Tế bào gốc từ tủy xương: Đặc điểm, tiềm năng và ứng dụng trong điều trị biến chứng bệnh tiểu đường

Bài viết Tế bào gốc từ tủy xương: Đặc điểm, tiềm năng và ứng dụng trong điều trị biến chứng bệnh tiểu đường cung cấp một số thông tin về đặc điểm của các loại tế bào gốc từ BM và vai trò của chúng ở bệnh DM: chúng bị ảnh hưởng như thế nào bởi sự toàn vẹn của BM, tiềm năng và ứng dụng của tế bào gốc từ BM trong điều trị các biến chứng của DM. Trên cơ sở đó, nhóm tác giả đề xuất một số phương pháp mới để tối ưu hóa liệu pháp tế bào gốc.

Khoa học Y - Dược / Các lĩnh vực khác khoa học y - dược DOI: 10.31276/VJST.64(7).28-33 Tế bào gốc từ tủy xương: đặc điểm, tiềm ứng dụng điều trị biến chứng bệnh tiểu đường Nguyễn Ngọc Hiếu1*, Nguyễn Chí Trường2, Nguyễn Chí Tồn1, Nguyễn Vân Hương3, Ngô Thị Minh Thu1, Lâm Phạm Phước Hùng4 Trường Đại học Duy Tân Bệnh viện Đa khoa Quảng Ngãi Trường Đại học Nguyễn Tất Thành Bệnh viện Da liễu TP Hồ Chí Minh Ngày nhận 3/3/2021; ngày chuyển phản biện 8/3/2021; ngày nhận phản biện 5/4/2021; ngày chấp nhận đăng 9/4/2021 Tóm tắt: Tiểu đường (Diabetes mellitus - DM) bệnh mạn tính khơng lây, gia tăng nhanh chóng, nước phát triển trở thành gánh nặng bệnh tật toàn cầu Điều làm cho bệnh DM trở nên nghiêm trọng biến chứng Trong y học tái tạo, liệu pháp tế bào gốc đánh giá phương pháp điều trị hiệu biến chứng DM Tế bào gốc có nguồn gốc từ tủy xương (Bone marrow - BM) xem ứng cử viên sáng giá liệu pháp Tuy nhiên, thân BM bị ảnh hưởng bệnh lý DM phát triển bệnh lý vi mạch bệnh thần kinh tương tự mô khác thể Bài báo tổng quan cung cấp số thông tin đặc điểm loại tế bào gốc từ BM vai trò chúng bệnh DM: chúng bị ảnh hưởng toàn vẹn BM, tiềm ứng dụng tế bào gốc từ BM điều trị biến chứng DM Trên sở đó, nhóm tác giả đề xuất số phương pháp để tối ưu hóa liệu pháp tế bào gốc Từ khóa: biến chứng tiểu đường, tế bào gốc, tiểu đường, tủy xương Chỉ số phân loại: 3.5 Đặt vấn đề DM rối loạn chuyển hóa đặc trưng đường huyết cao Tăng đường huyết mạn tính gây biến chứng khó lường, có tỷ lệ tử vong cao, bệnh DM coi bệnh nguy hiểm Trên tồn giới có khoảng 387 triệu người mắc bệnh DM, dự kiến năm 2030 tỷ lệ tử vong bệnh đứng thứ toàn giới Ở Việt Nam, 10 năm trở lại đây, bệnh nhân DM tăng khoảng 5,54% ngày trẻ hóa [1] Tăng đường huyết mạn tính gây biến chứng tim mạch, động mạch ngoại biên, loét, suy thận mạn… làm tăng tỷ lệ tử vong gánh nặng bệnh tật Hiện nay, với phát triển y học đại, có nhiều phương pháp nghiên cứu điều trị biến chứng DM chưa mang lại hiệu cao Liệu pháp dựa tế bào gốc có nhiều hứa hẹn việc điều trị biến chứng DM Gần đây, giới có nhiều cơng trình cơng bố tiềm tế bào gốc có nguồn gốc từ BM điều trị số biến chứng DM mang lại hiệu đáng kể [2] Trong tổng quan này, chúng tơi tóm tắt ngắn gọn đặc điểm tế bào gốc từ BM thành tựu ứng dụng tế bào gốc có nguồn gốc từ BM điều trị biến chứng DM Chúng thảo luận ưu nhược điểm liệu pháp tế bào gốc từ BM, đặc biệt * phát biến chứng thường gặp DM ảnh hưởng đến BM gây hạn chế việc huy động tế bào trình điều trị Cuối cùng, đề xuất số giải pháp khả thi để cải thiện phương pháp trị liệu tế bào Tế bào gốc có nguồn gốc từ BM ổ (niches) tế bào gốc BM nguồn chứa tế bào gốc đa tiềm người (HPSCs) thể người trưởng thành, cung cấp vi mơi trường cụ thể để trì trạng thái “gốc” tế bào Ở đây, cung cấp nhìn tổng quan ngắn gọn quần thể tế bào tổ chức chúng ổ BM Tế bào gốc tạo máu (HSC) HSC quần thể khơng đồng nhất, tạo tế bào máu Chúng định nghĩa tế bào gốc trưởng thành, đa tiềm có khả tự đổi Dựa khả khôi phục lại quần thể tế bào máu ghép vào động vật chiếu xạ, quần thể HSC khác xác định HSC ngắn hạn short-term HSCs (ST-HSC) HSC dài hạn long-term HSCs (LT-HSC) [3] Ở người, CD34 dấu ấn đặc trưng HSCs sử dụng để chọn lọc quần thể HSCs cho thử nghiệm liệu pháp tế bào lâm sàng Việc chọn lọc tế bào máu có CD3+ kháng nguyên Lin- cho phép thu lượng tế bào mang hoạt tính tiền thân hay tính gốc cao Hơn nữa, quần thể thu Tác giả liên hệ: Email: ngochieu0707@gmail.com 64(7) 7.2022 28 Khoa học Y - Dược / Các lĩnh vực khác khoa học y - dược Bone marrow-derived stem cells: characters, potentials, and applications in the treatments of diabetic complications Ngoc Hieu Nguyen1*, Chi Truong Nguyen2, Chi Toan Nguyen1, Van Huong Nguyen3, Thi Minh Thu Ngo1, Pham Phuoc Hung Lam4 Duy Tan University Quang Ngai Provincial General Hospital Nguyen Tat Thanh University Ho Chi Minh city Hospital of Dermato Venereology Received March 2021; accepted April 2021 Abstract: Diabetes mellitus  (DM) has  become  one of the most prevalent non-communicable diseases  affecting people around the  world, growing rapidly, especially in developing countries, and becoming a global health and economic burden The main complications of DM make it serious for patients In regenerative medicine, stem cell therapy is highly regarded as a new method of effective treatment of complications of DM Stem cells derived from bone marrow (BM) are considered to be a bright candidate for this therapy However, BM itself is affected by diabetic pathologies, as affected BM could develop pathological micro-vessels and neuropathy similar to the tissues of the body In this review, the authors provide information about the characteristics of BM stem cells, assessing the role of BM stem cells in DM: how they are affected by the integrity of the BM, potential, and how they can be used to treat these diabetic complications Finally, the authors propose new methods for optimising stem cell therapies Keywords: bone marrow (BM), diabetes mellitus (DM), diabetic complications, stem cell Classification number: 3.5 sau làm giàu cách chọn lọc Thy1+ (một dấu ấn tế bào gốc) Bổ sung thêm chọn lọc CD38-, CD45+ CD49+ để giúp nhận dạng LT-HSCs Kusumbe cs (2014) [4] chứng minh, BM HSCs tham gia trực tiếp vào trình tạo mạch mới, thay chuyển đổi loại tế bào sang loại tế bào khác, có mối liên hệ tế bào tạo máu tế bào mạch máu Tế bào gốc trung mô (MSC) MSC quần thể tế bào đa tiềm đặc trưng BM số mô trưởng thành khác 64(7) 7.2022 Chúng có hình dạng giống ngun bào sợi, có khả tăng sinh cao, điều hòa miễn dịch biệt hóa thành dịng tế bào chun biệt tế bào xương, sụn…, ngồi MSC cịn có tiềm biệt hóa thành tế bào thần kinh nội mô [3] Chúng thường biểu dấu ấn tế bào trung mô CD44, CD90, CD49, CD54, CD105, CD73, âm tính với dấu ấn tế bào tạo máu CD45, CD14, CD11b dấu ấn tế bào nội mô CD144, glycoprotein đa sắc tố (von Willebrand factor - vWf) protein bám dính tế bào mạch máu (Vascular cell adhesion molecule - VCAM-1) [5] Từ cho thấy MSC có nhiều tiềm ứng dụng y học tái tạo Tế bào tiền thân nội mô (EPC) Các EPC tế bào tạo mạch, lần phát vào năm 1997 Xác định EPC tập hợp tế bào bạch cầu/đơn nhân nhận biết với marker nội mô, CD31, KDR vWf [6] Chúng coi quần thể khác EPC trưởng thành (Endothelial colony forming cell - ECFC), khơng có nguồn gốc từ tủy giống với tế bào nội mơ, có khả chúng bắt nguồn từ tế bào tiền thân liên quan đến mạch máu Vai trò EPC chủ yếu paracrine biệt hóa thành tế bào tạo mạch [7] EPC nghiên cứu rộng rãi lâm sàng nhờ vai trị hỗ trợ chúng q trình tạo mạch Hiệu điều trị biến chứng DM tế bào gốc có nguồn gốc từ BM Bệnh võng mạc DM Bệnh võng mạc DM (Diabetic retinopathy - DR) nguyên nhân gây suy giảm thị lực người trưởng thành độ tuổi lao động nước phương Tây Cơ chế DR có liên quan đến việc pericyte (một loại tế bào cung cấp môi trường chống viêm ổn định cho tế bào nội mô võng mạc người) Trong giai đoạn đầu, DM làm suy yếu khả tự làm pericyte tồn tế bào nội mô, dẫn đến thiếu ôxy vi mơi trường võng mạc Điều kích hoạt di chuyển yếu tố kích thích giảm ơxy 1α (Hypoxia inducible factor - alpha - HIF-1α), từ dẫn đến biểu tăng yếu tố tăng trưởng nội mạch A (VEGF-A) Sản xuất VEGF-A kéo dài kích thích tân sinh mạch, hình thành sẹo ngun bào sợi gây rò rỉ thành mạch, dẫn đến bệnh võng mạc DM (PDR) [8] Liệu pháp tế bào đề xuất phương pháp để điều trị PDR cho DM, MSCs coi ứng cử viên sáng giá Nhiều nghiên cứu tương đương MSCs pericyte, qua giúp MSC trở thành tế bào thay đầy tiềm Hơn nữa, MSCs có nguồn gốc BM có khả biệt hóa thành tế bào nhận kích thích ánh sáng biểu mơ sắc tố võng mạc in vitro in vivo Điều coi quan trọng cho thoái hóa thần kinh, bao gồm phản ứng 29 Khoa học Y - Dược / Các lĩnh vực khác khoa học y - dược tế bào thần kinh đệm, kích hoạt vi tế bào thần kinh đệm tế bào thần kinh chết theo chương trình, diễn giai đoạn đầu DR Giai đoạn I/II thử nghiệm lâm sàng sử dụng MSCs điều trị viêm võng mạc sắc tố, Qu cs (2017) [9] cho thấy, ghép MSC BM điều trị bệnh võng mạc sắc tố sau tuần điều trị nhận thấy biệt hóa tế bào nhận kích thích ánh sáng tốt, kích hoạt microglia gliosis tế bào Müller ức chế Trong nghiên cứu lâm sàng, Siqueira cs (2015a) [10] chứng minh cải thiện tốt điều trị bệnh nhân, nhiên thời gian ngắn, sau 12 tháng điều trị chúng khơng cịn hiệu Bên cạnh MSC, CD34+ HSC xem nhân tố thay lý tưởng Ghép tế bào CD34+ cho thấy tương tự MSCs, khả phục hồi mạch máu võng mạc tác dụng bảo vệ tế bào thần kinh Quan trọng hơn, ghép tế bào CD34+ có nguồn gốc BM an toàn dung nạp tốt lâu dài [9] Park cs (2012) [11] cho thấy, tế bào CD34+ sau tháng kể từ ghép khơng có dấu hiệu khối u nội nhãn phát triển mô bất thường Moisseiev cs (2016) [12] ghép tế bào CD34+ HSC sau tuần nhận thấy tế bào võng mạc phục hồi nhanh, họ cịn nhận thấy có thay đổi biểu 300 gen, chủ yếu gen điều hòa chức tế bào nhận kích thích ánh sáng chết tế bào theo chương trình Những sở cho thấy tiềm thử nghiệm lâm sàng bệnh nhân bị mù không hồi phục từ bệnh lý võng mạc khác nhau, bao gồm DR Trước đây, Siqueira cs (2015b) [13] điều trị cho bệnh nhân bị phù điểm vàng võng mạc liên quan đến thối hóa điểm vàng võng mạc, quan sát thấy cải thiện biểu thị giác bệnh nhân Bệnh tim DM (DCM) DCM đặc trưng tăng khối lượng độ dày thành thất trái liên quan đến phì đại tế bào tim Tương tự biến chứng DM khác, DCM bắt nguồn từ thay đổi chuyển hóa liên quan đến tăng đường huyết mạn tính Kháng insulin dẫn đến chuyển đổi từ trình chuyển hóa ơxy hóa glucose sang q trình ơxy hóa axit béo tự do, địi hỏi nhiều ơxy Những yếu tố gây thiếu máu tim chuyển hóa yếm khí, từ tạo nhiều chất chuyển hóa lactate axit dẫn đến tích tụ lipid, thay đổi co bóp tim apoptosis [14] Strees ơxy hóa gia tăng hình thành sản phẩm glycat hóa bền vững (AGE) góp phần gây xơ hóa tế bào chết theo chương trình, xuất rối loạn chức nội mô biểu thay đổi tính thấm tăng bạch cầu, dẫn đến phù viêm tim [14] Liệu pháp tế bào mang lại lợi ích cho DCM thông qua chế tái tạo, pro-angiogen, chống xơ hóa viêm Trong in vitro in vivo, MSC có khả biệt hóa thành tế bào tim Trong nghiên cứu ghép MSC chuột bị suy tim, MSC kích thích, tăng đáng kể mật độ mao mạch 64(7) 7.2022 giảm collagen tim, dẫn đến giảm áp lực cuối tâm trương thất trái Ngồi ra, nghiên cứu cịn cho thấy, tình trạng xơ hóa giảm đáng kể, số tim cải thiện Bên cạnh đó, MSCs bảo vệ tế bào tim khỏi bị apoptosis cách điều hòa protein 14-3-3 p-Ask1 hay làm giảm tân nhiễm tế bào miễn dịch [15] Gần đây, tế bào BM từ bệnh nhân bị nhồi máu chứng minh di chuyển theo hướng SDF-1 làm phong phú thêm cho tế bào với hoạt động chữa bệnh [16] Ngồi ra, EPC có nguồn gốc BM khơng thúc đẩy q trình tân mạch mà cịn chống xơ hóa tim bệnh nhân DM cách ức chế paracrine miR-155 Cheng cs (2012) [17] cho rằng, EPC cải thiện chức tim bệnh thông qua giảm collagen tuýp I, Bax, caspase-3 p67phox, đồng thời làm tăng biểu Bcl-2 mangan superoxide effutase (MnSOD) EPC làm giảm biểu Caspase-3 tăng biểu gen Bcl2, VEGF bFGF, từ sửa chữa tim DM type [18] Cho đến nay, liệu pháp tế bào BM thử nghiệm lâm sàng bệnh nhân suy tim cấp tính mạn tính, cho kết khác Tuy nhiên, chưa có thử nghiệm lâm sàng thực với tế bào BM để điều trị DCM Bệnh thận DM Bệnh thận DM nguyên nhân hàng đầu dẫn đến bệnh thận giai đoạn cuối (ESRD) toàn giới Thận bị biến đổi phì đại cầu thận, dày màng đáy, giãn nở nội mạc, teo ống, xơ hóa kẽ dày thành động mạch Những thay đổi hình thái tăng đường huyết mạn tính tăng stress ơxy hóa Rối loạn chức thận yếu tố quan trọng gây bệnh lý Liệu pháp tế bào BM thử nghiệm mơ hình động vật bệnh thận DM với kết đầy hứa hẹn Vào năm 2006, nghiên cứu báo cáo rằng, ghép MSCs mơ hình chuột T1DM giúp cải thiện kiểm sốt trao đổi chất hình thái cầu thận, dày lên mesangial giảm thâm nhiễm đại thực bào Các nghiên cứu lâm sàng cho thấy hiệu MSCs điều trị Eirin Lerman (2014) [19] rằng, ghép MSCs cải thiện vi mạch vùng vỏ tủy thận cách giảm sơ hóa vi mạch, tân tạo vi mạch Packham cs (2016) [20] cho thấy, ghép MSC vào bệnh nhân bị bệnh thận DM làm giảm tốc độ giảm mức lọc cầu thận bệnh nhân làm ổn định mức lọc cầu thận Cơ chế liệu pháp MSCs bao gồm ức chế stress ơxy hóa thơng qua cải thiện độ nhạy insulin dẫn đến kiểm soát trao đổi chất tốt [21] Hơn nữa, MSCs có nguồn gốc từ BM làm giảm xâm nhập đại thực bào cách điều hòa cytokine, protein có lực hóa học với bạch cầu đơn nhân (Monocyte chemotactic protein - MCP-1), interleukin 1β (IL-1β), IL-6 yếu tố hoại tử khối u alpha (Tumor necrosis factor α-TNF-α) [3] Ngoài ra, VEGF protein chống apoptotic bcl2, TGF-β 30 Khoa học Y - Dược / Các lĩnh vực khác khoa học y - dược yếu tố pro-apoptotic Bax điều hòa Ức chế đường truyền tín hiệu TGF có liên quan đến giảm xơ hóa, chế osteogenic protein-1 tiết [22] Qua thấy rằng, tế bào BM có tiềm lớn điều trị bệnh thận DM Bệnh thần kinh DM (DNP) DNP biến chứng phổ biến DM gắn liền với biến chứng mạch máu Các nghiên cứu liệu pháp tế bào tiền lâm sàng cho thấy kết đầy hứa hẹn điều trị DNP Trong mơ hình chuột T1DM, MSCs cải thiện tình trạng giảm trương lực cải thiện tốc độ dẫn truyền thần kinh, lưu lượng máu thần kinh tỷ lệ sợi cơ, mao mạch bắp MSCs tiết hàng loạt cytokine chống viêm, điều hòa miễn dịch, với yếu tố NGF, VEGF IGF-1 [3] Trong mơ hình chuột T1DM, ghép EPC tăng VEGF, bFGF protein onco-gen thuộc họ gen oncogen liên quan đến tăng sinh tế bào Schwann tế bào nội mô Điều thú vị EPC ghép có xu hướng colocalize gần vasa neurorum Khác với quần thể tế bào BM khác, tế bào đơn nhân có nguồn gốc BM (MNC) tái tạo thần kinh ngoại biên mơ hình chuột DNP Về biến chứng, nhiều nghiên cứu in vivo cho thấy huy động tế bào nội mô phương pháp điều trị thay cho liệu pháp tế bào cổ điển Trong mơ hình chuột DNP, việc ghép G-CSF vào màng bụng cải thiện chức thần kinh, ngăn ngừa teo sợi trục mơ liên kết, chủ yếu kích hoạt tế bào gốc BM Tuy nhiên, khơng có chứng biệt hóa tế bào BM thành tế bào thần kinh quan sát, paracrine tiết tế bào ghép vào [23] Các biến chứng mạch máu lớn Thiếu máu cục chi nghiêm trọng (CLI) giai đoạn cuối bệnh động mạch ngoại biên (PAD) gây tắc nghẽn nghiêm trọng mạch máu làm giảm lưu lượng máu nuôi dưỡng chi dẫn đến hoại tử nguy cắt cụt chi cao Phẫu thuật bắc cầu thông mạch qua da tiêu chuẩn vàng để điều trị CLI, giảm triệu chứng tạm thời Hơn nữa, khoảng 1/3 số bệnh nhân mắc CLI tái thông mạch bệnh đa mạch tắc nghẽn mạch máu cỡ nhỏ [24] Do đó, liệu pháp gen tế bào đề xuất phương pháp bổ sung thay cho phẫu thuật nong mạch Các thử nghiệm tiền lâm sàng lâm sàng khác thực năm gần đây, chủ yếu sử dụng MNC EPC có nguồn gốc BM Tổng hợp đánh giá hiệu thử nghiệm lâm sàng gần MNC có nguồn gốc BM bệnh nhân CLI mang đến hiệu định điều trị Mặt khác, nghiên cứu sử dụng ghép tự thân tế bào gốc có nguồn gốc BM cho thấy, tế bào BM dung nạp tốt cải thiện triệu chứng thiếu máu cục bệnh nhân mắc bệnh DM, kéo dài thời gian sống, không cắt cụt tiến hành chữa lành 64(7) 7.2022 vết thương hoàn toàn [25] Một nghiên cứu ngẫu nhiên, đối chứng giả dược, pha I/II gần cho thấy, MSC cải thiện số huyết áp tâm thu cổ chân - cánh tay (ABPI) bệnh nhân mắc CLI [26] Các tế bào gốc có nguồn gốc BM nghiên cứu kỹ lưỡng thử nghiệm lâm sàng để điều trị đột quỵ điều trị nhồi máu tim cấp tính (AMI) Mặc dù có khác biệt thời gian ghép tế bào sau khởi phát đột quỵ, theo dõi ngắn hạn điều kiện nuôi cấy tế bào, tất nghiên cứu cho thấy cải thiện chức mạch máu đáng kể, khơng có tác dụng phụ [27] Tuy nhiên, số lượng người tham gia vào nghiên cứu hạn chế, liên quan đến khả sinh học tế bào gốc BM người bị DM, cần nghiên cứu thêm để đưa kết luận chuyên sâu [28] Trong điều trị AMI, phần lớn thử nghiệm lâm sàng sử dụng BM MNCs, kết thu chứng minh BM MNCs an toàn lâu dài cải thiện mạch máu đánh giá cao [29] Phục hồi chức BM để cải thiện liệu pháp tế bào gốc biến chứng DM BM bị ảnh hưởng biến chứng DM Các nghiên cứu tiền lâm sàng lâm sàng DM gây suy giảm số lượng chất lượng tế bào gốc BM Tuy nhiên, tổn thương ban đầu cấp độ mô gốc, trước tế bào huy động vào tuần hồn ngoại vi q trình sửa chữa đặc biệt tất thành phần ổ - tuỷ xương [30] Những thay đổi dẫn đến gián đoạn cân nội môi tế bào gốc, cung cấp chế giải thích biến chứng ngoại biên DM đặt thách thức lớn liệu pháp tế bào gốc Vì vậy, tác giả đề xuất số định hướng để cải thiện tồn cho phù hợp hiệu điều trị (hình 1) Thực nghiên cứu phức tạp cần thiết xâm lấn để thu nhận BM Ngồi ra, việc phân tích tế bào lưu thơng sử dụng điểm cuối thay Nghiên cứu mơ hình thí nghiệm rằng, xảy thiếu máu cục bộ, việc loại bỏ p66Shc giúp bảo vệ khỏi tổn thương tim angiotensin II gây ra, cải thiện hình thành mạch máu thay thế, giảm apoptosis tim, bảo tồn tăng sinh tế bào xung quanh biệt hóa in vitro stress ơxy hóa cao [31] Quản lý đường chất ức chế đặc hiệu protein kinase Cβ (PKCβ), enzyme chịu trách nhiệm cho q trình phoryl hóa/kích hoạt p66Shc chứng minh làm giảm rối loạn chức mạch máu động vật mắc bệnh DM, cung cấp chiến lược điều trị biến chứng mạch máu [32] Thật vậy, chất ức chế PKCβ LY333531, gọi ruboxistaurin, nghiên cứu nâng cao thử nghiệm lâm sàng để điều trị DR (DM) Sẽ hấp dẫn nghiên cứu chất ức chế PKCβ có lợi việc ngăn chặn phục hồi chức tế bào gốc BM DM hay không 31 Khoa học Y - Dược / Các lĩnh vực khác khoa học y - dược Hình Cơ chế chịu trách nhiệm tái tạo BM tăng đường huyết mạn tính, stress ơxy hóa ứng dụng điều trị tiềm [33] Thiamine pyrophosphate đồng phân transketolase, enzyme giới hạn tỷ lệ chuyển glyceraldehyd 3-phosphate fructose 6-phosphate từ glycolysis thành nhánh khơng bị ơxy hóa đường pentose phosphate Thiếu thiamine báo cáo bệnh DM khắc phục khiếm khuyết cách bổ sung thiamine dẫn xuất Benfotiamine chứng minh có tác dụng chống lại bệnh thận DM bệnh lý vi mạch võng mạc [34] Nhiều nghiên cứu trước việc bổ sung benfotiamine ngăn ngừa bệnh lý bệnh nhân DM Hơn nữa, benfotiamine làm giảm căng thẳng ơxy hóa tổn thương ơxy hóa DNA tế bào BM Điều quan trọng tác động có liên quan đến việc ngăn ngừa suy giảm HSC số lượng tuyệt đối tỷ lệ tương đối so với tổng số tế bào BM ức chế apoptosis Do đó, nghiên cứu lâm sàng sử dụng benfotiamine mong đợi Hơn nữa, chiến lược tương tự hữu ích để chống lại bệnh lý thần kinh bệnh liên quan đến kích thích chemokine Mobilopathy có lợi cách sử dụng cytokine khác thay G-CSF Trong nghiên cứu hồi cứu, Fadini cs (2015) [35] quan sát thấy rằng, G-CSF khơng có khả huy động tế bào gốc bệnh nhân mắc DM bị loại bỏ sử dụng với pleraxifor, chất đối kháng SDF-1/CXCR4 Để mang lại hiệu việc điều trị, tế bào gốc phân lập từ ex vivo giúp khơi phục tồn tiềm tái tạo chúng Liệu pháp gen cách khả thi để giúp phục hồi chức tế bào gốc Ngồi ra, điều hịa trước tế bào gốc từ BM để cải thiện tiềm tái tạo chúng Vai trò ty thể MSC q trình sửa chữa tổn thương mơ Ty thể có nhiều vai trị quan trọng, bật sản xuất ATP cho tế bào Hơn nữa, ty thể tham gia 64(7) 7.2022 trung gian vào đường tín hiệu ROS, apoptosis, tín hiệu calcium, tổng hợp heme steroid [36] Chính vai trị quan trọng ty thể chuyển hóa lượng tế bào nên bất thường trình dẫn tới biến đổi tế bào thể Năm 1975, lần suy giảm chức ty thể đề cập bệnh nhân bất dung nạp glucose [37], vai trò thật ty thể DM nhiều bàn cãi Một số nghiên cứu người động vật gặm nhấm rằng, giảm hoạt động chức enzyme ty thể xuất bệnh nhân béo phì người đề kháng insulin [38] Vì vậy, nhiều nghiên cứu tiến hành theo nguyên lý vận chuyển ty thể MSC vào mô tổn thương cách ghép MSC BM-MSC truyền ty thể chúng cho tế bào biểu mô tổn thương phổi, từ gia tăng ATP tế bào bểu mô BM-MSC truyền ty thể cho tế bào tim giúp ngăn chặn apoptosis hay giáng hóa mơ tim thiếu máu hay tái lập trình tế bào tim thành tế bào giống tế bào tiền thân [39] Đối với hệ thần kinh, ty thể truyền vào bảo vệ tế bào vỏ não bị thiếu máu [40] Từ cho thấy, ty thể MSC đóng vai trị quan trọng q trình điều trị, cần nghiên cứu thêm để làm sáng tỏ vai trị ty thể Tóm lại, liệu pháp tế bào gốc từ BM cho thấy nhiều tiềm điều trị biến chứng DM Tuy nhiên, cần có nghiên cứu sâu chế tái tạo chúng, đặc biệt nghiên cứu môi trường phục hồi tính tồn vẹn tế bào gốc từ BM bệnh nhân DM TÀI LIỆU THAM KHẢO [1] H.D Nguyen, et al (2020), “A study of the prevalence of risk factors for diabetes in children in Binh Dinh, Vietnam”, Proceedings of 2020 Vietnam National Conference on Biotechnology, 995pp [2] G.P Fadini, et al (2017), “Concise review: perspectives and clinical implications of bone marrow and circulating stem cell defects in diabetes”, Stem Cells, 35(1), pp.106-116 [3] S Babovic, C.J Eaves (2014), “Hierarchical organization of fetal and adult hematopoietic stem cells”, Exp Cell Res., 329, pp.185-191 [4] A.P Kusumbe, et al (2014), “Coupling of angiogenesis and osteogenesis by a specific vessel subtype in bone”, Nature, 507(7492), pp.323-328 [5] M Dominici, et al (2006), “Minimal criteria for defining multipotent mesenchymal stromal cells The international society for cellular therapy position statement”, Cytotherapy, 8(4), pp.315-317 [6] A Desai, et al (2009), “Microarray-based characterization of a colony assay used to investigate endothelial progenitor cells and relevance to endothelial function in humans”, Arterioscler Thromb Vasc Biol., 29(1), pp.121-127 [7] M Zhang, et al (2014), “Endothelial progenitor cells and vascular repair”, Curr Opin Hematol., 21(3), pp.224-228 [8] F Semeraro, et al (2015), “Diabetic retinopathy: vascular and inflammatory disease”, J Diabetes Res., 2015, DOI: 10.1155/2015/582060 32 Khoa học Y - Dược / Các lĩnh vực khác khoa học y - dược [9] L Qu, et al (2017), “Combined transplantation of human mesenchymal stem cells and human retinal progenitor cells into the subretinal space of RCS rats”, Sci Rep., 7(1), DOI: 10.1038/s41598017-00241-5 [10] R.C Siqueira, et al (2015a), “Quality of life in patients with retinitis pigmentosa submitted to intravitreal use of bone marrowderived stem cells (Reticell-clinical trial)”, Stem Cell Res Ther., 6(1), DOI: 10.1186/s13287-015-0020-6 [24] M.H Criqui, V Aboyans (2015), “Epidemiology of peripheral artery disease”, Circ Res., 116(9), pp.1509-1526 [25] R.J Powell, et al (2012), “Cellular therapy with Ixmyelocel-T to treat critical limb ischemia: the randomized, double-blind, placebocontrolled Restore-CLI trial”, Mol Ther., 20(6), pp.1280-1286 [26] P.K Gupta, et al (2013), “A double blind randomized placebo controlled phase I/II study assessing the safety and efficacy of allogeneic bone marrow derived mesenchymal stem cell in critical limb ischemia”, J Transl Med., 11, DOI: 10.1186/1479-5876-11-143 [11] S.S Park, et al (2012), “Long-term effects of intravitreal injection of GMP-grade bone-marrow-derived CD34+ cells in NOD-SCID mice with acute ischemia-reperfusion injury”, Invest Ophthalmol Vis Sci., 53(2), pp.986-994 [27] H Jeong, et al (2014), “Efficacy and safety of stem cell therapies for patients with stroke: a systematic review and single arm meta-analysis”, Int J Stem Cells, 7(2), pp.63-69 [12] E Moisseiev, et al (2016), “Intravitreal administration of human bone marrow CD34+ stem cells in a murine model of retinal degeneration”, Invest Ophthalmol Vis Sci., 57(10), pp.4125-4135 [28] K Prasad, et al (2014), “Intravenous autologous bone marrow mononuclear stem cell therapy for ischemic stroke: a multicentric, randomized trial”, Stroke, 45(12), pp.3618-3624 [13] R.C Siqueira, et al (2015b), “Improvement of ischaemic macular oedema after intravitreal injection of autologous bone marrowderived haematopoietic stem cells”, Acta Ophthalmol (Copenh), 93(2), pp.174-176 [29] G Spinetti, et al (2013), “Global remodeling of the vascular stem cell niche in bone marrow of diabetic patients: implication of the microRNA-155/FOXO3a signaling pathway”, Circ Res., 112(3), pp.510-522 [14] H Bugger, E.D Abel (2014), “Molecular mechanisms of diabetic cardiomyopathy”, Diabetologia, 57(4), pp.660-671 [30] A Natalicchio, et al (2015), “The p66Shc redox adaptor protein is induced by saturated fatty acids and mediates lipotoxicity-induced apoptosis in pancreatic beta cells”, Diabetologia, 58, pp.1260-1271 [15] X Dong, et al (2014), “Transplanted bone marrow mesenchymal stem cells protects myocardium by regulating 14-3-3 protein in a rat model of diabetic cardiomyopathy”, Int J Clin Exp Pathol., 7(7), pp.3714-3723 [16] R Ascione, et al (2015), “Migration towards SDF-1 selects angiogenin-expressing bone marrow monocytes endowed with cardiac reparative activity in patients with previous myocardial infarction”, Stem Cell Res Ther., 6(1), DOI: 10.1186/s13287-015-0028-y [17] Y Cheng, et al (2012), “Transplantation of bone marrowderived endothelial progenitor cells attenuates myocardial interstitial fibrosis and cardiac dysfunction in streptozotocin-induced diabetic rats”, Int J Mol Med., 30(4), pp.870-876 [18] M Ali, et al (2015), “Diazoxide preconditioning of endothelial progenitor cells from streptozotocin-induced type diabetic rats improves their ability to repair diabetic cardiomyopathy”, Mol Cell Biochem., 410(1-2), pp.267-279 [19] A Eirin, L.O Lerman (2014), “Mesenchymal stem cell treatment for chronic renal failure”, Stem Cell Res Ther., 5(4), pp.1-8 [20] D.K Packham, et al (2016), “Allogeneic mesenchymal precursor cells (MPC) in diabetic nephropathy: a randomized, placebocontrolled, dose escalation study”, EBioMedicine, 2, pp.263-269 [21] S Lv, et al (2014a), “Mesenchymal stem cells transplantation ameliorates glomerular injury in streptozotocin induced diabetic nephropathy in rats via inhibiting oxidative stress”, Diabetes Res Clin Pract., 104(1), pp.143-154 [22] S Lv, et al (2014b), “Mesenchymal stem cells ameliorate diabetic glomerular fibrosis in vivo and in vitro by inhibiting TGF-beta signalling via secretion of bone morphogenetic protein 7”, Diab Vasc Dis Res., 11(4), pp.251-261 [23] K.S Kim, et al (2015), “Granulocyte-colony stimulating factor as a treatment for diabetic neuropathy in rat”, Mol Cell Endocrinol., 414, pp.64-72 64(7) 7.2022 [31] L Wei, et al (2010), “A PKC-beta inhibitor treatment reverses cardiac microvascular barrier dysfunction in diabetic rats”, Microvasc Res., 80(1), pp.158-165 [32] H.P Hammes, et al (2003), “Benfotiamine blocks three major pathways of hyperglycemic damage and prevents experimental diabetic retinopathy”, Nat Med., 9(3), pp.294-299 [33] G Mangialardi, et al (2016), “Bone marrow-derived stem cells: a mixed blessing in the multifaceted world of diabetic complications”, Curr Diab Rep., 16(43), pp.1-12 [34] A Daiber, et al (2017), “Crosstalk of mitochondria with NADPH oxidase via reactive oxygen and nitrogen species signalling and its role for vascular function”, Br J Pharmacol., 174(12), pp.16701689 [35] G.P Fadini, et al (2015), “Diabetes limits stem cell mobilization following G-CSF but not plerixafor”, Diabetes, 64(8), pp.2969-2977 [36] P.R Angelova, A.Y Abramov (2016), “Functional role of mitochondrial reactive oxygen species in physiology”,  Free Radic Biol., 100, pp.81-85 [37] E.O Ansah, U Banerjee (2009), “Reactive oxygen species prime Drosophila haematopoietic progenitors for differentiation”, Nature, 461, pp.537-541 [38] M.N Islam, et al (2012), “Mitochondrial transfer from bonemarrow-derived stromal cells to pulmonary alveoli protects against acute lung injury”, Nature Medicine, 18(5), pp.759-765 [39] Y Zhang, et al (2016), “iPSC-MSCs with high intrinsic MIRO1 and sensitivity to TNF-alpha yield efficacious mitochondrial transfer to rescue anthracycline-induced cardiomyopathy”,  Stem Cell Reports, 7(4), pp.749-763 [40] V.A Babenko, et al (2015), “Improving the post-stroke therapeutic potency of mesenchymal multipotent stromalcells by cocultivation with cortical neurons: the role of crosstalk between cells”, Stem Cells Transl Med., 4(9), pp.1011-1020 33 ... liên kết, chủ yếu kích hoạt tế bào gốc BM Tuy nhiên, khơng có chứng biệt hóa tế bào BM thành tế bào thần kinh quan sát, paracrine tiết tế bào ghép vào [23] Các biến chứng mạch máu lớn Thiếu máu... mới, thay chuyển đổi loại tế bào sang loại tế bào khác, có mối liên hệ tế bào tạo máu tế bào mạch máu Tế bào gốc trung mô (MSC) MSC quần thể tế bào đa tiềm đặc trưng BM số mơ trưởng thành khác 64(7)... Bệnh thần kinh DM (DNP) DNP biến chứng phổ biến DM gắn liền với biến chứng mạch máu Các nghiên cứu liệu pháp tế bào tiền lâm sàng cho thấy kết đầy hứa hẹn điều trị DNP Trong mơ hình chuột T1DM,