyết sắc tố trung bình hồng cầu thấp (p 0,05) Lời cảm ơn Chúng chân thành cảm ơn cán viên chức Trung tâm Ung bướu, Trung tâm Huyết học Truyền máu, Khoa Sinh hóa (Bệnh viện Trung ương Thái Nguyên), TS Nguyễn Phú Hùng tập thể Khoa Công nghệ sinh học (Trường Đại học Khoa học - Đại học Thái Nguyên) tri ân bệnh nhân ung thư vú, tình nguyện viên (làm nhóm chứng) giúp chúng tơi hồn thành nghiên cứu http://jst.tnu.edu.vn 224 Email: jst@tnu.edu.vn TNU Journal of Science and Technology 227(14): 220 - 225 TÀI LIỆU THAM KHẢO/ REFERENCES [1] H Sung, J Ferlay, R L Siegel et al., “Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries,” CA Cancer J Clin., vol 71, no 3, pp 209-249, 2021, doi:10.3322/caac.21660 [2] S Lukasiewicz, M Czeczelewski, A Forma, J Baj, R Sitarz, and A Stanislawek, “Breast CancerEpidemiology, Risk Factors, Classification, Prognostic Markers, and Current Treatment Strategies-An Updated Review,” Cancers (Basel), vol 13, no 17, 2021, doi:10.3390/cancers13174287 [3] Ministry of Health, Technical process specialized in Hematology-Blood Transfusion-ImmunologyGenetics-Molecular Biology, Decision No 2017/QD-BYT dated June 9th, 2014 (in Vietnamese), 2014 [4] L Li, J Wang, S Meng et al., “Peripheral Blood Leukocytes and Platelets Serve as Prognostic Factors in Breast Cancer,” Cancer Biother Radiopharm, vol 36, no 2, pp 167-173, 2021, doi:10.1089/cbr.2019.3032 [5] X Li, D Dai, B Chen, H Tang, X Xie, and W Wei, “Clinicopathological and Prognostic Significance of Cancer Antigen 15-3 and Carcinoembryonic Antigen in Breast Cancer: A Meta-Analysis including 12,993 Patients,” Dis Markers, vol 2018, 2018, Art no 9863092, doi: 10.1155/2018/9863092 [6] Ministry of Health, Guidelines for the diagnosis and treatment of breast cancer, Decision No 3128/QD-BYT dated July 17th, 2020 (in Vietnamese), 2020 [7] D Di Gioia, V Heinemann, D Nagel et al., “Kinetics of CEA and CA15-3 correlate with treatment response in patients undergoing chemotherapy for metastatic breast cancer (MBC),” Tumour Biol., vol 32, no 4, pp 777-785, 2011, doi: 10.1007/s13277-011-0180-7 [8] S G Wu, Z Y He, J Zhou et al., “Serum levels of CEA and CA15-3 in different molecular subtypes and prognostic value in Chinese breast cancer,” Breast., vol 23, no 1, pp 88-93, 2014, doi: 10.1016/j.breast.2013.11.003 [9] H Q Ali, N K Mahdi, and M H Al-Jowher, “The value of CA15-3 in diagnosis, prognosis and treatment response in women with breast cancer,” J Pak Med Assoc., vol 63, no 9, pp 1138-1141, 2013 [10] S Baselice, R Castaldo, R Giannatiempo et al., “Impact of Breast Tumor Onset on Blood Count, Carcinoembryonic Antigen, Cancer Antigen 15-3 and Lymphoid Subpopulations Supported by Automatic Classification Approach: A Pilot Study,” Cancer Control., vol 28, 2021, Art no 10732748211048612, doi: 10.1177/10732748211048612 [11] B N Tran, K G Nguyen, T M P Cao, and T H L Le, “Characteristics peripheral blood cells of breast cancer patients at Thai Nguyen Central Hospital,” TNU Journal of Science and Technology, vol 227, no 5, pp 240-245, 2022, doi: 10.34238/tnu-jst.5562 http://jst.tnu.edu.vn 225 Email: jst@tnu.edu.vn ... [11] B N Tran, K G Nguyen, T M P Cao, and T H L Le, “Characteristics peripheral blood cells of breast cancer patients at Thai Nguyen Central Hospital, ” TNU Journal of Science and Technology, vol... Xie, and W Wei, “Clinicopathological and Prognostic Significance of Cancer Antigen 15-3 and Carcinoembryonic Antigen in Breast Cancer: A Meta-Analysis including 12,993 Patients, ” Dis Markers, vol... Onset on Blood Count, Carcinoembryonic Antigen, Cancer Antigen 15-3 and Lymphoid Subpopulations Supported by Automatic Classification Approach: A Pilot Study,” Cancer Control., vol 28, 2021, Art