Thuốc kháng sinh

Huỳnh Khải Quang YHDP 45 Đại cương Thuốc kháng sinh I Định nghĩa: Kháng sinh (antibiotics) chất kháng khuẩn có nguồn gốc sinh học tổng hợp Có tác dụng ức chế phát triển vi sinh vật khác Phân loại kháng sinh: + Theo hoạt tính: Kiềm khuẩn, diệt khuẩn + Theo phổ kháng khuẩn: Phổ rộng, phổ hẹp  Hoạt tính kháng khuẩn: Tính kim khuẩn: Ức chế tạm thời phát triển vi khuẩn, ngưng thuốc vi khuẩn phát triển lại ( VD: Tetracyline, sulfonamide) số chất khác: chloramphenicol, erythromycin, clindamycin, trimethoprim Tính diệt khuẩn: Kháng sinh làm chết hay hủy hoại vĩnh viễn vi khuẩn ( VD: Beta-lactam, Aminoglycoside) số chất khác: vancomycin, quinolones, rifampin,,metronidazole -  Phổ kháng khuẩn: Phổ kháng khuẩn hẹp: Chỉ có hoạt tính kháng khuẩn tốt số chủng vi khuẩn định Được sử dụng cho nhiễm khuẩn đặc hiệu vi sinh vật gây bệnh biết đến - Phổ kháng khuẩn rộng: Có tác động hai chủng vi khuẩn gram âm gram dương chống lại loạt vi khuẩn gây bệnh Được sử dụng trường hợp khơng biết xác bệnh nhóm vi khuẩn gây (kháng sinh điều trị theo kinh nghiệm) nghi ngờ có nhiều nhóm vi khuẩn) Dùng trường hợp vi khuẩn kháng thuốc không đáp ứng với kháng sinh phổ hẹp Huỳnh Khải Quang YHDP 45 Trong trường hợp nhiễm trùng siêu vi khuẩn, có nhiều loại vi khuẩn gây bệnh, cần điều trị kháng sinh phổ rộng kết hợp kháng sinh Để dự phòng nhiễm khuẩn sau phẫu thuật, bệnh nhân ức chế miễn dịch, người có nguy cao nhiễm khuẩn nguy hiểm Làm gia tăng tình trang kháng thuốc vi khuẩn -  Các thông số xác định hoạt tính kháng khuẩn Mic: nồng độ tối thiểu ức chế vi khuẩn + Là nồng độ tối thiểu kháng sinh có tác dụng ức chế tăng trưởng vi khuẩn mức quan sát + Có thể xác định tính nhạy cảm vi khuẩn kháng sinh cách dựa vào MIC - MBC: Nồng độ tối thiểu diệt khuẩn + Là nồng độ tối thiểu cần thiết để tiêu diệt vi khuẩn + Là thông số chủ yếu để xác định hoạt tính kháng khuẩn in vitro kháng sinh chủng vi khuẩn + Thường MBC = 2-8 lần MIC + Khi tỷ lệ MBC/MIC > 4, kháng sinh có tác dụng kìm khuẩn + Khi tỷ lệ MBC/MIC = , kháng sinh có tác dụng diệt khuẩn - Tỷ số diệt khuẩn: + Là thước đo hiệu lực kháng in vivo + Giúp xác định khả diệt khuẩn loại kháng sinh nồng độ đỉnh huyết tương suốt thời gian cách liều + Tỷ số diệt khuẩn = Cthuốc / huyết tương (g/ml) MIC (g/ml) - Tác dụng hậu kháng sinh + PAE in vitro + PAE in vivo + PALE - Đặc tính diệt khuẩn: Kiểu diệt khuẩn phụ thuộc nồng độ Tốc độ mức độ diệt khuẩn phụ thuộc vào độ lớn nồng độ kháng sinh máu Huỳnh Khải Quang YHDP 45 Kiểu diệt khuẩn phụ thuộc thời gian Tốc độ mức độ diệt khuẩn phụ thuộc chủ yếu vào thời gian vi khuẩn tiếp xúc với kháng sinh Ít phụ thuộc vào độ lớn nồng độ thuốc máu Khả diệt khuẩn đạt bão hòa nồng độ lớn MIC khoảng lần  Sự đề kháng kháng sinh Vi khuẩn coi đề kháng với kháng sinh phát triển khơng bị ngừng lại kháng sinh dùng nồng độ tối đa mà bệnh nhân dung nạp  Độc tính chọn lọc: Là độc tính làm tổn hại đến trình tổng hợp chuyển hóa vi sinh vật gây bệnh mà tế bào động vật dung nhận PHÂN LOẠI KHÁNG SINH: có loại( theo cấu trúc hóa học, theo chế tác động, theo tác dụng diệt khuẩn/ kìm khuẩn, dựa vào PAE, Theo dược lực – dược động (PK/PD) - Chỉ số PK/PD sử dụng kháng sinh Chỉ số PK/PD hay gọi số liên kết đặc tính dược động học (PharmacoKinetics – PK) dược lực học (PharmacoDynamics – PD) Được áp dụng để nâng cao tính hiệu an tồn sử dụng kháng sinh Chỉ số PK/PD kháng sinh thiết lập sở: + Nồng độ thuốc huyết tương (PK) + Nồng độ ức chế tối thiểu kháng sinh vi khuẩn (PD) Từ nghiên cứu in vitro, có ba số PK/PD liên quan đến tác dụng kháng sinh : + T>MIC: thời gian nồng độ KS trì mức cao MIC + Cpeak/MIC: Tỷ lệ nồng độ đỉnh KS MIC + AUC0-24/MIC: Tỷ lệ “diện tích đường cong nồng độ-thời gian” 24 MIC >>>> thông số đánh giá tác động kháng sinh vi khuẩn thể: Cmax/MIC, AUC/MIC, T>MIC CƠ chế tác dụng thuốc kháng sinh I Thành tế bào Diệt khuẩn (bactericide) Huỳnh Khải Quang YHDP 45 Tác động lên giai đoạn tổng hợp peptidoglycan thành tế bào : Fosformycin: tác động lên giai đoạn Vancomycin ức chế men giai đoạn Nhóm β - lactamin : tác động lên giai đoạn II Màng tế bào Diệt khuẩn chủ yếu làm thay đổi tính thấm màng tế bào Gồm: Polymycin; nhóm polyen Mycostatin, Amphotericin B, Candicidin III Q trình nhân đơi acid nucleic Các Quinolon gắn vào tiểu đơn vị A enzym ADN gyrase  dây xoắn ADN duỗi thẳng  VK khơng nhân đơi IV Q trình tổng hợp protein Tác động lên tiểu đơn vị 30S + Nhóm Aminosid ức chế tiểu đơn vị 30S ribosom  đọc sai mã + Nhóm Cyclin tác động lên q trình tổng hợp protein cách gắn vào receptor 30S làm ribosom không gắn vào ARNm Tác động lên tiểu đơn vị 50S Gắn vào vị trí 23S tiểu đơn vị 50S  không giải mã Gồm : Nhóm marcolid, licosamid, phenicol V Dạng đề kháng Đề kháng giả: + Có biểu đề kháng chất, tức không nguồn gốc di truyền + Một số vi khuẩn ký sinh tế bào tỏ đề kháng với kháng sinh không thấm vào tế bào Đề kháng giả xảy khi: + Hệ thống miễn dịch thể bị suy yếu chức đại thực bào bị hạn chế + Vk dạng thái nghỉ + Có vật cản làm tuần hồn ứ trệ, kháng sinh không tới ổ viêm Đề kháng thật: Đề kháng tự nhiên: Đề kháng qua nhiễm sắc thể: + Do tượng đột biến gen + Chiếm khoảng 0-20% trường hợp đề kháng + Vi khuẩn lúc đề kháng nhiều loại kháng sinh Huỳnh Khải Quang YHDP 45 + Mang tính di truyền + Chọn lọc cao tạo chủng đề kháng kháng sinh Đề kháng qua nhiễm sắc thể có loại: - ĐỘt biến bước: Vd: đề kháng với Streptomycin, Lincomycin , INH - Đột biến nhiều bước: Vd: đề kháng với Penicilin, Cephalosporin, Tetracyclin, Cloramphenicol, Aminosid, Sulfamid Colistin Đề kháng nhiễm sắc thể: + Do thu nhận gen đề kháng qua plasmid + Chiếm 80 – 90 % + Gen đề kháng nằm trên: NST, Plasmid, transposon - Gien đề kháng lan truyền từ vi khuẩn sang vi khuẩn khác qua hình thức: +Tiếp hợp (hay giao phối) +Biến nạp (hay chuyển thể) +Tải nạp (hay chuyển nạp) VI Cơ chế kháng thuốc vi khuẩn Sinh enzyme làm hoạt tính kháng sinh: + S aureus sinh β-lactamase phá vỡ cấu trúc penicillin Vi khuẩn Gr(-) sinh enzyme adenylase, phosphorylase, acetylase làm tác dụng Aminosid Thay đổi tính thấm màng tế bào Thay đổi cấu trúc receptor Thay đổi đường chuyển hóa Cơ chế kháng thuốc vi khuẩn Cơ chế Ví dụ Tiết enzym bất hoạt thuốc Beta-lactamse Thay đổi protein đích MRSA Giảm tính thấm màng tế bào P.aeruginosa kháng imipenem Huỳnh Khải Quang YHDP 45 Đẩy thuốc khỏi tế bào Tetracycline efflux Thay đổi trình chuyển hóa Sulfonamide VII Đề kháng chéo + Các vi sinh vật đề kháng với kháng sinh đề kháng với kháng sinh khác có chế tác động + Sự kháng chéo thường xảy tác nhân có cấu trúc hóa học gần giống có chế kháng khuẩn Hạn chế: + Duy trì nồng độ thuốc đủ cao ngày, khơng nên giảm liều + Chỉ dùng lúc loại kháng sinh không cho đề kháng chéo + Tránh dùng kháng sinh đặc hiệu vi khuẩn nhạy cảm với kháng sinh thông thường + Giữ vệ sinh cá nhân, môi trường VIII Biện pháp hạn chế gia tăng tính kháng thuốc vi khuẩn Hạn chế gia tăng đề kháng sử dụng KS hợp lý Thực tốt cơng tác kiểm sốt nhiễm khuẩn IX Bội nhiễm vi sinh vật đề kháng Tiêu diệt vi khuẩn cộng sinh hệ tiêu hoá  vi khuẩn đề kháng với kháng sinh phát triển gây: tiểu chảy, viêm miệng lưỡi, loạn khuẩn đường ruột X Đối tượng cẩn thận sử dụng + Người già cao tuổi + Người có địa suy giảm miễn dịch, thể suy nhược + Người mắc bệnh mãn tính phủ tạng quan trọng + Phụ nữ mang thai cho bú NGUYÊN TẮC SỬ DỤNG KHÁNG SINH TRONG ĐIỀU TRỊ Nguyên tắc sừ dụng kháng sinh: +Chỉ sử dụng kháng sinh có nhiễm trùng +Chọn kháng sinh đường cho thuốc thích hợp +Đúng liều lượng thời gian qui định +Biết nguyên tắc chủ yếu phối hợp kháng sinh Huỳnh Khải Quang YHDP 45 Nguyên tắc phối hợp kháng sinh: + Mở rộng phổ kháng khuẩn + Tăng cường hiệu lực diệt khuẩn + Phòng ngừa phát sinh chủng đề kháng thuốc + Không phối hợp nhiều kháng sinh + Không phối hợp kháng sinh họ chế tác dụng + Không điều trị bao vây khơng có định đặc biệt + Khơng phối hợp kháng sinh có độc tính Các nhóm kháng sinh chủ yếu I - Họ Beta-lactam Nhóm penicillin Nhóm cephalosporin Nhóm carbapenem Nhóm monobactam Nhóm ức chế enzym beta-lactamse a) Nhóm penicillin Có nhóm penicillin dựa theo phổ kháng khuẩn, tác dụng: Nhóm 2: chủ yếu Gr(+) Nhóm 4: phổ mở rộng sang Gr(-) Nhóm 6: phổ tập trung vào gr(-) Cơ chế: Ức chế enzyme transpeptidase ức chế thành lập vách tế bào vi khuẩn Chống định: Dị ứng penicillin Tác dụng phụ: + Dị ứng với biểu hiện: ngứa, mày đay, shock phản vệ + Bệnh huyết + Loạn khuẩn ruột + Bệnh não cấp + Tai biến máu + Viêm thận b) Nhóm cephalosporin Hiện hệ cephalosporin: Các hệ 2: dùng nhiễm khuẩn bệnh viện Thế hệ (đặc biệt hệ 4) dung cho nhiễn khuẩn nặng, nhiễm trùng bệnh viện Thế hệ (Ceftarolin) Huỳnh Khải Quang YHDP 45 Cơ chế: Ức chế enzyme transpeptidase ức chế thành lập vách tế bào vi khuẩn Chống định: Dị ứng cephalosporin Tác dụng phụ: + Các phản ứng dị ứng + Biến đổi công thức máu phục hồi + Viêm tĩnh mạch + Tăng transaminase phosphatase kiềm + Rối loạn dày ruột c) Nhóm carbapenem Các kháng sinh: Imipenem, Meropenem, Doripenem, Ertapenem Cơ chế: Ức chế enzyme transpeptidase ức chế thành lập vách tế bào vi khuẩn Chỉ định chính: + Nhiễm trùng nặng đề kháng với với thuốc khác Pseudomonas + Nhiễm trùng hỗn hợp kỵ khí-hiếu khí + Nhiễm Pneumococci kháng PNC cao + Nhiễm Enterobacter tiết β-lactamase + Phòng ngừa phẫu thuật Lưu ý: + Imipenem bị hoạt tính Dihydropeptidase (DHP-1) ống thận nên phải phối hợp với chất ức chế enzym cilastatin để kéo dài t1/2 ngăn cản thành lập chuyển hoá gây độc thận Các chất cịn lại khơng bị phân huỷ DHP1 thận + Không đơn trị Pseudomonas imipenem tăng đề kháng + Ertapenem hiệu với P.aeruginosae + Acinetobacter so với carbapenem khác; có t 1/2 dài nên ngày dùng lần d) Nhóm Monobactam Các kháng sinh: Aztreonam Cơ chế: Ức chế enzyme transpeptidase ức chế thành lập vách tế bào vi khuẩn Phổ kháng khuẩn: + Khác khác biệt với KS họ beta-lactam; gần với phổ nhóm aminoglycosid + Chỉ tác dụng VK Gr(-), không tác dụng VK Gr(+) VK kỵ khí + Có hoạt tính thuốc mạnh Enterobacteriaceae P.aeruginosa Huỳnh Khải Quang YHDP 45 e) Nhóm aminoglycosid: Gentamicin Tobramycin Dibekacin Cơ chế: Kết hợp với receptor tiểu đơn vị 30S ribosom vi khuẩn  ức chế tổng hợp protein vi khuẩn Chống định: Phụ nữ mang thai Lưu ý: +Thường xuyên đánh giá nồng độ huyết +Theo dõi: chức thận; thính giác; chức tiền đình +Phối hợp với β -lactam cho tác dụng hiệp đồng liên cầu f) Nhóm tetracycline Các kháng sinh: doxycyclin, minocyclin Cơ chế: Kết hợp với receptor tiểu đơn vị 30S ribosom vi khuẩn  ức chế tổng hợp protein vi khuẩn .Sự ức chế có khả hồi phục Chỉ định chính: + Bệnh nhiễm Brucella, dịch tả, tularemie, bệnh nhiễm rickettsiae, dịch hạch, bệnh nhiễm Leptospirae, ban đỏ mạn tính, nhiễm trùng Chlamydiae Mycoplasma, viêm phế quản, mụn + Điều trị thay bệnh viêm tiền liệt tuyến, lậu, giang mai, viêm xoang, nhiễm nấm Actinomyces, lỵ, bệnh Listeria Tác dụng phụ: + Lắng đọng mô hóa vơi (xương, răng) trẻ em thời kỳ phát triển gây đổi màu men + Gây rối loạn tiêu hóa C difficile + Độc tính gan, phụ nữ mang thai + Rối loạn chức thận gây suy thận + Tiêm tĩnh mạch gây viêm tĩnh mạch huyết khối Chống định: + Thai nghén, cho bú, trẻ em tuổi + Chống định Doxycylin bệnh nhược trầm trọng, Minocyclin suy thận Huỳnh Khải Quang YHDP 45 g) Nhóm macrolid Các kháng sinh : Erythromycin, Roxithromycin, Azithromycin, Spiramycin Cơ chế: Kết hợp với receptor tiểu đơn vị 50S ribosom vi khuẩn  ức chế tổng hợp protein vi khuẩn h) Nhóm phenicol Phổ kháng khuẩn: Phổ rộng, bị đề kháng nhiều Tác dụng phụ: + Thiếu máu, suy tủy, tình trạng khơng hồi phục với Cloramphenicol hồi phục với Thiamphenicol + Hội chứng xám trẻ sơ sinh (Grey baby syndrome) + Thiamphenicol dung nạp tốt Chống định chính: + Bệnh nhân bị giảm tế bào máu + Phụ nữ mang thai cho bú + Bệnh gan nặng + Phối hợp với thuốc gây độc tính gan Lưu ý: + Chỉ dùng phenicol trường hợp nhiểm khuẩn nặng chưa đề kháng + Cần kiểm tra cơng thức máu thường xun i) Nhóm FLUROQUINILON Phổ kháng khuẩn Thế hệ : chủ yếu Gr(-) Thế hệ 3: mở rộng Gr(+) Tác dụng phụ + Làm da nhạy cảm với ánh nắng mặt trời + Viêm gân, đứt gân Asin + Biến chứng sụn (trên động vật non – cẩn thận dung cho trẻ em) Huỳnh Khải Quang YHDP 45 Chống định + Phụ nữ có thai cho bú + Trẻ em tuổi + Thiếu men G6PD + Có bệnh lý gan j) Nhóm kháng sinh khác Nhóm Licosamid: Lincomycin Clidamycin Nhóm peptid Kháng sinh Glycopeptid: Vancomycin, Teicoplanin Kháng sinh Polypeptid: Polymyxin B, Colistin Kháng sinh Lipopeptid: Daptomycin Cotrimoxazol : Trimethoprim/Sulfamethoxazol(TMP/SMZ) Nhóm oxazolidinon : Linezolin Nhóm 5-nitro-imidazol : Metronidazol, Tinidazol ,Ornidazol ,Secnidazol ... Sulfonamide VII Đề kháng chéo + Các vi sinh vật đề kháng với kháng sinh đề kháng với kháng sinh khác có chế tác động + Sự kháng chéo thường xảy tác nhân có cấu trúc hóa học gần giống có chế kháng khuẩn... tiếp xúc với kháng sinh Ít phụ thuộc vào độ lớn nồng độ thuốc máu Khả diệt khuẩn đạt bão hòa nồng độ lớn MIC khoảng lần  Sự đề kháng kháng sinh Vi khuẩn coi đề kháng với kháng sinh phát triển... nồng độ thuốc đủ cao ngày, khơng nên giảm liều + Chỉ dùng lúc loại kháng sinh không cho đề kháng chéo + Tránh dùng kháng sinh đặc hiệu vi khuẩn nhạy cảm với kháng sinh thông thường + Giữ vệ sinh