ĐỖ THỊ LAN bước đầu NGHIÊN cứu bào CHẾ VIÊN nén CHỨA METFORMIN GIẢI PHÓNG kéo dài và DAPAGLIFLOZIN GIẢI PHÓNG NGAY KHÓA LUẬN tốt NGHIỆP dược sĩ

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI ĐỖ THỊ LAN MÃ SINH VIÊN: 1701294 BƯỚC ĐẦU NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN CHỨA METFORMIN GIẢI PHÓNG KÉO DÀI VÀ DAPAGLIFLOZIN GIẢI PHÓNG NGAY KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Giảng viên hướng dẫn: TS Dương Thị Hồng Ánh Nơi thực hiện: Bộ môn Bào chế HÀ NỘI – 2022 LỜI CẢM ƠN Đầu tiên, em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến TS Dương Thị Hồng Ánh, người tận tâm hướng dẫn, động viên giúp đỡ em suốt trình học tập, nghiên cứu để hồn thành khóa luận Em xin gửi lời cảm ơn chân thành đến PGS.TS Nguyễn Thạch Tùng, người thầy ln tận tình bảo, đưa nhiều lời khuyên quý giá động viên em suốt thời gian thực đề tài Sự định hướng tư cách làm việc khoa học thầy hành trang quý báu cho em chặng đường Em xin gửi lời cảm ơn đến tồn thể thầy giáo, anh chị kỹ thuật viên Bộ môn Bào chế tạo điều kiện để em hồn thành khóa luận Em xin cảm ơn Ban giám hiệu, thầy cô giáo, cán viên chức trường Đại học Dược Hà Nội dạy dỗ, bảo, giúp đỡ tạo điều kiện tốt cho em học tập nghiên cứu suốt năm học qua Kiến thức mà em nhận từ quý thầy cô tảng để em hồn thành khóa luận lập nghiệp tương lai Xin gửi lời cảm ơn đến bạn nhóm nghiên cứu K71, K72, K73: Nguyễn Khánh Tùng, Lê Thu Hằng, Nguyễn Hữu Mạnh, Nguyễn Thanh Tùng, Nguyễn Anh Minh, Nguyễn Quốc Hoài, Đỗ Thu Hà anh chị em phịng thí nghiệm Bộ mơn Bào chế, người đồng hành, chia sẻ, giúp đỡ em nhiều suốt khoảng thời gian thực nghiên cứu Cuối cùng, em xin gửi lời cảm ơn từ tận đáy lịng tới gia đình, bạn bè quan tâm, động viên, kề vai sát cánh em suốt thời gian qua Em mong nhận nhận xét góp ý q thầy để hồn thiện khóa luận tốt Hà Nội, tháng năm 2022 Sinh viên Đỗ Thị Lan MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CÁC CHỮ VIẾT TẮT i DANH MỤC CÁC BẢNG ii DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ iv ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan dapagliflozin .2 1.1.1 Công thức 1.1.2 Tính chất lí hóa 1.1.3 Độ ổn định 1.1.4 Đặc điểm dược động học 1.1.5 Cơ chế tác dụng định 1.1.6 Một số chế phẩm chứa dapagliflozin thị trường 1.1.7 Một số nghiên cứu viên nén dapagliflozin 1.2 Tổng quan metformin hydroclorid 1.2.1 Công thức cấu tạo 1.2.2 Tính chất lý hóa 1.2.3 Đặc tính dược lí, chế tác dụng định: 1.2.4 Một số chế phẩm chứa metformin thị trường 1.3 Viên nén kết hợp nhiều thành phần 1.3.1 Tổng quan viên kết hợp nhiều thành phần 1.3.2 Một số cơng trình nghiên cứu viên nén thành phần chứa metformin lý kết hợp metformin dapagliflozin 10 1.3.3 Một số nghiên cứu thuốc điều trị đái tháo đường kết hợp metformin hydroclorid dapagliflozin propandiol 11 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 12 2.1 Nguyên, vật liệu thiết bị 12 2.1.1 Nguyên, vật liệu 12 2.1.2 Thiết bị 12 2.1.3 Viên đối chiếu Xigduo XR 10mg/500mg Astrazeneca 13 2.2 Nội dung nghiên cứu 14 2.2.1 Nghiên cứu bào chế lớp giải phóng chứa Dapagliflozin propandiol 14 2.2.2 Nghiên cứu bào chế lớp giải phóng kéo dài chứa Metformin hydroclorid 14 2.2.3 Nghiên cứu bào chế viên nén lớp chứa thành phần Dapagliflozin propandiol Metformin hydroclorid 14 2.3 Phương pháp nghiên cứu 14 2.3.1 Phương pháp định lượng 14 2.3.2 Phương pháp bào chế 16 2.4 Phương pháp đánh giá 20 2.4.1 Đánh giá bột Dapagliflozin cốm Metformin 20 2.4.2 Đánh giá viên 20 2.4.3 Phương pháp thử độ hòa tan 21 CHƯƠNG 3: THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ 24 3.1 Kết xây dựng phương pháp định lượng dapagliflozin propandiol metformin hydroclorid viên nén 24 3.1.1 Xây dựng thẩm định phương pháp định lượng dapagliflozin propandiol phương pháp HPLC 24 3.1.2 Phương pháp định lượng Metformin hydroclorid đo quang phổ hấp thụ UV-VIS 25 3.2 Kết xây dựng cơng thức quy trình bào chế viên nén chứa metformin hydroclorid giải phóng kéo dài dapagliflozin propandiol giải phóng 27 3.2.1 Kết kiểm tra tiêu viên đối chiếu Xigduo 27 3.2.2 Kết xây dựng cơng thức lớp dapagliflozin propandiol giải phóng 28 3.2.3 Kết xây dựng công thức lớp Metformin hydroclorid giải phóng kéo dài 32 3.2.4 Kết xây dựng quy trình bào chế đánh giá viên nén lớp chứa dapagliflozin propandiol metformin hydroclorid 37 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 42  KẾT LUẬN .42  ĐỀ XUẤT 42 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CÁC CHỮ VIẾT TẮT Ký hiệu BP Tên viết tắt Dược điển Anh BCS Hệ thống phân loại sinh dược học BCS DC Dược chất DAP DAP.PA Dapagliflozin Dapagliflozin propandiol DĐVN Dược điển Việt Nam GPKD Giải hóng kéo dài KSGP Kiểm sốt giải phóng HPMC Hydroxy propyl methyl cellulose HPLC Sắc ký lỏng hiệu cao (High performance liquid chromatography) MeOH Methanol MET Metformin TCCS Tiêu chuẩn sở TKHH Tinh khiết hóa học TLTK Tài liệu tham khảo SE Standard error – Sai số chuẩn AUC Diện tích đường cong Tmax Thời điểm đạt nồng độ thuốc tối đa Cmax Nồng độ thuốc tối đa PVP Poly vinyl pyrrolidon RSD Độ lệch chuẩn tương đối (Relative standard deviation) SD Độ lệch chuẩn (Standard deviation) USP Dược điển Mỹ i DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1 Phương pháp định lượng metformin hydroclorid viên nén theo Dược điển Việt Nam, Dược điển Anh Dược điển Mỹ Bảng 1.2 Một số chế phẩm chứa metformin thị trường Bảng 2.1 Nguồn gốc tiêu chuẩn nguyên vật liệu 12 Bảng 2.2 Danh sách thiết bị 13 Bảng 2.3 Bảng thành phần lớp giải phóng nhanh 16 Bảng 2.4 Điều kiện thử hòa tan viên chứa hai thành phần DAP MET 23 Bảng 3.1 Kết độ lặp phương pháp sắc ký lỏng hiệu cao 24 Bảng 3.2 Mật độ quang mẫu có nồng độ tương ứng 26 Bảng 3.3 Mật độ quang mẫu nồng độ µg/ml 27 Bảng 3.4 Các tiêu viên đối chiếu Xigduo 27 Bảng 3.5 Khả giải phóng dược chất viên đối chiếu 27 Bảng 3.6 Bảng thành phần lớp giải phóng chứa Dapagliflozin 29 Bảng 3.7 Cơng thức lớp giải phóng nhanh sử dụng lượng tá dược độn khác 29 Bảng 3.8 Kết kiểm nghiệm lớp giải phóng DAP bào chế từ F1 đến F3 29 Bảng 3.9 Cơng thức lớp giải phóng nhanh sử dụng tá dược rã mức khác 30 Bảng 3.10 Kết kiểm nghiệm lớp giải phóng DAP bào chế từ F2, F4, F5 30 Bảng 3.11 Kết kiểm nghiệm lớp giải phóng DAP bào chế từ F6, F7, F8 31 Bảng 3.12 Công thức lớp GPKD chứa metformin sử dụng tá dược KSGP khác 32 Bảng 3.13 Kết kiểm nghiệm lớp GPKD MET.HCl bào chế từ M1 đến M3 33 Bảng 3.14 Công thức lớp GPKD chứa metformin sử dụng tá dược kiểm soát giải phóng mức khác 34 Bảng 3.15 Kết kiểm nghiệm lớp GPKD MET.HCl bào chế từ M3, M4, M5 34 Bảng 3.16 Kết kiểm nghiệm lớp GPKD MET.HCl bào chế từ M6, M7, M8 35 Bảng 3.17 Các thông số khảo sát quy trình bào chế lớp GPKD chứa metformin 36 Bảng 3.18 Kết kiểm nghiệm lớp GPKD MET.HCl bào chế từ M6, M7, M8 36 Bảng 3.19 Công thức lớp viên hai thành phần chứa lớp Dapagliflozin giải phóng nhanh Metformin GPKD 38 ii Bảng 3.20 Lực dập lớp lõi viên lớp 38 Bảng 3.21 Kết kiểm viên lớp bào chế từ công thức L1, L2, L3 38 Bảng 3.22 Tiêu chuẩn sở đề xuất 40 Bảng 3.23 Điều kiện bảo quản mẫu thời điểm lấy mẫu đánh giá độ ổn định 41 iii DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Hình 1.1 Cơ chế tác dụng Dapagliflozin Hình 3.1 Đồ thị biểu diễn mối tương quan nồng độ diện tích pic DAP.PA 25 Hình 3.2 Đồ thị biểu diễn mối tương quan tuyến tính độ hấp thụ quang nồng độ Metformin HCl môi trường pH 6,8 PH 1,2 26 Hình 3.3 Đồ thị biểu diễn độ hòa tan DAP viên đối chiếu Xigduo pH 1,2 28 Hình 3.4 Đồ thị biểu diễn độ hòa tan MET viên đối chiếu Xigduo pH 6,8 28 Hình 3.5 Đồ thị biểu diễn độ hòa tan DAP CT F1, F2, F3 30 Hình 3.6 Đồ thị biểu diễn độ hòa tan DAP CT F2, F4, F5 31 Hình 3.7 Đồ thị biểu diễn độ hòa tan DAP công thức F6, F7, F8 32 Hình 3.8 Đồ thị biểu diễn độ hịa tan MET CT M1, M2, M3 33 Hình 3.9 Đồ thị biểu diễn độ hịa tan MET CT M3, M4, M5 34 Hình 3.10 Đồ thị biểu diễn độ hịa tan MET môi trường pH 1,2 35 Hình 3.11 Đồ thị biểu diễn độ hịa tan MET M3 pH 4,5 35 Hình 3.12 Đồ thị biểu diễn độ hịa tan MET công thức M6, M7, M8 36 Hình 3.13 Đồ thị biểu diễn độ hịa tan MET cơng thức M9,M10,M11,M12 37 Hình 3.14 Đồ thị biểu diễn độ hòa tan DAP từ CT L1, L2, L3 39 Hình 3.15 Đồ thị biểu diễn độ hòa tan MET từ CT L1, L2, L3 39 iv ĐẶT VẤN ĐỀ Đái tháo đường bệnh mạn tính xảy tuyến tụy khơng sản xuất đủ insulin thể sử dụng hiệu insulin sản xuất Bệnh đái tháo đường gia tăng tồn cầu với tốc độ chóng mặt Metformin hydroclorid biguanide - thuốc đầu tay điều trị đái tháo đường sử dụng rộng rãi tất quốc gia Metformin hydroclorid có tác dụng hạ glucose huyết khoảng 2-4 mmol/l giảm HbA1c đến 2% không gây hạ đường huyết mức sử dụng đơn lẻ [3] Tuy nhiên, thất bại với đơn trị liệu, việc phối hợp thuốc cần thiết để kiểm soát mức đường huyết Dapagliflozin chất ức chế chọn lọc natri-glucose cotransporter loại (iSGLT2), ngăn chặn tái hấp thu glucose ống lượn gần thận, làm tăng tiết glucose qua nước tiểu giảm nồng độ glucose máu Nó định quản lý bệnh nhân đái tháo đường type (T2D) tác dụng kéo dài việc giảm đường huyết HbA1c Nhược điểm metformin hydroclorid có thời gian bán thải ngắn đến giờ, sinh khả dụng thấp (50%) gây bất tiện phải dùng thuốc nhiều lần ngày Ngược lại, dapagliflozin propandiol có thời gian bán thải dài 12,9 [25] Do đó, việc bào chế kết hợp thuốc metformin hydroclorid phóng thích kéo dài dapagliflozin propandiol phóng thích tức thời giải pháp giúp kiểm soát đường huyết ổn định ngày, giảm tác dụng phụ không mong muốn Về mặt bào chế, metformin hydroclorid hoạt chất chịu nén kém, dễ tan nước hàm lượng dạng bào chế cao nên việc lựa chọn polyme kỹ thuật bào chế thích hợp để kiểm sốt phóng thích kéo dài khó khăn Ngồi hàm lượng dapagliflozin propandiol dạng bào chế thấp, điều gây bất lợi cho việc phối hợp hoạt chất metformin hydroclorid phóng thích kéo dài dapagliflozin propandiol phóng thích tức thời dạng bào chế với khối lượng viên phù hợp cho sử dụng [29], [24] Với lý trên, đề tài “Bước đầu nghiên cứu bào chế viên nén chứa metformin giải phóng kéo dài dapagliflozin giải phóng ngay” thực nhằm bào chế viên nén lớp chứa thành phần metformin hydroclorid 500 mg phóng thích kéo dài dapagliflozin propandiol 12,3 mg phóng thích tức thời đạt tiêu chuẩn chất lượng, độ ổn định tương đương sinh học với thuốc đối chiếu Xigduo 10/500 mg (Dapagliflozin/metformin hydroclorid) với mục tiêu nghiên cứu: Xây dựng công thức quy trình bào chế lớp giải phóng chứa Dapagliflozin propandiol Xây dựng cơng thức quy trình bào chế lớp giải phóng kéo dài chứa Metformin.HCl Bào chế đánh giá viên nén chứa thành phần Dapagliflozin propandiol Metformin hydroclorid CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan dapagliflozin 1.1.1 Công thức - Công thức phân tử: C21H25ClO6 Khối lượng phân tử: 408,87 - Tên IUPAC: (1S)-1,5-anhydro-1-[4-clo-3-(4-etoxybenzyl)-phenyl]-D-glucitol Hợp chất thuộc nhóm hợp chất hữu glycoside phenolic Đây hợp chất hữu có chứa cấu trúc phenol gắn với gốc glycosyl Dapagliflozin Cglycosyl gồm β-D-glucose nhóm hydroxy anomeric thay nhóm phenyl 4-chloro-3- (4-ethoxybenzyl) Vì Dapagliflozin có tính chất hóa học của: clo hữu cơ, hợp chất C-glycosyl ether thơm 1.1.2 Tính chất lí hóa - Nhiệt độ nóng chảy: 65oC - pKa = 13,23  0,70 - Cảm quan: Bột kết tinh màu trắng - Độ tan 25oC: Dapagliflozin tan nước (độ tan nước 0,173 mg/ml), ethanol có độ tan 17 mg/ml - Thuộc nhóm theo hệ thống phân loại sinh dược học BCS: dễ tan, thấm 1.1.3 Độ ổn định - Dapagliflozin có độ ổn định rắn kém, dễ bị phân hủy mơi trường acid, base, dễ bị oxy hố ánh sáng mặt trời, nhiệt độ, đồng thời cịn có tính hút ẩm cao - Khả hút ẩm mạnh: hút ẩm 7,4% 95% RH %DAP giải phóng (%) 120.00 100.00 80.00 60.00 40.00 20.00 0.00 0.5 L1 1.5 Thời gian (giờ) L2 L3 Xigduo 2.5 %MET giải phóng (%) Hình 3.14 Đồ thị biểu diễn độ hòa tan DAP từ CT L1, L2, L3 100.00 80.00 60.00 40.00 20.00 0.00 L1 Thời gian (giờ) L2 L3 Xigduo 10 Hình 3.15 Đồ thị biểu diễn độ hịa tan MET từ CT L1, L2, L3 Nhận xét: từ hình 3.14, 3.15 phụ lục 15, 16 ta thấy lực dập viên đánh giá thông qua lực gây vỡ viên) lớp ảnh hưởng đến khả giải phóng dược chất lớp giải phóng kéo dài, ảnh hưởng đến khả giải phóng dược chất lớp giải phóng nhanh Với mức lực gây vỡ viên công thức trên, dapagliflozin giải phóng > 90% sau 30 phút Tuy nhiên khả giải phóng metformin lớp lõi bị ảnh hưởng Lực gây vỡ viên tăng, khả giải phóng dược chất chậm Cơng thức L1 tạo viên có độ cứng tương đương viên đối chiếu (34kP) giải phóng metformin chậm nhất, giống viên đối chiếu Lực gây vỡ viên giảm dần (công thức L2, L3) giải phóng metformin nhanh Vậy với cơng thức viên thành phần trên, quy trình tối ưu với độ cứng lớp lõi khoảng 10kP độ cứng viên thành phần 34kP Vậy công thức viên hai thành phần tối ưu nêu bảng 3.19 quy trình bào chế viên hai thành phần tối ưu nêu mục 2.3.2.3 39 Dự thảo tiêu chuẩn chất lượng: Dựa vào kết kiểm nghiệm viên đối chiếu viên bào chế, em xin đề xuất tiêu chuẩn sở cho viên nghiên cứu: Bảng 3.22 Tiêu chuẩn sở đề xuất Tiêu chuẩn Viên đối chiếu Xigduo Viên bào chế Hình thức Viên nén bao phim hình oval (nhân chứa metformin hydroclorid 500mg giải phóng kéo dài lớp dapagliflozin propandiol giải phóng tức thời), chiều dài 20mm, màu cam nhạt, mặt nhẵn Viên nén hình oval, màu trắng, hai mặt trơn, cạnh thành viên lành lặn Định tính Phép thử định tính dapagliflozin propandiol metformin hydroclorid Độ cứng STT Định lượng 34kP Hàm lượng dapagliflozin lớp DAP: 10mg DAP theo nhãn Hàm lượng metformin lớp MET: 500mg MET.HCl theo nhãn - môi trường pH 1,2: % giải phóng dapagliflozin: + Sau 30 phút đạt: 88,76% % giải phóng metformin + Sau đạt: 26,94% Độ hòa tan + Sau đạt: 42,20% - Trong mơi trường pH 6,8: Độ hịa tan metformin: + Sau đạt: 61,17% + Sau đạt: 77,70% + Sau đạt: 86,04% 40 Chế phẩm phải thể phép thử định tính dapagliflozin propandiol metformin hydroclorid 34kP Hàm lượng dapagliflozin lớp DAP:12,3mg DAP.PA Hàm lượng metformin lớp MET: 500mg MET.HCl -2 mơi trường pH 1,2: % giải phóng dapagliflozin: + Sau 30 phút phải giải phóng:  85% % giải phóng metformin + Sau đạt: 20-40% + Sau đạt: 30-50% Trong môi trường pH 6,8: Độ hòa tan metformin: + Sau đạt: 60-65% + Sau đạt: 65-85% + Sau đạt: 85-95% Đánh giá độ ổn định Điều kiện bảo quản thời điểm lấy mẫu: Chế phẩm nghiên cứu dự kiến lưu hành Việt Nam (vùng khí hậu IVB) nên theo hướng dẫn ASEAN [12] mẫu thử nghiệm bảo quản điều kiện cụ thể bảng sau: Bảng 3.23 Điều kiện bảo quản mẫu thời điểm lấy mẫu đánh giá độ ổn định Nghiên cứu Cấp tốc Dài hạn Điều kiện bảo quản Nhiệt độ: 40oC  2oC Độ ẩm tương đối 75%  5% Nhiệt độ: 30oC  2oC Độ ẩm tương đối 75%  5% Thời điểm lấy mẫu (tháng) 0, 3, 0, 3, 6, 9, 12, 18, 24 Các tiêu khảo sát gồm cảm quan, độ hòa tan hàm lượng hoạt chất viên Chỉ tiêu tạp chất thử thời điểm 0, 6, 12, 18, 24 tháng Do điều kiện nghiên cứu gặp nhiều khó khăn thời gian có hạn nên đề tài tạm dừng kết ban đầu 41 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT  KẾT LUẬN Đề tài thực mục tiêu đề ra: - Bào chế lớp giải phóng chứa dapagliflozin propandiol Đã chọn thành phần tá dược (crospovidon chiếm 4%) lực dập tối ưu, sau 30 phút thử hòa tan 90% dapagliflozin propandiol giải phóng Bào chế lớp giải phóng kéo dài chứa metformin.HCl tương đương viên đối chiếu Xigduo XR Đã chọn thành phần phù hợp phương pháp bào chế viên xát hạt ướt với thời - gian ủ ẩm 30 phút, thời gian sấy 60 phút độ cứng viên phù hợp 10kP metformin hydroclorid giải phóng khỏi dạng cốt sử dụng tá dược kiểm sốt giải phóng HPMC K100M chiếm 40% khơng phụ thuộc vào pH mơi trường hịa tan - Bào chế viên nén chứa thành phần dapagliflozin propandiol metformin.HCl Đã chọn thành phần viên lớp độ cứng tối ưu lớp lõi GPKD viên lớp (34kP) Dapagliflozin propandiol giải phóng 90% sau 30 phút thử hòa tan, tương đương viên đối chiếu Xigduo Metformin HCl giải phóng tương đương viên đối chiếu Xigduo Bột dapagliflozin propandiol cốm Metformin HCl có độ trơn chảy độ đồng hàm lượng tốt, tiến hành nâng cấp quy mơ lớn  ĐỀ XUẤT Từ trình thực đề tài kết ban đầu đạt được, em có vài đề xuất sau: - Tiếp tục tiến hành nghiên cứu viên thu với quy mô lớn để đánh giá đặc tính khả giải phóng dược chất viên làm quy mô lớn - Tiến hành nghiên cứu độ ổn định chế phẩm 42 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tài liệu tham khảo tiếng Việt 10 Bộ môn Bào Chế (2021), Bào chế sinh dược học, Đại học Dược Hà Nội, Hà Nội Bộ Y tế (2017), Dược điển Việt Nam V, Nhà xuất Y học, Hà Nội Bộ Y tế Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất Y học, tr.955-957, 1292-1294 Bộ Y tế (2011), Phụ lục 2: thuốc điều trị bệnh đái tháo đường týp 2, Quyết định 3280/QĐ-BYT định việc ban hành tài liệu chun mơn hướng dẫn chẩn đốn điều trị bệnh đái tháo đường týp ngày 09 tháng năm 2011 Bộ trưởng Bộ Y tế, Hà Nội Đồng Thị Hoàng Yến (2019), Luận án Tiến Sĩ Dược học Nghiên cứu bào chế bước đầu đánh giá sinh khả dụng viên lornoxicam giải phóng có kiểm sốt, Đại học Dược Hà Nội, Hà Nội Đồng Thị Hoàng Yến; Vũ Đình Tuấn; Phạm Thành Đạt; Nguyễn Thạch Tùng; Nguyễn Đăng Hịa (2018), "Nghiên cứu xây dựng cơng thức viên nén dạng cốt lornoxicam giải phóng kéo dài với tá dược hydroxypropyl methylcellulose", Tạp chí Dược học, 508, pp.15-20 Nguyễn Ngọc Chiến; Bùi Tuyết Mai (2012), "Nghiên cứu xây dựng công thức bào chế viên nén phối hợp Metformin giải phóng kéo dài Glipizid giải phóng ngay", Tạp chí Dược học, 440, pp.2-7 Nguyễn Ngọc Nhã Thảo (2019), Luận án Tiến sĩ Dược học Nghiên cứu bào chế đánh giá tương đương sinh học viên nén phóng thích kéo dài chứa metformin sitagliptin, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh, Thành phố Hồ Chí Minh Nguyễn Xuân Đình (2011), Nghiên cứu bào chế viên nén Metformin hydroclorid GPKD, Trường đại học Dược Hà Nội, Hà Nội Trần Thị Vân Anh; Nguyễn Xuân Đình; Phạm Thị Minh Huệ; Nguyễn Thanh Hải (2012), "Nghiên cứu ứng dụng cốt thân nước HPMC bào chế viên nén metformin giải phóng kéo dài", Tạp chí Dược học, 436, pp.10-13 Tài liệu nước 11 (MHRA), T B P C S o t M a H P R A., British Pharmacopoeia 2020 The Stationery Office: UK, 2020 12 ASEAN, Asean guideline on stability study of drug product 2013; pp 3-40 13 Bagyalakshmi, J.; Krishna, Y P.; Ravi, T K (2011), "Bilayer tablet formulation of metformin hydrochloride and glipizide: A novel approach in the treatment of diabetes", International Journal of Pharmaceutical Sciences Review and Research, (2), pp.209-215 14 Bailey, C J.; Path., M R C.; Turner, R C (1996), "Metformin", 334, (574-579) 15 CHITRA, K "development and characterization of bilayered floating tablets containing novel sglt2 inhibitors and metformin hcl" 16 Chitra, K P "Evaluation of batches containing various grades of hpmc at varying concentrations of floating bilayered tablet containing metformin hydrochloride and sglt2 inhibitor", World Journal of Pharmaceutical Research, 11 (7), pp.816-824 17 Cho, S.; Lee, J.; Yoo, Y.; Cho, M.; Sohn, S.; Lee, B.-J (2021), "Improved Manufacturability and In Vivo Comparative Pharmacokinetics of Dapagliflozin Cocrystals in Beagle Dogs and Human Volunteers", Pharmaceutics, 13 (1), pp.117 18 Chowdary, Y A.; Raparla, R.; Madhuri, M (2014), "Formulation and Evaluation of Multilayered Tablets of Pioglitazone Hydrochloride and Metformin Hydrochloride", Journal of Pharmaceutics (Cairo), 2014, pp.1-14 19 Chun, M H.; Kim, J Y.; Park, E S.; Choi, D H (2021), "Development of a Robust Control Strategy for Fixed-Dose Combination Bilayer Tablets with Integrated Quality by Design, Statistical, and Process Analytical Technology Approach", Pharmaceutics, 13 (9), pp.1443 20 Deng, J.-H.; Lu, T.-B.; Sun, C C.; Chen, J.-M (2017), "Dapagliflozin-citric acid cocrystal showing better solid state properties than dapagliflozin", European Journal of Pharmaceutical Sciences, 104, pp.255-261 21 Desai, D.; Wang, J.; Wen, H.; Li, X.; Timmins, P (2013), "Formulation design, challenges, and development considerations for fixed dose combination (FDC) of oral solid dosage forms", Pharmaceutical Development and Technology, 18 (6), pp.1265-1276 22 Easton, J.; Noble, S.; Perry, C M (2003), "Developing fixed combination drug products– Technical challenges and opportunities", Drugs, 63 (3), pp.311-340 23 Easton, J., Stuart Noble, and Caroline M Perry (2003), Amoxicillin/clavulanic acid, tr.311-340 24 Hanefeld, M.; Bornstein, S R.; Barthel, A (2014), "Modern medical treatment of type diabetes", Deutsche Medizinische Wochenschrift, 139 (49), pp.2494-2497 25 Kasichayanula, S (2014), "Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of dapagliflozin, a selective inhibitor of sodium-glucose co-transporter type 2", Clinical pharmacokinetics, 51, pp.17-27 26 Katsiki, N.; Papanas, N.; Mikhailidis, D P (2010), "Dapagliflozin: more than just another oral glucose-lowering agent?", Expert Opinion on Investigational Drugs, 19 (12), pp.1581-1589 27 Plosker, G L (2012), Dapagliflozin, tr.2289-2321 28 Serebruany, V L (2004), "Magnitude and time course of platelet inhibition with Aggrenox® and Aspirin in patients after ischemic stroke: the AGgrenox versus Aspirin Therapy Evaluation (AGATE) trial", European journal of pharmacology, 499, pp.315-324 29 Tan, X.; Hu, J (2016), "Combination therapy for type diabetes: dapagliflozin plus metformin", Expert Opinion on Pharmacotherapy, 17 (1), pp.117-126 30 Tang, W.; Engman, H.; Zhu, Y.; Dayton, B.; Boulton, D W (2019), "Bioequivalence and Food Effect of Dapagliflozin/Saxagliptin/Metformin Extended-release Fixed-combination Drug Products Compared With Coadministration of the Individual Components in Healthy Subjects", Clinical Therapeutics, 41 (8), pp.1545-1563 31 The United States Pharmacopeial Convention, The United States Pharmacopeia (USP) 42 - The National Formulary (NF) 37 Rockville, MD: US, 2019 32 Timmins, P., Developing fixed combination drug products– Technical challenges and opportunities In The 10th Annual Drug Delivery Partnerships, Phoenix: AZ, USA, 2006 33 Vicknasingam, B.; Mazlan, M.; Schottenfeld, R S.; Chawarski, M C (2010), "Injection of buprenorphine and buprenorphine/naloxone tablets in Malaysia", Drug and Alcohol Dependence, 111 (1-2), pp.44-49 34 Wadher, K J.; Kakde, R B.; Umekar, M J (2011), "Study on sustained-release metformin hydrochloride from matrix tablet: Influence of hydrophilic polymers and in vitro evaluation", International Journal of Pharmaceutical Investigation, (3), pp.157-163 35 Yan, L H.; Anjin, T.; Jiancheng, Y Dapagliflozin and metformin complex extended release tablet and preparation method thereof 2015 PHỤ LỤC Phụ lục 1: Sắc ký đồ mẫu chuẩn Phụ lục 2: Sắc ký đồ mẫu thử Phụ lục 3: Sắc ký đồ mẫu thử hòa tan lớp DAP giải phóng Phụ lục 4: Sắc ký đồ mẫu thử hòa tan MET DAP Phụ lục 5: Kết ảnh hưởng DAP đến độ hấp thụ MET PH 6,8 Phụ lục 6: Phần trăm DAP giải phóng cơng thức F1, F2, F3 Phụ lục 7: Phần trăm DAP giải phóng công thức F2, F4, F5 Phụ lục 8: Phần trăm DAP giải phóng cơng thức F6, F7, F8 Phụ lục 9: Phần trăm MET giải phóng công thức M1, M2, M3 Phụ lục 10: Phần trăm MET giải phóng cơng thức M3, M4, M5 Phụ lục 11: Phần trăm MET giải phóng công thức M3 pH 1,2 Phụ lục 12: Phần trăm MET giải phóng cơng thức M3 pH 4,5 Phụ lục 13: Phần trăm MET giải phóng cơng thức M6, M7, M8 Phụ lục 14: Phần trăm MET giải phóng cơng thức M9, M10, M11, M12 Phụ lục 15: Phần trăm DAP giải phóng cơng thức L1, L2, L3 Phụ lục 16: Phần trăm MET giải phóng cơng thức L1, L2, L3 Phụ lục 17: Hình ảnh viên đối chiếu xigduo viên bào chế Phụ lục 1: Sắc ký đồ mẫu chuẩn Phụ lục 2: Sắc ký đồ mẫu thử chứa Dapa Phụ lục 3: Sắc ký đồ mẫu thử hòa tan lớp DAP giải phóng Phụ lục 4:Sắc ký đồ mẫu thử hịa tan MET DAP Nồng độ Độ hấp thụ Độ hấp thụ quang Độ hấp thụ Metformin quang mẫu trắng mẫu đối chiếu quang mẫu thử (ug/ml) (Abs) (Abs) (Abs) 0,00 0,247 0,249 0,00 0,313 0,317 0,00 0,400 0,405 0,00 0,482 0,490 0,00 0,645 0,649 Phụ lục 5: Kết ảnh hưởng DAP đến độ hấp thụ MET PH 6,8 Thời điểm (phút) F1(%) F2(%) F3(%) Xigduo (%) 00,00  00,00 00,00  00,00 00,00  00,00 00,00  00,00 15 92,76  2,40 88,76  4,83 86,52  5,67 87,41  4,15 30 94,66  5,31 93,58  3,65 98,83  4,32 94,05  2,10 45 101,09  1,72 94,76  2,19 97,58  3,84 96,16  1,78 Phụ lục 6: Phần trăm DAP giải phóng cơng thức F1, F2, F3 Thời điểm (phút) F2(%) F4(%) F5(%) Xigduo(%) 00,00  00,00 00,00  00,00 00,00  00,00 00,00  00,00 15 88,76  4,83 85,03  2,87 91,94  6,12 87,41  4,15 30 93,58  3,65 90,02  4,95 100,46  4,38 94,05  2,10 45 94,76  2,19 96,44  1,36 105,82  2,24 96,16  1,78 Phụ lục 7: Phần trăm DAP giải phóng cơng thức F2, F4, F5 Thời điểm (phút) F6(%) F7(%) F8(%) Xigduo(%) 00,00  00,00 00,00  00,00 00,00  00,00 00,00  00,00 15 88,76  4,83 91,82  3,51 84,21  4,27 87,41  4,15 30 93,58  3,65 90,18  1,06 89,26  4,05 94,05  2,10 45 94,76  2,19 98,97  1,56 91,10  3,31 96,16  1,78 Phụ lục 8: Phần trăm DAP giải phóng cơng thức F6, F7, F8 T (giờ) M1(%) M2(%) M3(%) Xigduo(%) 00,00  0,00 00,00  0,00 00,00  0,00 00,00  0,00 50,23  3,15 35,88  2.67 30,03  2,98 26,94  0,78 72,34  2,53 49,86  2.54 44,97  3,49 42,20  1,23 96,66  2,88 79,03  3.20 62,86  3,23 61,17  2,57 100,99  2,05 85,38  1.36 81,27  1,43 77,70  3,31 101,99  1,89 98,89  2.07 90,51  3,65 86,04  0,74 F1 43,58 18,70 5,30 F2 30,81 48,52 75,22 Phụ lục 9: Phần trăm MET giải phóng cơng thức M1, M2, M3 Thời gian (giờ) M3(%) M4(%) M5(%) Xigduo(%) 00,00 0,00 00,00 0,00 00,00 0,00 00,00 0,00 30,03  0.70 32,13  0,66 33,12  0,51 26,94  0,78 44,97  0.69 48,85  1,55 50,62  0,96 42,20  1,23 62,86  1.30 64,99  3,13 65,66  0,55 61,17  2,57 81,27  2.05 86,83  1,57 88,18  1,44 77,70  3,31 90,51 1.73 92,12  0,59 92,37  0,80 86,04  0,74 F1 5,30 10,50 12,21 F2 75,21 61,30 58,08 Phụ lục 10: Phần trăm MET giải phóng cơng thức M3, M4, M5 Thời gian (giờ) M3(%) Xigduo(%) 00,00  0,0 00,00  0,0 31,26  2,65 28,02  3,25 48.54  1,97 45,21  2,21 66.35  1,94 62,76 1,73 84,43  2,78 82,51 2,97 95,11  1,85 92,37  1,21 F1 F2 4,76 76,65 Phụ lục 11: Phần trăm MET giải phóng công thức M3 pH 1,2 Thời gian (giờ) M3(%) Xigduo(%) 00,00  0,00 00,00  0,00 26,58  3,67 24,90 1,07 39,11  4,98 34,38  2,87 53,75  2,74 50,99  1,98 68,74  1,98 64,15  3,14 78,08  1,99 72,82  2,15 F1 7,69 F2 68,42 Phụ lục 12: Phần trăm MET giải phóng cơng thức M3 pH 4,5 Thời gian M6 (10kP) M7 (15kP) M8 (20kP) Xigduo(%) 00,00  0,00 00,00  0,00 00,00  0,00 00,00  0,00 30,03  4,35 29,37  3,65 30,03  2,05 26,94  0,78 46,63  3,67 46,62  2,89 44,97  4,30 42,20  1,23 64,08  3,23 64,74  2,75 62,86  3,90 61,17  2,57 79,08  2,64 83,06  1,27 81,27  2,59 77,70  3,31 91,22  2,55 87,22  2,04 90,51  2,93 86,04  0,74 F1 5,78 5,77 5,30 F2 72,96 72,68 75,21 (giờ) Phụ lục 13: Phần trăm MET giải phóng cơng thức M6, M7, M8 Thời gian (giờ) M9(%) M10(%) M11(%) M12(%) Xigduo(%) 00,00  0,00 00,00  0,00 00,00  0,00 00,00  0,00 00,00  0,00 34,44  4,25 30,03  2,98 32,46  3,89 31,69  3,66 26,94  0,78 44,66  2,20 44,97  3,49 44,21  1,35 42,40  2,95 42,20  1,23 64,88  3,28 62,86  3,23 64,97  0,87 62,94  1,06 61,17  2,57 83,21  3,59 81,27  1,43 88,58  3,66 84,14  4,14 77,70  3,31 93,98  2,76 90,51  3,65 97,26  1,93 93,07  1,23 86,04  0,74 F1 9,22 5,30 11,37 6,87 F2 63,35 75,22 57,55 67,24 Phụ lục 14: Phần trăm MET giải phóng cơng thức M9, M10, M11, M12 Thời gian (giờ) L1(%) L2(%) L3(%) Xigduo(%) 00,00  0,00 00,00  0,00 00,00  0,00 00,00  0,00 0,25 86,94  3,98 91,58  3,89 96,94  2,66 87,41  4,15 0,5 91,68  3,49 94,33  3,35 100,55  2,95 94,05  2,10 0,75 90,95  3,23 94,16  2,87 101,15  3,06 96,16  1,77 91,55  1,43 94,15  3,66 101,16  4,14 96,64  1,34 95,04  3,65 96,07  1,93 102,23  1,23 96,48  2,26 Phụ lục 15: Phần trăm DAP giải phóng cơng thức L1, L2, L3 Thời gian (giờ) L1(%) L2(%) L3(%) Xigduo(%) 00,00  0,00 00,00  0,00 00,00  0,00 00,00  0,00 26,06  2,98 35,50  3,69 40,00  3,65 28,02  3,78 44,29  3,49 50,40  2,35 56,93  2,95 45,21  1,23 58,68  3,23 67,30  1,87 75,80  1,19 61,71  2,57 79,09  1,43 83,93  3,06 87,22  1,10 77,70  3,21 F1 F2 90,67  3,65 4,00 78,56 93,12  1,93 10,57 61,45 92,07  1,23 18,16 49,57 86,04  2,74 Phụ lục 16: Phần trăm MET giải phóng cơng thức L1, L2, L3 Phụ lục 17: Hình ảnh viên đối chiếu xigduo viên bào chế BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI ĐỖ THỊ LAN BƯỚC ĐẦU NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN CHỨA METFORMIN GIẢI PHÓNG KÉO DÀI VÀ DAPAGLIFLOZIN GIẢI PHÓNG NGAY KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI – 2022 ... viên phù hợp cho sử dụng [29], [24] Với lý trên, đề tài ? ?Bước đầu nghiên cứu bào chế viên nén chứa metformin giải phóng kéo dài dapagliflozin giải phóng ngay? ?? thực nhằm bào chế viên nén lớp chứa. .. nghiên cứu 14 2.2.1 Nghiên cứu bào chế lớp giải phóng chứa Dapagliflozin propandiol 14 2.2.2 Nghiên cứu bào chế lớp giải phóng kéo dài chứa Metformin hydroclorid 14 2.2.3 Nghiên cứu. .. sắt vàng (Fe2O3.H2O), oxit sắt đỏ (Fe2O3) 13 2.2 Nội dung nghiên cứu 2.2.1 Nghiên cứu bào chế lớp giải phóng chứa Dapagliflozin propandiol 2.2.2 Nghiên cứu bào chế lớp giải phóng kéo dài chứa Metformin