49 Soá 11 naêm 2018 Khoa học và đời sống Tuy luôn được coi là quan trọng, nhưng trong nhiều năm qua miễn dịch trị liệu đã gặp phải những thách thách lớn vì tính kém hiệu quả của các vắc xin trị ung.Giải Nobel y học năm nay được trao cho 2 nhà khoa học Tasuku Honjo (Nhật Bản) và James P. Allison (Mỹ), vì những đóng góp trong việc nghiên cứu hệ kiềm chế miễn dịch (PD1CTLA4), khẳng định giá trị và tầm quan trọng của ứng dụng miễn dịch trị liệu đối với bệnh ung thư. Bài viết sẽ giúp bạn đọc hiểu rõ hơn về PD1CTLA4 và cơ hội của các bệnh nhân ung thư tại Việt Nam.
khoa học vàđờiđờisống Khoa học sống Cuộc chiến chống ung thư Giải Nobel y học 2018 TS Nguyễn Đức Thái Giải Nobel y học năm trao cho nhà khoa học Tasuku Honjo (Nhật Bản) James P Allison (Mỹ), đóng góp việc nghiên cứu hệ kiềm chế miễn dịch (PD-1/CTLA4), khẳng định giá trị tầm quan trọng ứng dụng miễn dịch trị liệu bệnh ung thư Bài viết giúp bạn đọc hiểu rõ PD-1/CTLA4 hội bệnh nhân ung thư Việt Nam T uy coi quan trọng, nhiều năm qua miễn dịch trị liệu gặp phải thách thách lớn tính hiệu vắc xin trị ung thư Sipuleucel-T (Provenge) kháng PAP antigen ung thư tiền liệt tuyến, hay thất bại dùng kháng thể kích hoạt CD28 cho hệ miễn dịch Các kết gây ngờ vực nhà đầu tư cơng ty dược phẩm uy tín liệu pháp miễn dịch trị liệu Thành nghiên cứu GS Honjo GS Allison rằng, kháng PD-1/CTLA-4 giải phóng tế bào T để chúng tiêu diệt khối u cách mạnh mẽ nhiều loại ung thư từ thử nghiệm tiền lâm sàng lâm sàng người Những kết mang lại niềm tin thu hút nhiều công ty dược lớn vào với cạnh tranh cao Cho tới thị trường có sản phẩm trị liệu nhiều loại ung thư từ nghiên cứu PD-1/CTLA4 Đó thuốc sinh học hệ mạnh mẽ an toàn hơn, thay hay bổ sung cho trị liệu dùng thuốc ung thư kháng kinase hay kháng xâm lấn ung thư qua đường máu Tuy nhiên, thuốc kháng PD-1/CTLA4 có giới hạn chưa mang lại thành cơng, gây tác dụng phụ cho bệnh nhân nên cần nghiên cứu chuyên sâu để tìm giải pháp ứng dụng an tồn hiệu Đặc tính chức PD-1/CTLA4 Có hai chương trình điều hịa miễn dịch thể tiếp cận kháng nguyên lạ, hệ kích hoạt (stimulatory checkpoint) để chống lại yếu tố ung thư, nhiễm trùng gồm thụ thể như: CD40, CD27, OX40, CD28 , OX40 kết hợp với CpG làm vắc xin chống ung thư; hệ kiềm chế (inhibitory checkpoint) để giữ hệ miễn dịch không phản ứng thái gây mẫn PD-1/CTLA4 số 10 đối tác hệ kiềm chế miễn dịch, quan tâm nghiên cứu giới Người ta tin PD-1/ CTLA4 có chức kiềm chế tế bào T để tránh phản ứng mẫn gây bệnh tự miễn, nhiên chúng có nhiều điểm khác biệt quan trọng đặc tính hiệu năng, ví dụ như: - Dưới tác động kháng nguyên virus hay ung thư, CTLA4 hoạt hóa hạch bạch huyết nên quan trọng giai đoạn đầu tế bào T nguyên sơ; PD-1 hoạt hóa tế bào T ngoại vi nên có tầm hoạt động rộng hơn. - CTLA4 tìm thấy tế bào T, PD-1 tìm thấy tế bào T nhiều loại tế bào khác Tương tự, hoạt chất CTLA4 (CTLA4 ligand) tạo từ tế bào trình diện kháng nguyên (APC) gồm tế bào tua (DC), đại thực bào (macrophage), tế bào B (B), PD-1 ligand có nhiều loại tế bào khác Như phổ hoạt động PD-1 rộng hơn, nên việc ứng dụng PD-1 trội CTLA4, đặc biệt cho trị liệu ung thư - Vì CTLA4 hoạt hóa mạnh tế bào Treg (T điều hịa hay đối kháng) chứng minh có liên hệ trực tiếp đến chức Treg, nên CTLA4 đối tác quan trọng cho nghiên cứu bệnh miễn nhiễm Vai trò PD-1 Treg thứ yếu, chưa biết nhiều - Từ đặc tính khác biệt PD-1/CTLA4, việc kết hợp kháng thể bất hoạt hóa CTLA4 Treg chống PD-1 tế bào T tạo hiệu mạnh để chống tiêu diệt tế bào ung thư Cũng nhiều tín hiệu tế bào hệ miễn dịch, chế PD-1/ CTLA4 phức tạp Tựu chung chúng làm giảm kích hoạt thụ thể tế bào T (TCR) HLA trình diện kháng nguyên ung thư, dẫn đến hậu giảm cytokine cần thiết cho tế bào T tăng sinh hoạt động Trị liệu PD-1: đề cập trên, so với CTLA4, PD-1 PD-1 ligand có phổ rộng nên nhiều công ty dược lớn (Bristal Meyer, Merk, Roche, Pfizer) đầu tư phát triển loại thuốc nhằm vào PD-1 cho trị liệu ung thư phổi, máu, hắc tố da, thận trường hợp nghiêm trọng lây lan hay tái phát Kháng PD-1 làm gia tăng hoạt tính nội interferon, nên dùng kết hợp với thuốc chống HIV cho điều trị bệnh AIDS Soá 11 naêm 2018 49 Khoa học đời sống Điểm lý thú là, thuốc kháng PD-1 giúp đại thực bào xâm lấn não tiêu hóa protein tế bào thần kinh hư hoại, nên có khả trị bệnh Alzheimer (đang số nơi nghiên cứu) CTLA4: kháng thể (Ipilimunab) chống lại ức chế CTLA-4 lên hoạt động tế bào T giúp mở trói tế bào T dùng để điều trị ung thư da Kháng thể kích hoạch CTLA4, Orencia (abatacept), có khả chống bệnh tự nhiễm phong thấp, dùng thay tạng phủ để chống phản ứng đào thải Khơng ý kiến đánh giá PD-1 cao CTLA4 nhiều thành tựu ứng dụng quan trọng cho y học Những giới hạn phản ứng bất lợi Tuy thuốc sinh dược hệ mới, kháng PD-1/CTLA4 chưa phải thuốc chống ung thư hoàn hảo hay tối ưu, dù giá trị liệu cao (trên 100.000 USD cho tháng chữa trị), lý sau: - Một số lượng khơng nhỏ bệnh nhân khơng có đáp ứng dùng thuốc kháng PD-1 Quy trình trị liệu thường cần kết hợp với thuốc khác trị liệu đích, hóa xạ trị - Các tế bào ung thư kháng thuốc PD-1 gây hậu bướu sinh sản nhanh (thường xảy khoảng 10% bệnh nhân 65 tuổi). - Các phản ứng phụ khác giống trị liệu dùng interferon, thuốc PD-1 kích hoạt tổng hợp interferon Những điều chỉnh cần thiết Một kiện quan trọng để đánh giá định dùng thuốc cho trị liệu ung thư theo dõi dấu ấn sinh học thuốc Qua nhiều nghiên cứu, số dấu ấn sau xác định bệnh nhân có tiên liệu tốt hay không tốt dùng thuốc PD-1: nồng độ PD-1 ligand 50 máu bệnh nhân cao; tín hiệu đường truyền JAK, STAT tổng hợp interferon rõ ràng mạnh; phân tích gen bướu có nhiều đột biến (điều liên quan đến neo-antigen có khả kích hoạt T cell làm hoạt hóa PD-1) Ngồi PD-1/CTLA4, có nghiên cứu đánh giá thụ thể điều hòa miễn dịch khác OX40, CD27, CD40 nhằm gia tăng hiệu diệt ung thư tế bào T, tìm hiểu chức PD-1 tế bào miễn dịch khác gồm đại thực bào, tế bào B nhằm cộng hưởng với tế bào T giúp chống ung thư mạnh mẽ Kết luận Miễn dịch trị liệu chống ung thư hướng nghiên cứu quan trọng so với phương pháp công nghệ khác từ thành tựu thuốc PD-1/CTLA4 Càng phát triển, miễn dịch trị liệu khẳng định giá trị tối ưu qua thành tựu gần CAR-T CAR-T vượt trội PD-1/CTLA4 nhiều ưu điểm, có khả tồn lâu dài thể dạng tế bào T có trí nhớ (T memory) từ lần trị liệu Với tiến này, xã hội kỳ vọng quản lý bệnh ung thư tương lai đạt cho trị liệu bệnh AIDS qua kết hợp nhiều loại thuốc, chữa khỏi số bệnh ung thư nhờ vào khả diệt tế bào ung thư cuối CAR-T Thuở nhỏ, tơi thích xem phim Tây du ký, gay cấn Phật bà Quan âm mở vòng kim để Tơn Ngộ Khơng tung hồnh vung thiết bảng diệt yêu, hàng ma Nói cách ví von, PD-1/CTLA4 vịng kim để kiểm sốt Tơn Ngộ Khơng, cịn GS Honjo GS Allison Quan âm Đường Tam Tạng, sau bao khổ cơng nghiên cứu có quyền mở vịng kim để tế bào T (ví Tơn Ngộ Khơng) có tồn lực tiêu diệt tế bào ung thư ma quái cướp sống quý Soá 11 naêm 2018 giá người Xã hội trân trọng cảm ơn đóng góp lớn lao GS Honjo GS Allison nỗ lực chống chọi với bệnh thời loại Điều đáng mừng thành nghiên cứu GS bước đầu ứng dụng Việt Nam 1-2 năm trở lại Tại Trường Đại học Y Hà Nội, GS Tạ Thành Văn (một học trò GS Honjo) ứng dụng liệu pháp tế bào miễn dịch trị liệu tự thân để điều trị cho bệnh nhân Bên cạnh đó, số loại thuốc đời từ cơng trình nghiên cứu GS Honjo GS Allison lưu hành từ đầu năm 2018 sử dụng số bệnh viện như: K Hà Nội, Ung bướu TP Hồ Chí Minh, Chợ Rẫy Đặc biệt, chuỗi Hội thảo Y sinh ứng dụng lâm sàng (TransMed-VN) nhà khoa học Việt Nam nước nước tổ chức hàng năm (từ 2016), dành phần lớn hoạt động để phổ biến công nghệ Việt Nam Mong thời gian tới, cộng đồng khoa học Viêt Nam “đồng tâm, hiệp lực” phát triển miễn dịch trị liệu, mang công nghệ đại đến với bệnh nhân ung thư nước ? TÀI LIỆU THAM KHẢO 1.chttps://www.nature.com/articles/ nri.2017.108 2.chttps://jhoonline.biomedcentral com/…/10.…/s13045-017-0541-9 3.chttps://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/ articles/PMC5883082/ 4.cB.D Curti, M Kovacsovics-Bankowski, N Morris, E Walker, L Chisholm, K Floyd, J Walker, I Gonzalez, T Meeuwsen, B.A Fox, T Moudgil, W Miller, D Haley, T Coffey, B Fisher, L Delanty-Miller, N Rymarchyk, T Kelly, T Crocenzi, E Bernstein, R Sanborn, W.J Urba, A.D Weinberg (2013), “OX40 is a potent immune-stimulating target in latestage cancer patients”, Cancer Res., 73(24), pp.7189-7198. 5.chttps://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/ articles/PMC4570079/ ... memory) từ lần trị liệu Với tiến n? ?y, xã hội kỳ vọng quản lý bệnh ung thư tương lai đạt cho trị liệu bệnh AIDS qua kết hợp nhiều loại thuốc, chữa khỏi số bệnh ung thư nhờ vào khả diệt tế bào ung thư. .. diệt ung thư tế bào T, tìm hiểu chức PD-1 tế bào miễn dịch khác gồm đại thực bào, tế bào B nhằm cộng hưởng với tế bào T giúp chống ung thư mạnh mẽ Kết luận Miễn dịch trị liệu chống ung thư hướng... Morris, E Walker, L Chisholm, K Floyd, J Walker, I Gonzalez, T Meeuwsen, B.A Fox, T Moudgil, W Miller, D Haley, T Coffey, B Fisher, L Delanty-Miller, N Rymarchyk, T Kelly, T Crocenzi, E Bernstein, R