Dị ứng thuốc bao gồm một loạt các phản ứng quá mẫn qua trung gian miễn dịch với các cơ chế khác nhau và các biểu hiện lâm sàng khác nhau khi dùng hoặc tiếp xúc với thuốc. Khoảng 13 trong tổng số phản ứng có hại của thuốc xảy ra ở bệnh nhân nằm viện là dị ứng thuốc hoặc giả dị ứng. Các phản ứng dị ứng xảy ra ở nhiều mức độ khác nhau, từ mức độ nhẹ đến nặng, có thể đe dọa tính mạng ADR (Adverse Drug Reaction) là phổ biến trong thực hành lâm sàng hàng ngày, ảnh hưởng từ 1525% bệnh nhân; phản ứng nghiêm trọng xảy ra ở 713% bệnh nhân. Những phản ứng này thường không liên quan đến tác dụng dược lý của thuốc. Theo tổng kết báo cáo ADR của Trung tâm DI ADR Quốc gia năm 2010, phản ứng dị ứng thuốc chiếm tỷ lệ khá lớn, tuy nhiên đa số là phản ứng nhẹ dễ phát hiện (ngứa, phát ban trên da, mày đay…), các phản ứng nghiêm trọng ít khi được ghi nhận. Nghiên cứu tình trạng phản vệ tại bệnh viện Bạch Mai cho thấy biểu hiện ở da và niêm mạc hay gặp nhất (96,1%), tim mạch (95%), hô hấp (80,1%), tiêu hóa (35,6%)
1 TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC - - CHUYÊN ĐỀ CẬP NHẬT CHẨN ĐOÁN VÀ ĐIỀU TRỊ DỊ ỨNG THUỐC Học viên: Lớp: MỤC LỤC DANH MỤC VIẾT TẮT ADR Adverse Drug Reaction (Phản ứng có hại thuốc) AGEP Acute Generalized Exanthematous Pustulosis (Ban mụn mủ cấp toàn thân) DRESS Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms (Hội chứng mẫn thuốc) EBV virus Epstein-Barr HHV virus Herpes người HIV Human Immunodeficiency Virus (virus suy giảm miễn dịch người) IgE Imunoglobulin E IgG Imunoglobulin G IgM Imunoglobulin M KN Kháng nguyên KT Kháng thể NSAID Non-Steroidal Anti-inflammatory Drug (Thuốc chống viêm không steroid) SJS Stevens-Johnson Syndrome (hội chứng Stevens-Johnson) TEN Toxic Epidermal Necrolysis Syndrome (hoại tử thượng bì nhiễm độc) WAO Tổ chức Dị ứng Thế giới WHO Y tế Thế giới) World Allergy Organization (Tổ chức ĐẶT VẤN ĐỀ Dị ứng thuốc bao gồm loạt phản ứng mẫn qua trung gian miễn dịch với chế khác biểu lâm sàng khác dùng tiếp xúc với thuốc Khoảng 1/3 tổng số phản ứng có hại thuốc xảy bệnh nhân nằm viện dị ứng thuốc giả dị ứng Các phản ứng dị ứng xảy nhiều mức độ khác nhau, từ mức độ nhẹ đến nặng, đe dọa tính mạng [1] ADR (Adverse Drug Reaction) phổ biến thực hành lâm sàng hàng ngày, ảnh hưởng từ 15-25% bệnh nhân; phản ứng nghiêm trọng xảy 7-13% bệnh nhân Những phản ứng thường không liên quan đến tác dụng dược lý thuốc Theo tổng kết báo cáo ADR Trung tâm DI & ADR Quốc gia năm 2010, phản ứng dị ứng thuốc chiếm tỷ lệ lớn, nhiên đa số phản ứng nhẹ dễ phát (ngứa, phát ban da, mày đay…), phản ứng nghiêm trọng ghi nhận Nghiên cứu tình trạng phản vệ bệnh viện Bạch Mai cho thấy biểu da niêm mạc hay gặp (96,1%), tim mạch (95%), hơ hấp (80,1%), tiêu hóa (35,6%) [7] Dị ứng thuốc xảy chuyên khoa: nội, ngoại, sản, nhi, thần kinh, gây mê hồi sức,… dị ứng thuốc xảy không bệnh viện mà xảy sở y tế tư nhân, nhà dùng thuốc tiếp xúc với dị nguyên Ngày có nhiều thuốc mới, hóa mỹ phẩm lưu hành thị trường, người bệnh dễ dàng tự mua dùng thuốc không đơn, tai biến dùng thuốc điều khó tránh khỏi, dị ứng thuốc xảy lúc Hơn trẻ em đối tượng nhạy cảm nên dễ xảy phản ứng dị ứng với thuốc, không phát xử lí kịp thời dấn đến hậu suốt đời, nặng tử vong Với mục đích nhằm tiếp cận chẩn đốn nhanh có nhìn rõ ràng loại dị ứng thuốc nhằm giúp việc xử trí sớm để có hiệu nhất, giảm nguy biến chứng cho người bệnh Vì em làm chuyên đề “Cập nhật chẩn đoán điều trị dị ứng thuốc trẻ em” với mục tiêu: Mô tả chế miễn dịch dị ứng thuốc Cập nhật chẩn đoán điều trị dị ứng thuốc trẻ em NỘI DUNG Sơ lược dị ứng thuốc 1.1 Định nghĩa dị ứng thuốc Theo định nghĩa Tổ chức Y tế Thế giới (World Allergy Organization – WHO) (2002), phản ứng có hại thuốc phản ứng độc hại, không định trước xuất liều thường dùng cho người với mục đích phịng bệnh, chẩn đốn, điều trị bệnh làm thay đổi chức sinh lý thể Định nghĩa không bao gồm phản ứng xảy dùng sai thuốc, dùng thuốc liều cao vơ tình có chủ đích [9] Phản ứng có hại thuốc thường phân hai loại ADR typ A ADR typ B Trong đó, ADR typ A tiên lượng thường phụ thuộc liều dùng, ngược lại, ADR typ B khơng đốn trước khơng liên quan đến đặc tính dược lý biết thuốc Bên cạnh typ A typ B, cịn có ADR typ C (liên quan đến liều dùng thời gian sử dụng thuốc), ADR typ D (phản ứng xuất muộn), ADR typ E (liên quan đến ngừng sử dụng thuốc, phản ứng cai thuốc) ADR typ F (thất bại điều trị) Dị ứng thuốc ví dụ điển hình cho ADR typ B Theo định nghĩa Từ điển Bách khoa Dược học (1999), dị ứng thuốc loại phản ứng phụ thuốc xảy thông qua hệ miễn dịch thể Cơ chế dị ứng thuốc thơng qua trung gian IgE (phản ứng tức thì) khơng qua trung gian IgE (phản ứng muộn) Dị ứng thuốc không phụ thuộc vào liều lượng thuốc, có tính mẫn cảm chéo có số triệu chứng hội chứng lâm sàng đặc trưng, thường có biểu da ngứa Nếu dùng lại thuốc gây dị ứng họ hàng với thuốc phản ứng dị ứng xảy nặng hơn, gây tử vong 1.2 Phân loại dị ứng thuốc Dị ứng thuốc phân loại theo diễn biến lâm sàng phản ứng theo chế miễn dịch 1.2.1 Phân loại dị ứng thuốc theo lâm sàng Căn diễn biến lâm sàng, dị ứng thuốc có nhiều cách phân loại khác dựa tốc độ xuất diễn biến phản ứng dựa tổn thương quan đích thời gian xảy phản ứng dị ứng - Căn tốc độ xuất diễn biến phản ứng: Ado phân loại dị ứng thuốc thành nhóm: Phản ứng dị ứng cấp tính: phản ứng phát triển vòng sau uống tiêm thuốc vào thể Kiểu phản ứng gồm: sốc phản vệ, mày đay cấp, phù Quincke, hen phế quản, thiếu máu tan huyết cấp, giảm bạch cầu hạt Phản ứng dị ứng bán cấp: phản ứng phát sinh ngày đầu sau uống tiêm thuốc Kiểu phản ứng dị ứng gồm: chứng bạch cầu hạt, giảm tiểu cầu Phản ứng dị ứng muộn: phản ứng phát triển vòng vài ngày vài tuần sau dùng thuốc Kiểu phản ứng gồm: viêm mạch dị ứng ban xuất huyết, trình viêm khớp hạch bạch huyết, nội tạng khác (viêm gan dị ứng, viêm thận…) - Căn tổn thương quan đích thời gian xảy phản ứng dị ứng Perin phân loại dị ứng thuốc thành nhóm sau: phản ứng mẫn loại hình sốc phản vệ, phản ứng độc tế bào, phản ứng nửa muộn phản ứng muộn Phản ứng mẫn loại hình sốc phản vệ: kiểu phản ứng gồm: ban đỏ, bọng nước dẫn tới dạng tinh hồng nhiệt, mày đay toàn thân, phù Quincke, lành tính trở nên nguy hiểm kèm theo phù môn, biểu dạng hen Phản ứng độc tế bào: kiểu phản ứng liên quan chủ yếu đến tai biến dị ứng-miễn dịch máu Phản ứng nửa muộn: kiểu phản ứng gồm tai biến dị ứng-miễn dịch xảy ống thận-kẽ thận, có protein niệu đái máu phát triển thành vô niệu, nhiều bệnh nặng Phản ứng muộn: kiểu phản ứng biểu miễn dịch trung gian tế bào lâm sàng, chủ yếu thể viêm da tiếp xúc 1.2.2 Phân loại theo chế trình miễn dịch [2], [3] Căn chế miễn dịch, Gell Coombs phân loại dị ứng thuốc thành typ: Typ I: phản ứng miễn dịch tức kiểu trung gian IgE (Immediate type immunologic reactions - IgE mediated) - Thường xảy thuốc (dị ứng nguyên) dùng đường tiêm (tiêm tĩnh mạch, tiêm bắp) - Thời gian xảy đột ngột tiêm, vừa dừng mũi tiêm hay vòng vài phút - Biểu ban mề đay (urticaria) phù mạch (Angioedema) da niêm mạc quan khác, "cơn hen thuốc" co thắt phế quản, khó thở nặng choáng phản vệ (anaphylactic shock) với biểu tụt huyết áp, da lạnh tái, vã mồ hôi, tim nhanh nhỏ, co thắt phế quản, ngẹt thở, ngất mê dẫn tới tử vong - Cơ chế: người có mẫn cảm với kháng nguyên hình thành IgE cố định bề mặt tế bào mast (mastocyte) tế bào kiềm (basophils), kháng nguyên vào lần xảy phản ứng kết hợp kháng nguyên (KN) - kháng thể (KT) làm vỡ tế bào Mast giải phóng histamine số chất trung gian hoá học khác acetylcholin, Serotonin , bradikinin SRS.A mà bệnh cảnh chủ yếu tự nhiễm độc histamine - Thường thuốc Penixilin, Streptomycin, Novocain, huyết dị loại Typ II: Phản ứng kháng thể gây độc tế bào: phản ứng muộn, xảy qua trung gian kháng thể IgG IgM, phức hợp kháng nguyên - kháng thể gây hoạt hóa hệ thống bổ thể làm vỡ tế bào Mơ đích tế bào máu, thiếu máu tan máu, ban xuất huyết giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu hạt Các thuốc gây dị ứng: primaquin, quinidin, co-trimoxazol… Typ III: bệnh huyết (Serum Sickness), viêm mao mạch thuốc (Drug induced vasculitis) - Kháng thể IgG IgM hình thành chống lại thuốc với tham gia hoạt hoá bổ thể , phức hợp miễn dịch lắng đọng thành mạch máu nhỏ gây viêm mao mạch (Vasculitis) nội mạc mạch máu bị tổn thương, kết dính tiểu cầu gây tắc nghẽn, thiếu máu, hoại tử tổ chức - Thường xảy vòng - ngày sau dùng thuốc (Sulfamid, Penicllin, Streptomycin, PAS ) - Biểu viêm mao mạch , tổn thương dạng mề đay, viêm khớp, viêm thận, viêm phế nang , thiếu máu tan huyết, bạch cầu hạt, viêm đa dây thần kinh, viêm tim, sốt, ban viêm mao mạch có xuất huyết Typ IV (Phản ứng muộn qua trung gian tế bào) phản ứng muộn, xảy qua trung gian tế bào lympho T Lympho bào T cảm ứng tiếp xúc với kháng nguyên đặc hiệu, tạo tổn thương miễn dịch Biểu lâm sàng: viêm da dị ứng, viêm da tiếp xúc, sần ngứa Thuốc gây dị ứng thường gặp: dẫn chất phenothiazin, tetracyclin Tùy thuộc vào loại tế bào T hoạt hóa loại tế bào khác tham gia, typ IV chia thành phân nhóm gồm IVa, IVb, IVc, Ivd Viêm da tiếp xúc kể ban đỏ nhiễm sắc cố định thuộc loại 10 Ngoài phân loại Gell Coombs, cịn có phân loại Paupe, Ponvent, bao gồm typ Trong đó, typ I, II, III, IV tương tự phân loại Gell Coombs, typ V phản ứng dị ứng thuốc chưa rõ chế chưa xác định 1.3 Tình hình dị ứng thuốc giới Việt Nam Dị ứng thuốc thường gặp lâm sàng Trong nghiên cứu thực số bệnh viện Pháp, dị ứng thuốc chiếm 14,7% trường hợp cần nhập viện điều trị nội trú [4] Trong nghiên cứu khác tiến hành Anh, 5% số bệnh nhân đến khám dị ứng thuốc dị ứng thuốc xảy 10-20% bệnh nhân điều trị bệnh viện [8] Nghiên cứu hồi cứu báo cáo ADR tự nguyện Trung tâm Cảnh giác dược Italy giai đoạn 1988-2006 cho thấy 11,6% tổng số ADR phân tích phản ứng dị ứng thuốc Trên giới, ước tính khoảng 10-12% dân số mẫn cảm với hay nhiều loại thuốc khác [10] Tại Việt Nam, tỷ lệ dị ứng thuốc ghi nhận nhiều nghiên cứu, chủ yếu thực Trung tâm Dị ứng – Miễn dịch lâm sàng, Bệnh viện Bạch Mai Nghiên cứu Lê Văn Khang tổng kết tình hình dị ứng thuốc Trung tâm 10 năm (1981-1990) cho thấy, số 241 bệnh nhân khám điều trị đây, có 64,53% bệnh nhân dị ứng kháng sinh Kết tương tự ghi nhận nghiên cứu Nguyễn Văn Đoàn Nguyễn Năng An [2] Trong 25 năm (1981-2005), Trung tâm Dị ứng – Miễn dịch lâm sàng, Bệnh viện Bạch Mai tiếp nhận 2067 bệnh nhân dị ứng thuốc, đó, kháng sinh ln ngun nhân (75,71%) Trong 28 nhóm thuốc gây dị ứng, kháng sinh nhóm beta-lactam chiếm tỷ lệ cao (63,58%) [2] Các biểu lâm sàng dị ứng thuốc đa dạng, gặp nhiều ban đỏ có ngứa Hai hội chứng Stevens-Johnson (Stevens-Johnson Syndrome – SJS) hoại tử thượng bì nhiễm độc (Toxic Epidermal Necrolysis Syndrome – TEN) ghi nhận chiếm tỷ lệ không nhỏ (10,35%), với tỷ lệ tử vong 6,07% 14 2.1 Đặc ứng (idiosyncrasy) phản ứng dùng thuốc ( dù với liều nhỏ ) xảy thiếu hụt men di truyền 2.2 Nhiễm độc mạn dùng thuốc lâu dài gây tích luỹ thuốc số thuốc có chứa Hg, Arsen, vàng, belladon, Strycnin 2.3 Trạng thái không dung nạp (intolerance) Phản ứng bất thường dùng thuốc có tính chất cá thể 2.4 Kích ứng với thuốc bôi chỗ 2.5 Cơ chế không rõ 2.6 Hiện tượng Heixheimer: xảy dùng thuốc điều trị đặc hiệu bệnh nhiễm khuẩn (giang mai, thương hàn) bệnh vượng, sốt cao, thương tổn da nặng cho tượng "dạng phản vệ" vi khuẩn bị tiêu diệt giải phóng nội độc tố 2.7 Giải phóng histamine: số thuốc (quinin, polymixin, tetracyclin ) gây giải phóng histamin, từ tác động lên thể Một số hội chứng lâm sàng dị ứng thuốc [1], [5] 3.1 Mày đay Mày đay biểu phổ biến thường biểu ban đầu trường hợp dị ứng thuốc khác Tổn thương bao gồm sẩn, phù ngứa Mày đay chia làm loại, mày đay cấp: đợt mày đay diễn vòng tuần, mày đay mạn tính: mày đay tái phát hàng ngày thời gian tuần Hội chứng mày đay cấp hay gặp dị ứng thuốc Rất nhiều thuốc gây mày đay, đó, họ kháng sinh beta-lactam nguyên nhân chủ yếu gây mày đay cấp - Xuất đột ngột, biến nhanh chóng khơng để lại vết tích da Tổn thương xuất vài nhiều giờ, sau lặn đi, lại mọc lại tiếp đợt khác - Tổn thương sẩn phù (sẩn mày đay), kích thước vài mm, - cm, có liên kết với tạo thành mảng vằn hình đồ kích thước hàng chục cm Sẩn mày đay màu hồng màu da thường, gồ cao, mặt da, giới 15 hạn rõ, nhìn bề mặt sẩn phù thấy lỗ chân lông giãn rộng Số lượng ban sẩn mày đay: rải rác tòan thân, nhiều ban sẩn mày đay phân bố dày chi chít khắp vùng da thể - Thường kèm ngứa, ngứa râm ran, dấm dứt phải bỏng, có ngứa dội - Có kèm theo đau bụng, ỉa lỏng, khó thở ban xuất đường tiêu hố, hơ hấp chế bệnh sinh - Các sẩn mày đay thường có màu hồng, màu da bình thường, thành mảng rộng trung tâm đám tổn thương có màu trắng, xung quanh màu đỏ hồng Sẩn mày đay thường có hình bầu dục, có hình vịng, hình cung, đa vịng, thành đường vệt hình dáng kỳ lạ Khu trú vùng rải rác, tràn lan khắp toàn thân Vị trí hay gặp thân mình, tay, chân, mơi, tai - Triệu chứng tồn thân: có sốt, khó thở, tăng bạch cầu toan phù mạch Có thể có đau khớp ban mày đay viêm mao mạch, loại ban mày đay không lặn sau xuất 24 - Tiến triển tiên lượng: Một nửa số bệnh nhân bị mày đay tổn thương kéo dài vài tháng 20% có kéo dài vài năm 3.2 Phù Quincke Phù Quincke xuất sau dùng thuốc vài phút đến vài giờ, chậm so với mày đay Phù Quinke có biểu da tổ chức da đám sưng nề, đường kính từ 2-10 cm, thường xuất vùng da có tổ chức lỏng lẻo xuất vị trí đặc biệt khác quanh mắt, mơi, lưỡi chi kích thước thường 8-10 cm Phù mạch xuất đường hơ hấp gây khó thở phải xử trí cấp cứu Một số thuốc thường gây phù Quincke bao gồm kháng sinh (penicilin, ampicilin, tetracyclin ), thuốc giảm đau chống viêm khơng có cấu trúc steroid (NSAIDs) (aspirin, acid salicylic, paracetamol…) thuốc khác heparin, insulin 16 3.3 Sốc phản vệ [7] Biểu lâm sàng sốc phản vệ đa dạng, xảy nhanh sau dùng thuốc từ vài giây đến 20-30 phút, cá biệt có trường hợp sau uống thuốc, nhỏ thuốc vào mắt, mũi, lưỡi bôi thuốc vào da, niêm mạc Mức độ nặng sốc phản vệ phụ thuộc vào khảng thời gian từ dị nguyên xâm nhập vào thể đến xuất triệu chứng sốc Liều lượng dị ngun xâm nhập vào thể khơng có ý nghĩa quan trọng Khởi đầu cảm giác lạ thường (bồn chồn, vã mồ hơi, hoảng hốt…), sau xuất nhanh triệu chứng nhiều quan da, tim mạch, hô hấp, tiêu hóa…với biểu ngứa ran khắp người, mạch nhanh nhỏ, huyết áp tụt, khó thở, đau quặn bụng… bệnh nhân hốt hoảng, bồn chồn, sợ hãi, da tái lạnh, vã mồ chí co giật, động kinh liên tục Thể tối cấp bệnh nhân hôn mê, nghẹt thở, rối loạn tim mạch, ngừng tim tử vong sau phút Các loại nhóm thuốc phổ biến gây sốc phản vệ bao gồm: kháng sinh (họ betalactam, penicilin), thuốc gây tê, gây mê, thuốc cản quang… 3.4 Đỏ da toàn thân Đỏ da toàn thân tình trạng đỏ da diện rộng tồn thân, gồm giai đoạn: đỏ da bong vẩy trắng Bệnh xuất sau dùng thuốc 2-3 ngày, trung bình 6-7 ngày, 2-3 tuần lễ Bệnh nhân sốt cao, ngứa khắp người, ban đỏ tiến triển nhanh chóng thành đỏ da tồn thân Đỏ da tồn thân thường xảy thuốc penicilin, ampicilin, thuốc an thần, giảm đau, hạ sốt… 3.5 Hồng ban nhiễm sắc cố định Hồng ban nhiễm sắc cố định xuất sau vài vài ngày sau dùng thuốc Bất kỳ vị trí nào, hay gặp mơi, quanh miệng, phận sinh dục ngồi, quanh mắt, gặp bàn tay, thân mình, mặt Có trường hợp tổn thương niêm mạc miệng, viêm màng tiếp hợp, tương tự herpes simplex 17 Khi bệnh tái phát tổn thương lại xuất vị trí bị lần trước, ngồi cịn thêm vị trí Tổn thương vết (đám mảng) đỏ da, sẩn nề màu hồng đỏ, hình trịn bầu dục, đường kính đến vài cm, nề, ranh giới rõ rệt, màu đỏ chói, đỏ sẫm, tím, có nề cộm làm vết đỏ gờ cao Có bề mặt có bọng n ước trợt Khi khỏi để lại dát màu thâm, nâu, tím đen nhiễm sắc tố sau viêm, tồn vài tháng đến vài năm Số lượng đám tổn thương thường ít, vài đám, 10 đám, song ca nhiều tổn thương hay tổn thương thành đám lớn đường kính 10-20 cm, có tương tự hội chứng Lyell Khi tổn thương trợt miệng sinh dục gây cảm giác đau Hay tái phát, bệnh nhân lần đầu bệnh dị ứng thuốc, nên lại dùng thuốc làm bệnh tái phát, sau uống thuốc 30 phút đến xuất tổn thương, tổn thương kéo dài dùng thuốc, sau ngừng thuốc vài ngày đến vài tuần tổn thương biến Càng tái phát nhiều lần tổn thương nhiễm sắc nhiều tồn lâu (màu thâm đen) Bệnh nhân ngứa, rát bỏng, có cảm giác có trước vị trí mọc tổn thương Thường khơng có triệu chứng tồn thân, ca gặp sốt, nhức đầu, rối loạn tiêu hóa Có thể có số thể lâm sàng khác như: Thể sẩn, thể mày đay, thể nề, thể mụn nước, nước (hay gặp nhất), thể xuất huyết da, thể loét, thể giả teo Thường khỏi sau vài tuần sau ngừng thuốc, tái phát xảy vài sau uống thuốc, vết nhiễm sắc sau viêm tồn lâu vài tháng, hàng năm, tái phát nhiều lần tổn thương thâm đen Thuốc gây hồng ban nhiễm sắc cố định bam gồm loại kháng sinh nhóm cyclin (tetracyclin), macrolid, sulfamid (sulfamethoxazol, sulfadiazin), thuốc khác aspirin, thuốc dẫn xuất acid barbituric 18 3.6 Hồng ban đa dạng Sau dùng thuốc, bệnh nhân mệt mỏi, sốt xuất nhiều dạng tổn thương da: ban đỏ, sẩn, mụn nước, bọng nước, thường có ban hình bia bắn, tiến triển cấp tính tồn thân Hồng ban đa dạng gây thuốc như: sulfamid, tetracyclin, antipyrin, acid salicyclic 3.7 Hội chứng Stevens-Johnson Đặc trưng hội chứng loét hốc tự nhiên (trên hốc hay gặp mắt miệng) có nhiều dạng tổn thương da: bọng nước, diện tích da tổn thương