I Kiểm nghiệm 1 Định tính Phổ hấp thụ hồng ngoại (Phụ lục 4 2) của chế phẩm phải phù hợp với phổ hấp thụ hồng ngoại của norfloxacin chuẩn 2 Độ trong và màu sắc của dung dịch Hòa tan 0,5 g chế phẩm trong dung dịch natri hydroxyd 0,1 M trong methanol (TT) đã được lọc trước và pha loãng thành 50 ml với cùng dung môi Dung dịch thu được không được đục hơn hỗn dịch chuẩn đối chiếu số II (Phụ lục 9 2) và không được đậm màu hơn dung dịch màu mẫu N7 (Phụ lục 9 3, phương pháp 2) 3 Tạp chất liên quan Phươn.
I Kiểm nghiệm Định tính Phổ hấp thụ hồng ngoại (Phụ lục 4.2) chế phẩm phải phù hợp với phổ hấp thụ hồng ngoại norfloxacin chuẩn Độ màu sắc dung dịch Hòa tan 0,5 g chế phẩm dung dịch natri hydroxyd 0,1 M methanol (TT) lọc trước pha lỗng thành 50 ml với dung mơi Dung dịch thu không đục hỗn dịch chuẩn đối chiếu số II (Phụ lục 9.2) không đậm màu dung dịch màu mẫu N7 (Phụ lục 9.3, phương pháp 2) Tạp chất liên quan Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3) Pha động A: Nước điều chỉnh đến pH 2,0 acid phosphoric (TT) Pha động B: Acetonitril (TT) Dung dịch A: Pha động A – pha động B (95: 5) Dung dịch thử: Hòa tan 20 mg chế phẩm 25 ml dung dịch A, siêu âm pha loãng thành 50,0 ml với dung môi − Dung dịch đối chiếu: + Dung dịch đối chiếu (1): Pha loãng 1,0 ml dung dịch thử thành 100,0 ml dung dịch A Pha loãng 1,0 ml dung dịch thu thành 10,0 ml dung dịch A + Dung dịch đối chiếu (2): Hòa tan mg norfloxacin chuẩn dùng để kiểm tra tính phù hợp hệ thống (chứa tạp chất A, E H) ml dung dịch A, siêu âm pha loãng thành 10 ml với dung môi + Dung dịch đối chiếu (3): Hòa tan mg norfloxacin chuẩn dùng để định tính pic (chứa tạp chất K) ml dung dịch A, siêu âm pha loãng thành 10 ml với dung môi − Điều kiện sắc ký: Cột kích thước (25 cm X 4,6 mm) nhồi pha tĩnh endcappedhexadecylamidysilyl silica gel dùng cho sắc ký (5 μm) + Nhiệt độ cột: 60 °C Detector quang phổ tử ngoại đặt bước sóng 265 nm + Tốc độ dịng: 1,4 ml/min + Thể tích tiêm: 20 μl − Cách tiến hành: Tiến hành sắc ký theo chương trình dung mơi sau: − − − Thời gian (min) 0–5 5–7 – 10 10 – 15 Pha động A (% tt/tt) 95 95 93 93 87 87 47 Pha động B (% tt/tt) 57 13 13 53 15 – 20 47 10 53 90 Định tính tạp chất: Sử dụng sắc ký đồ cung cấp kèm theo norfloxacin chuẩn dùng để kiểm tra tính phù hợp hệ thống sắc ký đồ dung dịch đối chiếu (2) để xác định pic tạp chất A, E H Sử dụng sắc ký đồ cung cấp kèm theo norfloxacin chuẩn dùng để định tính pic sắc ký đồ dung dịch đối chiếu (3 ) để xác định pic tạp chất K Thời gian lưu tương đối so với norfloxacin (thời gian lưu khoảng 11 min): Tạp chất K khoảng 0,6; tạp chất E khoảng 0,97; tạp chất A khoảng 1,5; tạp chất H khoảng 1,6 Kiểm tra tính phù hợp hệ thống: Trên sắc ký đồ dung dịch đối chiếu (2), độ phân giải pic tạp chất A pic tạp chất H 3,0 Tỷ số đỉnh – hõm (Hp /Hv) 5; Hp chiều cao đỉnh pic tạp chất E so với đường Hv chiều cao tính từ đường lên đến đáy hõm pic tạp chất E pic norfloxacin Giới hạn: Tạp chất E, K: Với tạp chất, diện tích pic khơng lớn 1,5 lần diện tích pic thu sắc ký đồ dung dịch đối chiếu (1) (0,15 %) − Tạp chất khác: Với tạp chất, diện tích pic khơng lớn diện tích pic sắc ký đồ dung dịch đối chiếu (1) (0,10 %) − Tổng diện tích pic tất tạp chất không lớn lần diện tích pic thu sắc ký đồ dung dịch đối chiếu (1) (0,5 %) − Bỏ qua pic có diện tích nhỏ 0,5 lần diện tích pic thu sắc ký đồ dung dịch đối chiếu (1) (0,05 %) − Ghi chú: − − − − − − − Tạp chất A: Acid 7-cloro- 1-ethyl-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinolin- 3carboxylic Tạp chất B: Acid 7-[(2-aminoethyl) amino]-1-ethyl-6-fluoro-4- oxo-1,4dihyđroquinolin-3-carboxylic Tạp chất C: Acid 1-ethyl-4-oxa-6,7-bis(piperazin-1-yl)-1,4- dihydroquinolin-3carboxylic Tạp chất D: -ethyl-6-fluoro-7-(piperazin-1 -yl) quinolin-4 (1H)on Tạp chất E: Acid 7-cloro-1-ethyl-4-oxo-6-(piperazin-1-yl)-1,4dihydroquinolin-3-carboxylic Tạp chất F: Acid 6-cloro-1-ethyl-4-oxo-7-(piperazin-1-yl)-1,4- dihydroquinolin3-carboxylic Tạp chất G: Acid 1-ethyl-6-fluoro-7-(4-formylpiperazin-1-yl)- 4- oxo- 1,4dihydroquinolin-3-carboxylic Tạp chất H: Acid 7-[4-(ethoxycarbonyl) piperazin-1-yl]-1-ethyl- 6-fluoro-4oxo-1,4-dihydroquinolin-3-carboxylic Tạp chất I: Acid 7-cloro-6-[4-(ethoxycarbonyl) piperazin-1-yl]- 1-ethyl-4-oxo-1 ,4-dihydroquinolin-3-carboxylic − Tạp chất J: Acid 6,7-bis[4-(ethoxycarbonyl) piperazin-1-yl]-1- ethyl-4-oxo-1,4dihydroquinolin-3-carboxylic − Tạp chất K: Acid 6-fluoro-1-methyl-4-oxo-7-(piperazin-1-yl)- 1,4dihydroquinolin-3-carboxylic Kim loại nặng − Không 15 phần triệu (Phụ lục 9.4.8) Lấy 2,0 g chế phẩm tiến hành theo phương pháp Dùng ml dung dịch chì mẫu 10 phần triệu Pb (TT) để chuẩn bị mẫu đối chiếu Định lượng Cân xác khoảng 0,240 g chế phẩm, hòa tan 80 ml acid acetic khan (TT) Chuẩn độ dung dịch acid percloric 0, N (CĐ), xác định điểm tương đương phương pháp chuẩn độ đo điện (Phụ lục 10.2) ml dung dịch acidpercloric 0, N (CĐ) tương đương với 31,93 mg C16H18FN303 II Liên quan cấu trúc tác dụng Cấu trúc hóa học tổng quát kháng sinh nhóm Quinolone liên quan cấu trúc – tác dụng (SAR: Structure – Activity Relationship) Khung hợp phần Acid 1,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxylic cần thiết cho hoạt tính − Vị trí 1: gắn ethyl mạch ngắn cho tác dụng tốt − Vị trí vị trí đặc biệt, phần tương tác với enzym, linh động gắn nhiều nhóm khác nhau: − + Vị trí 6: Gắn F làm tác dụng kháng khuẩn trội, mở rộng phía vi khuẩn Gram (+) (gấp hàng trăm lần) => tiêu biểu Quinolon hệ II + Vị trí 7: Gắn vịng pyrazin làm tăng tác dụng vi khuẩn gram âm − Vị trí 8: X=C tăng tác dụng lên gram dương III Cập nhật thông tin Ngày 15/08/2013, FDA yêu cầu tất nhãn thuốc fluoroquinolon phải cập nhật thêm thông tin mô tả kỹ tác dụng bất lợi nghiêm trọng thần kinh ngoại vi Năm 2018, Hiệp hội Bệnh truyền nhiễm Pháp (SPILF) khuyến cáo không sử dụng fluoroquinolon để điều trị viêm bàng quang cấp phụ nữ Medicine Safety Update tháng năm 2019 liên quan đến kháng sinh fluoroquinolon nguy phình động mạch chủ/ bóc tách động mạch chủ, Thông tin sản phẩm (PI) kháng sinh fluoroquinolon cập nhật bao gồm nhiều thông tin tác dụng phụ tiềm ẩn Lưu Ý Khi Sử Dụng Norfloxacin Viêm gân đứt gân xảy dùng kháng sinh nhóm quinolon, lứa tuổi, nguy tăng lên dùng đồng thời với corticosteroid, người cấy ghép tạng người bệnh 60 tuổi Không nên dùng fluoroquinolon cho trẻ em thiếu niên Norfloxacin không nên sử dụng cho người mang thai, thận trọng người lái xe, vận hành máy móc hoạt động cần tập trung Các thuốc fluoroquinolon quinolon khác thơng báo gây bệnh khớp nhiều lồi động vật chưa trưởng thành Tránh dùng đồng thời với thuốc chống loạn nhịp loại III loại la; sử dụng thận trọng với thuốc khác kéo dài khoảng QTc Do có phản ứng mẫn cảm với ánh sáng, cần tránh phơi nắng ...15 – 20 47 10 53 90 Định tính tạp chất: Sử dụng sắc ký đồ cung cấp kèm theo norfloxacin chuẩn dùng để kiểm tra tính phù hợp hệ thống sắc ký đồ dung dịch đối chiếu (2) để xác định... dụng sắc ký đồ cung cấp kèm theo norfloxacin chuẩn dùng để định tính pic sắc ký đồ dung dịch đối chiếu (3 ) để xác định pic tạp chất K Thời gian lưu tương đối so với norfloxacin (thời gian lưu khoảng... (2) , độ phân giải pic tạp chất A pic tạp chất H 3,0 Tỷ số đỉnh – hõm (Hp /Hv) 5; Hp chiều cao đỉnh pic tạp chất E so với đường Hv chiều cao tính từ đường lên đến đáy hõm pic tạp chất E pic norfloxacin