GÓP PHẦN NGHIÊN cứu TỔNG hợp và CHUYỂN hóa một số CHALCONE THẾ có CHỨA NHÓM o PROPARGYL

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN KHOA HOÁ HỌC - - Nguyễn Thị Thảo GÓP PHẦN NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ CHUYỂN HÓA MỘT SỐ CHALCONE THẾ CÓ CHỨA NHĨM O-PROPARGYL Khố luận tốt nghiệp đại học qui Ngành Hố học (Chương trình đào tạo chuẩn) Hà Nội – ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN KHOA HOÁ HỌC - - Nguyễn Thị Thảo GÓP PHẦN NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ CHUYỂN HÓA MỘT SỐ CHALCONE THẾ CĨ CHỨA NHĨM O-PROPARGYL Khố luận tốt nghiệp đại học qui Ngành Hóa học (Chương trình đào tạo chuẩn) Cán hướng dẫn: GS TS Nguyễn Đình Thành Hà Nội - Nguyễn Thị Thảo Khóa luận tốt nghiệp LỜI CẢM ƠN Để hoàn thành nhiệm vụ giao, bên cạnh nỗ lực học hỏi thân cịn có hướng dẫn nhiệt tình thầy hướng dẫn bạn bè xung quanh Trước hết em xin gửi lời cảm ơn chân thành đến GS TS Nguyễn Đình Thành tin tưởng giao đề tài, truyền đạt kiến thức, kinh nghiệm cho em suốt q trình thực đề tài Khóa luận tốt nghiệp Mặc dù công việc giảng dạy thầy bận rộn không ngần ngại dẫn em, định hướng cho em, để em hoàn thành tốt nhiệm vụ Sau em xin bày tỏ lòng cảm ơn chân thành tới thầy Khoa Hố học, thầy mơn Hố hữu cơ, bạn bè anh chị phòng tổng hợp Hữu động viên, giúp đỡ em suốt q trình học tập hồn thành Khố luận tốt nghiệp Do giới hạn kiến thức khả lý luận thân cịn nhiều thiếu sót hạn chế, kính mong dẫn đóng góp thầy, cô để luận văn em hoàn thiện Em xin chân thành cảm ơn! Hà Nội, tháng năm 2022 Sinh viên Nguyễn Thị Thảo Nguyễn Thị Thảo Khóa luận tốt nghiệp DANH MỤC KÍ HIỆU VIẾT TẮT DCM : Dichloromethane DMF : Dimethylformanmide EtOH : Ethanol MeOH : Methanol DMSO-d6 : Dimethyl sulfoxide deuteri hóa Đnc : Điểm nóng chảy EtOAc : Ethylacetate J : Hằng số ghép cặp ppm : part per million (phần triệu) δ : Độ chuyển dịch hóa học : Proton Nuclear Magnetic Resonance H NMR (Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton) 13 C NMR : Carbon-13 Nuclear Magnetic Resonance (Phổ cộng hưởng từ hạt nhân carbon-13) Nguyễn Thị Thảo Khóa luận tốt nghiệp Danh mục hình Hình : Cấu trúc chalcone hay (2E)-1,3-diphenylprop-2-en-1- one Hình 2: Cách đánh số mạch carbon chalcone Hình 3: Tổng hợp chalcone phản ứng ngưng tụ aldol Hình : Tổng hợp chalcone xạ vi sóng khơng dung mơi Hình : Tổng hợp chalcone phương pháp nghiền khơng dung mơi Hình 6: Các phản ứng ghép chéo sử dụng để tổng hợp chalcone Hình 7: Tổng hợp chalcone xạ siêu âm Hình : Phản ứng nhóm C=O Hình 9: Minh họa phản ứng cộng 1,2 chalcone với Li Hình 10 : Minh họa phản ứng cộng 1,4 chalcone với Cu-Li Hình 11 : Phản ứng đóng vịng nội phân tử chalcone có nhóm OH Hình 12: Minh họa phản ứng chalcone với tác nhân guanidin Hình 13: Cấu trúc 2-amino-3-cyano pyridine Hình 14: One-pot 2-amino-3-cyano-4-tetrazoloquinolinylpyridine Hình 15: Sử dụng trifluoroetanol làm dung mơi thích hợp cho phản ứng ghép nối One-pot, bốn thành phần 3 5 6 8 9 10 10 11 11 Hình 16: Tổng hợp 2,4-diamino-3,5-dicyano-6-alkyl pyridine [73] Hình 17: Tổng hợp 2-amino-3-cyanopyridine Hình 18: Tổng hợp 2-amino-3-cyanopyridine [104] [106] Hình 19 : Cơng thức cấu tạo 3,4-Pyrimidine-2-(1H)thone Hình 20: số thơng số dị vịng pyrimidine Hình 21: Phản ứng điều chế dẫn xuất pyrimidine Hình 22 : Phản ứng điều chế dẫn xuất pyrimidine Hình 23 : Cơ chế chung trình tổng hợp chalcone Hình 24 : Phổ 1H-NMR (E)-1-(4-propargyloxyphenyl)-3-(4-metylphenyl) prop-2-en-1-one 12 12 13 13 14 15 15 24 27 Hình 25: Phổ 13C-NMR (E)-1-(4-propargyloxyphenyl)-3-(4-metylphenyl) prop-2-en-1-one ( giãn tồn cảnh) 28 Hình 26 : Phổ 1H-NMR giãn vùng trường yếu 4-(4-bromphenyl) 6-(4propargyloxyphenyl)-3,4-dihydropyrimidine-2-(1H)-thione Hình 27 Phổ 1H-NMR giãn vùng trường mạnh 4-(4-bromphenyl) 6-(4propargyloxyphenyl)-3,4-dihydropyrimidine-2-(1H)-thione 30 31 Nguyễn Thị Thảo Khóa luận tốt nghiệp Hình 28 : Phổ 1H-NMR 6-(4-metoxyphenyl)-4-(propargyloxyphenyl)-3,4dihydropyrimidine-2-(1H)-thione 32 Hình 29 : Phổ 1H-NMR giãn vùng trường mạnh 6-(4-metoxyphenyl)-4(propargyloxyphenyl)-3,4-dihydropyrimidine-2-(1H)-thione 33 Hình 30 : Phổ 1H-NMR giãn vùng trường yếu 2-amino-3-cyano 6-(4nitrophenyl)-4-(propargyloxyphenyl)pyridine 35 Hình 31: Phổ H-NMR giãn vùng trường mạnh 2-amino-3-cyano 6-(4nitrophenyl)-4-(propargyloxyphenyl)pyridine 36 Hình 32 : Phổ 1H-NMR 2-amino-6-(4-bromphenyl)-3-cyano4- (propargyloxyphenyl)pyridine 37 Danh mục bảng Bảng : So sánh điều kiện phản ứng Bảng : So sánh phương pháp phản ứng 24 25 Danh mục hình phần phụ lục Phụ lục Phổ 1H-NMR 32 Phụ lục 1 Phổ 1H NMR hợp chất (E)-1-(4-propargyloxyphenyl) 3-(4metylphenyl)prop-2-en-1-one 41 Phụ lục Phổ H NMR hợp chất 4-(4-bromphenyl) 6-(4propargyloxyphenyl)-3,4-dihydropyrimidine-2-(1H)-thione 42 Phụ lục Phổ 1H NMR hợp chất 6-(4-metoxyphenyl)-4(propargyloxyphenyl)-3,4-dihydropyrimidine-2-(1H)-thione 43 Phụ lục Phổ 1H NMR hợp chất: 2-amino-3-cyano-6-(4-nitrophenyl)4- (propargyloxyphenyl)pyridine 44 Phụ lục Phổ 1H NMR hợp chất 2-amino-6-(4-bromphenyl)-3-cyano4- (propargyloxyphenyl)pyridine 45 Nguyễn Thị Thảo Khóa luận tốt nghiệp Phụ lục Phổ 13C NMR 35 Nguyễn Thị Thảo Khóa luận tốt nghiệp Phụ lục Phổ 13C NMR hợp chất (E)-1-(4-propargyloxyphenyl)-3-(4metylphenyl)prop-2-en-1-one Phụ lục 2 Phổ 13C NMR hợp chất 6-(4-metoxyphenyl)-4(propargyloxyphenyl)-3,4-dihydropyrimidine-2-(1H)-thione Phụ lục Phổ 13C NMR hợp chất 2-amino-6-(4-bromphenyl)-3-cyano4- (propargyloxyphenyl)pyridine Nguyễn Thị Thảo Khóa luận tốt nghiệp Mục lục MỞ ĐẦU Chương TỔNG QUAN 3 Tổng quan Chalcone 1.1 Tổng hợp chalcone 1.2 Tính chất chalcone 1.2a Tính chất vật lý Chalcone 1.2b Tính chất hóa học chalcone ● Phản ứng nhóm C=C ● Phản ứng với hợp chất chứa nitơ ● Phản ứng cộng 1, ● Phản ứng khác 1.3 Tổng quan amino - 3- cyano pyridine 10 1.4 Tổng quan pyrimidine-2-(1H)-thione 13 Chương 16 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU VÀ THỰC NGHIỆM 16 2.1 Các phương pháp nghiên cứu 16 2.1.1 Phương pháp khuấy từ 16 2.1.2 Phương pháp đun hồi lưu: 16 2.1.3 Phương pháp kết tinh lại 16 2.1.4 Phương pháp sắc kí mỏng 16 2.1.5 Phương pháp sắc kí cột 17 Nguyễn Thị Thảo Khóa luận tốt nghiệp 2.1.6 Phương pháp xác định cấu trúc sản phẩm 2.2 Tổng hợp hợp chất chalcone 18 2.2.1 Tổng hợp p-propargyloxyacetophenone 2.2.2 Tổng hợp 2.3 Tổng hợp hợp chất vịng chuyển hóa từ chalcone hợp 18 (E)-1-(4-propargyloxyphenyl) 3-(4- metoxyphenyl)prop-2-en-1-one 2.3.1 Tổng 17 19 20 4-(4-bromphenyl)-6-(4-propargyloxyphenyl)- 3,4- dihydropyrimidine-2-(1H)-thione 20 2.3.2 Tổng hợp 6-(4-metoxyphenyl)-4-(propargyloxyphenyl)- 3,4- dihydropyrimidine-2-(1H)-thione 21 2.3.3 Tổng hợp 2-amino-3-cyano-6-(4-nitrophenyl)-4- (propargyloxyphenyl)pyridine 22 2.3.4 Tổng hợp 2-amino-6-(4-bromphenyl)-3-cyano-4- (propargyloxyphenyl)pyridine 22 Chương 24 KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 24 3.1 Cơ chế chung trình tổng hợp chalcone 24 3.2 Thảo luận kết 24 3.2.1 Về tổng hợp (E)-1-(4-propargyloxyphenyl)-3-(4metylphenyl) prop-2-en-1-one 24 3.2.2 Về tổng hợp hợp chất 3,4-dihydropyrimidine-2(1H)-thione Công thức cấu tạo sản phẩm 2-amino-3-cyano-6-(4-nitrophenyl)4- (propargyloxyphenyl)pyridine xxxiv xxxv xxxvi Hình 30 : Phổ 1H-NMR giãn vùng trường yếu 2amino-3-cyano-6-(4nitrophenyl)-4(propargyloxyphenyl)pyridine Trên phổ 1H-NMR, xuất tín hiệu đặc trưng chứng tạo thành sản phẩm Hai tín hiệu cộng hưởng δ=7.426 ppm (s, 1H, H-5) đặc trưng cho proton nhấ vịng thơm pyridine Tín hiệu cộng hưởng δ=7.105 ppm (s, 2H, NH2) đặc trung cho nhóm amino gắn vị trí số vịng thơm pyridine Đồng thời khơng có xuất xxxvii proton anken liên hợp với nhóm C=O ban đầu cho thấy phản ứng xảy tạo thành sản phẩm nhóm tín hiệu doublet vùng thơm tương ứng với tín hiệu proton vịng thơm chalcone ban đầu xxxviii xxxix xl Hình 31: Phổ 1H-NMR giãn vùng trường mạnh 2amino-3-cyano-6-(4nitrophenyl)-4(propargyloxyphenyl)pyridine Tương tự vùng trường mạnh, xuất tín hiệu cộng hưởng đặc trưng proton nhóm propargyoxy nhóm metoxy tương tự chalcone ban đầu : δ=4.916 ppm (d, J= 2.4 Hz, 2H, H-7) thuộc proton nhóm metylen nằm nguyên tử Oxi nối Tín hiệu cộng hưởng đặc trung cho proton ankin đầu mạch C≡ CH xuất δ=3.619 ppm (t, J= 2.4 Hz, 1H, H-9) xli Công thức cấu tạo sản phẩm 2-amino-6-(4-bromphenyl)-3cyano-4- (propargyloxyphenyl)pyridine : xlii xliii xliv xlv Hình 32 : Phổ 1H-NMR 2-amino-6(4-bromphenyl)-3-cyano-4(propargyloxyphenyl)pyridine Trên phổ 1H-NMR, xuất tín hiệu đặc trưng chứng tạo thành sản phẩm Hai tín hiệu cộng hưởng δ=7.284 ppm (s, 1H, H-5) đặc trưng cho proton nhấ vịng thơm pyridine Tín hiệu cộng hưởng δ=6.968 ppm (s, 2H, NH2) đặc trung cho nhóm amino gắn vị trí số vịng thơm pyridine Đồng thời khơng có xuất xlvi proton anken liên hợp với nhóm C=O ban đầu cho thấy phản ứng xảy tạo thành sản phẩm nhóm tín hiệu doublet vùng thơm tương ứng với tín hiệu proton vịng thơm chalcone ban đầu Tương tự vùng trường mạnh, xuất tín hiệu cộng hưởng đặc trưng proton nhóm propargyoxy nhóm metoxy tương tự chalcone ban đầu : δ=4.898 ppm (d, J= 2.4 Hz, 2H, H-7) thuộc proton nhóm metylen nằm nguyên tử Oxi nối Tín hiệu cộng hưởng đặc trung cho proton ankin đầu mạch C≡ CH xuất δ=3.598ppm (t, J= 2.4 Hz, 1H, H-9) xlvii xlviii xlix KẾT LUẬN Đã tổng hợp chalcone (E)-1-(4-propargyloxyphenyl)-3-(4metylphenyl)prop-2-en-1-one theo phản ứng Aldol Sản phẩm thu có hiệu suất từ 53-77% Các phản ứng thực dung môi EtOH nhằm tạo enolat trước từ acetophenone cho hiệu suất tốt thời gian phản ứng ngắn so với dung môi MeOH kết hợp với cho KOH vào hỗn hợp benzaldehyde acetophenone Phản ứng thực phương pháp siêu âm cho kết thuận lợi với thời gian phản ứng ngắn so với phương pháp khuấy thông thường Đã thực số chuyển hóa chalcone với thiourea để thu sản phẩm dẫn xuất 3,4-dihydropyrimidine-2-(1H)-thione Đã thực số chuyển hóa chalcone với malonitrile amoni acetat để thu dẫn xuất 2-amino-3-cyanopyridine Cấu trúc sản phẩm xác nhận phương pháp vật lí đại 1H NMR 13C NMR TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng Việt Thành N Đ (2011), Cơ sở phương pháp phổ ứng dụng hoá học, chủ biên, Nxb KH KT Thành N Đ (2016), Thực tập hoá học hữu cơ, Nxb ĐHQG Hà Nội, Hà Nội 10 11 12.Tiếng Anh 13 14 Bukhari S N., Jantan I., Jasamai M (2013), "Anti-inflammatory trends of 1, 3diphenyl-2-propen-1-one derivatives", Mini Rev Med Chem, 13 (1), pp 87-94 15 Chtourou M., Abdelhédi R., Frikha M H., Trabelsi M (2010), "Solvent free synthesis of 1,3-diaryl-2-propenones catalyzed by commercial acid-clays under ultrasound irradiation", Ultrasonics Sonochemistry, 17 (1), pp 246-249 16 Díaz-Sánchez M., Díaz-García D., Prashar S., Gómez-Ruiz S (2019), "Palladium nanoparticles supported on silica, alumina or titania: greener alternatives for Suzuki–Miyaura and other C–C coupling reactions", Environmental Chemistry Letters, 17 (4), pp 1585-1602 17 Gomes M N., Muratov E N., Pereira M., Peixoto J C., Rosseto L P., Cravo P V., Andrade C H., Neves B J (2017), "Chalcone derivatives: promising starting points for drug design", Molecules, 22 (8), p 1210 18 Hirai S., Kim Y., Goto T., Kang M.-S., Yoshimura M., Obata A., Yu R., Kawada 19.T (2007), "Inhibitory effect of naringenin chalcone on inflammatory changes in the interaction between adipocytes and macrophages", Life Sciences, 81, pp 1272- 20 Kakati D., Sarma J C (2011), "Microwave assisted solvent free synthesis of 1,3- diphenylpropenones", Chem Cent J, 5, p 21 Niaz K., Khan F (2020), "Chapter - Analysis of polyphenolics", in Sanches Silva, Ana, Nabavi, Seyed Fazel, Saeedi, Mina and Nabavi, Seyed Mohammad, Editors, Recent Advances in Natural Products Analysis, Elsevier, pp 39-197 22 Rammohan A., Reddy J S., Sravya G., Rao C N., Zyryanov G V (2020), "Chalcone synthesis, properties and medicinal applications: a review", Environmental Chemistry Letters, 18 (2), pp 433-458 23 Rateb N., Zohdi H (2009), "Atom-Efficient, Solvent-Free, Green Synthesis of Chalcones by Grinding", Synthetic Communications®, 39, pp 2789-2794 24 Tran N., Drogui P., Brar S K (2015), "Sonochemical techniques to degrade pharmaceutical organic pollutants", Environmental Chemistry Letters, 13 (3), pp 251-268 25 Wang Q., Ding Z H., Liu J K., Zheng Y T (2004), "Xanthohumol, a novel anti- HIV-1 agent purified from Hops Humulus lupulus", Antiviral Res, 64 (3), pp 189- 94 26 27 28 Wang Y., Chan F L., Chen S., Leung L K (2005), "The plant polyphenol butein inhibits testosterone-induced proliferation in breast cancer cells expressing aromatase", Life Sciences, 77 (1), pp 39-51 Wu W et al (2013), "Millepachine, a novel chalcone, induces G /M arrest by inhibiting CDK1 activity and causing apoptosis via ROS-mitochondrial apoptotic pathway in human hepatocarcinoma cells in vitro and in vivo", Carcinogenesis, 34 (7), pp 1636-1643 Zhuang C., Zhang W., Sheng C., Zhang W., Xing C., Miao Z (2017), "Chalcone: a privileged structure in medicinal chemistry", Chemical reviews, 117 (12), pp 7762-7810 29.PHỤ LỤC 30.Phụ lục Phổ 1H-NMR 31 32 33 b Phụ lục 1 Phổ 1H NMR hợp chất (E)-1-(4-propargyloxyphenyl)-3-(4metylphenyl)prop-2-en-1-one 34 35 36 37 38 Phụ lục Phổ 1H NMR hợp chất 4-(4-bromphenyl)-6-(4propargyloxyphenyl)-3,4-dihydropyrimidine-2-(1H)-thione 39 40 41 42 Phụ lục Phổ 1H NMR hợp chất 6-(4-metoxyphenyl)-4(propargyloxyphenyl)-3,4-dihydropyrimidine-2-(1H)-thione 43 44 45 46 b Phụ lục Phổ 1H NMR hợp chất: 2-amino-3-cyano-6-(4-nitrophenyl)-4(propargyloxyphenyl)pyridine 47 48 49 b Phụ lục Phổ 1H NMR hợp chất 2-amino-6-(4-bromphenyl)-3-cyano-4(propargyloxyphenyl)pyridine 50.Phụ lục Phổ 13C NMR 51 52 53 b Phụ lục Phổ 13C NMR hợp chất (E)-1-(4-propargyloxyphenyl)-3-(4metylphenyl)prop-2-en-1-one 54 55 56 57 Phụ lục 2 Phổ 13C NMR hợp chất 6-(4-metoxyphenyl)-4(propargyloxyphenyl)-3,4-dihydropyrimidine-2-(1H)-thione 58 59 60 b Phụ lục Phổ 13C NMR hợp chất 2-amino-6-(4-bromphenyl)-3-cyano-4(propargyloxyphenyl)pyridine ... HỌC - - Nguyễn Thị Thảo GÓP PHẦN NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ CHUYỂN HÓA MỘT SỐ CHALCONE THẾ CÓ CHỨA NHĨM O-PROPARGYL Khố luận tốt nghiệp đại học qui Ngành Hóa học (Chương trình đào tạo chuẩn)... Khóa luận tốt nghiệp 2.1.6 Phương pháp xác định cấu trúc sản phẩm 2.2 Tổng hợp hợp chất chalcone 18 2.2.1 Tổng hợp p-propargyloxyacetophenone 2.2.2 Tổng hợp 2.3 Tổng hợp hợp chất vòng chuyển hóa. .. đáng kể Để góp phần vào việc tìm hợp chất chalcone có hoạt tính sinh học dược lí đáng quan tâm khác, khn khổ khóa luận này, em thực số công việc sau: - Tổng hợp hợp chất - Tổng hợp hợp chất Nguyễn