Những kết luận mới của luận án: - Đây là nghiên cứu đầu tiên tại Việt Nam áp dụng mô bệnh học, hóa mô miễn dịch trong chẩn đoán sarcôm mô mềm (SMM) ở các vị trí ngoại vi và trung tâm theo phân loại của tổ chức y tế thế giới năm 2013. - Nghiên cứu đã phân loại được típ mô bệnh học trên 363 trường hợp SMM, có 11/12 nhóm nguồn gốc, trong đó nhiều nhất là nhóm sarcôm nguyên bào xơ cơ (29,2%), tiếp đến là sarcôm mỡ (26,7%); sarcôm có nguồn gốc không chắc chắn 14,9%;…; không gặp trường hợp nào thuộc nhóm quanh mạch. U mô đệm dạ dày ruột ngoài tiêu hóa chiếm 2,2% (8/363) trong SMM nói chung và chiếm 5,9% (8/136) các SMM ở sau phúc mạc – trong ổ bụng. Hóa mô miễn dịch không những có vài trò quan trọng trong phân loại típ mô bệnh học của SMM mà một số dấu ấn còn có giá trị xác định bản chất phân tử của khối u như MDM2, CDK4, INI1, MUC4, TFE3, WT1, H3k27me3. - Độ mô học theo hệ thống phân độ SMM của Pháp và độ mô học theo Ki-67 càng cao càng làm tăng tỷ lệ diện cắt phẫu thuật dương tính (R1-R2) với p < 0,05. - Phân tầng nguy cơ di căn của u xơ đơn độc ác tính (≥ 4 nhân chia/10 vi trường) trên50 trường hợp: nguy cơ thấp 56%, nguy cơ trung bình 34%, nguy cơ cao 10%.
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI HỒ ĐỨC THƢỞNG NGHIÊN CỨU MƠ BỆNH HỌC, HĨA MƠ MIỄN DỊCH VÀ MỘT SỐ YẾU TỐ TIÊN LƢỢNG CỦA SARCÔM MÔ MỀM THƢỜNG GẶP Chuyên ngành: Khoa học y sinh (Giải phẫu bệnh Pháp y) Mã số: 9720101 TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HÀ NỘI - 2022 CƠNG TRÌNH ĐƢỢC HOÀN THÀNH TẠI TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI Ngƣời hƣớng dẫn khoa học: PGS.TS Lê Đình Roanh Phản biện 1: Phản biện 2: Phản biện 3: Luận án bảo vệ trước Hội đồng chấm luận án Tiến sỹ cấp Trường họp Trường Đại học Y Hà Nội Vào hồi ngày tháng năm 20 Có thể tìm luận án thư viện: Thư viện Quốc gia Thư viện Trường Đại học Y Hà Nội DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH NGHIÊN CỨU LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN ĐÃ CÔNG BỐ Hồ Đức Thưởng, Nguyễn Thị Khuyên (2018), “Đặc điểm mô bệnh học bộc lộ TFE3 sarcôm mô mềm thể hốc: Nhân 04 trường hợp Bệnh viện Việt Đức hồi cứu y văn”, Tạp chí Ung thư học Việt Nam, Số - năm 2018, trang 256-261 Hồ Đức Thưởng, Lê Đình Roanh (2020), “Phân loại typ mô bệnh học, bộc lộ dấu ấn MDM2/CDK4 số yếu tố tiên lượng sarcôm mỡ bệnh viện Việt Đức”, Tạp chí Y học thực hành, số 1139, tháng năm 2020, trang 74-77 Hồ Đức Thưởng, Nguyễn Thị Luân, Nguyễn Sỹ Lánh, Lê Đình Roanh (2020), “Đặc điểm mơ bệnh học, bộc lộ dấu ấn STAT6 CD34 62 trường hợp u xơ đơn độc Bệnh viện Việt Đức”, Tạp chí Y học thực hành, số 1139, tháng năm 2020, trang 112-116 Hồ Đức Thưởng, Nguyễn Thị Quỳnh, Đào Thị Luận, Nguyễn Sỹ Lánh, Nguyễn Đức Thắng (2021), “Sarcôm dạng xơ nhầy độ thấp: Nhân trường hợp bệnh viện Việt Đức hồi cứu y văn”, Tạp chí Ung thư học Việt Nam, Số năm 2021, trang 367-372 ĐẶT VẤN ĐỀ Sarcôm mô mềm (SMM) ung thư mô liên kết ngồi xương trừ mơ lymphơ, mơ thần kinh đệm mô chống đỡ quan So với ung thư khác, SMM tương đối gặp, nhiên, nhóm ung thư có hình thái mơ học đa dạng, phức tạp, dễ gây nhầm lẫn chẩn đốn Việc chẩn đốn xác típ mơ bệnh học (MBH) típ SMM có ý nghĩa quan trọng, định thái độ điều trị dự đoán tiên lượng bệnh Trước đây, chẩn đoán typ MBH SMM dựa vào kỹ thuật mô học thường qui nhuộm Hematoxylin Eosin (HE) số phương pháp nhuộm đặc biệt Ngày nay, nhờ trợ giúp kỹ thuật đại hóa mô miễn dịch (HMMD) sinh học phân tử (SHPT) nên cải thiện đáng kể việc chẩn đoán xác định típ MBH SMM nâng cao tính xác chẩn đốn Sự đời HMMD cách mạng chẩn đoán bệnh học nói chung chẩn đốn SMM nói riêng Trong thời gian gần với xuất nhiều kháng thể (KT) có ý nghĩa mặt phân tử, HMMD cho thấy vai trò quan trọng chẩn đốn xác định típ MBH SMM Cho tới nay, có nhiều bảng phân loại SMM, phân loại tổ chức y tế giới (TCYTTG) lần thứ tư SMM năm 2013 nêu bật vai trị HMMD SHPT phân loại típ MBH SMM Đầu năm 2020, phân loại lần thứ năm TCYTTG u mô mềm xương đời, bổ sung số typ MBH SHPT, phân loại cập nhật thêm yếu tố có ý nghĩa tiên lượng số loại u thường gặp sarcơm mỡ (SM) biệt hóa, u xơ đơn độc (UXĐĐ) Về điều trị, phẫu thuật (PT) định hàng đầu SMM, nhiên, khó để cắt bỏ tồn khối u này, u thường xâm lấn chỗ rộng, kích thước khối u thường lớn thay đổi theo vị trí giải phẫu Đây yếu tố quan trọng tiên lượng loại SMM.Vì lý trên, đề tài “Nghiên cứu mơ bệnh học, hóa mô miễn dịch số yếu tố tiên lƣợng sarcôm mô mềm thƣờng gặp” thực nhằm mục tiêu sau: Nghiên cứu mô bệnh học hóa mơ miễn dịch sarcơm mơ mềm theo phân loại tổ chức y tế giới năm 2013 Phân tích số yếu tố đại thể vi thể mang ý nghĩa tiên lượng số sarcơm mơ mềm thường gặp ĐĨNG GĨP MỚI CỦA LUẬN ÁN Đây nghiên cứu Việt Nam áp dụng MBH, HMMD chẩn đốn SMM vị trí ngoại vi trung tâm theo phân loại TCYTTG năm 2013 Kết từ nghiên cứu cho thấy: Nghiên cứu phân loại típ MBH 363 trường hợp SMM có 11/12 nhóm nguồn gốc, nhiều nhóm sarcơm nguyên bào xơ (29,2%), tiếp đến sarcôm mỡ (26,7%); sarcơm có nguồn gốc khơng chắn 14,9%;…; khơng gặp trường hợp thuộc nhóm quanh mạch GIST ngồi tiêu hóa chiếm 2,2% (8/363) SMM nói chung chiếm 5,9% (8/136) SMM sau phúc mạc – ổ bụng HMMD khơng có vài trị quan trọng phân loại típ MBH SMM mà số dấu ấn cịn có giá trị xác định chất phân tử khối u MDM2, CDK4, INI1, MUC4, TFE3, WT1, H3k27me3 - ĐMH theo FNCLCC ĐMH theo Ki-67 cao làm tăng tỷ lệ diện cắt phẫu thuật dương tính (R1-R2) với p < 0,05 - Phân tầng nguy di u xơ đơn độc ác tính (≥ nhân chia/10 vi trường) 50 trường hợp: nguy thấp 56%, nguy trung bình 34%, nguy cao 10% CẤU TRÚC CỦA LUẬN ÁN Luận án dài 147 trang, gồm phần: Đặt vấn đề (2 trang), Chương 1: Tổng quan (38 trang), Chương 2: Đối tượng phương pháp nghiên cứu (21 trang); Chương 3: Kết nghiên cứu (35 trang); Chương 4: Bàn luận (48 trang); Kết luận (2 trang); Kiến nghị (1 trang) Trong luận án có 34 bảng, biểu đồ hình Tài liệu tham khảo có 222 tài liệu (8 tài liệu tiếng Việt 214 tài liệu tiếng Anh) Phần phụ lục bao gồm danh sách bệnh nhân, hình ảnh minh họa, mẫu bệnh án nghiên cứu CHƢƠNG TỔNG QUAN 1.1 Tình hình nghiên cứu SMM giới nƣớc Các nghiên cứu gần SHPT HMMD lĩnh vực SMM giúp chẩn đoán chất gen nhiều typ mơ học, phát thêm nhiều típ mơ học từ SMM khơng biệt hóa hay không xếp loại, dẫn tới đời phân loại SMM TCYTTG năm 2013 phân loại TCYTTG năm 2020 Các nghiên cứu dấu ấn HMMD có giá trị phân tử thực ngày áp dụng thực hành chẩn đốn 1.2 Phân loại mơ bệnh học SMM Phân loại MBH chấp nhận rộng rãi toàn cầu cho SMM phân loại TCYTTG (1969) Sự tiến HMMD SHPT dẫn đến đời phân loại mới, phục vụ tốt cho chẩn đoán, điều trị tiên lượng Đến có 05 phân loại u mô mềm TCYTTG, 02 phân loại đời vào năm 2013 2020 1.2.1 Phân loại mô học SMM TCYTTG lần (2013) Phân loại SMM năm 2013 đời sau 11 năm so với phân loại trước Trong thời gian có số thay đổi phân loại SMM, chủ yếu dựa vào việc phát gen phân biệt típ khối u Ngồi ra, số loại hình thái riêng biệt típ khối u mô tả với thay đổi vấn đề gen di truyền Phân loại chia SMM thành 12 nhóm nguồn gốc: mỡ, nguyên bào xơ cơ, mô bào, trơn, quanh mạch, vân, mạch, xương sụn, u mô đệm dày ruột (GIST), thần kinh ngoại vi, nguồn gốc chưa chắn khơng xếp loại/khơng biệt hóa Một số điểm phân loại năm 2013 so với phân loại trƣớc: - Về u mỡ: Sự thay đổi đáng ý thể loại khối u xóa bỏ thuật ngữ SM tế bào tròn, xếp loại u nằm nhóm SM nhầy độ cao SM típ hỗn hợp loại bỏ phân loại xếp vào típ SM biệt hóa - U nguyên bào xơ/nguyên bào xơ cơ: sarcôm xơ bì lồi (Dermatofibrosarcoma Protuberans - DFSP) có liên quan chặt chẽ với u nguyên bào xơ tế bào khổng lồ bao gồm phân loại TCYTTG năm 2013, hai khối u có xếp lại nhiễm sắc thể số 17 22, mà kết dẫn tới hình thành gen khảm PDGFB-COL1A DFSP phân loại khối u di (trung gian), vậy, có tiềm di có diện thành phần sarcôm xơ (Dermatofibrosarcoma Protuberans- variant Fibrosarcomatous DFSP-FS) Các thể loại u tế bào quanh mạch loại bỏ xếp vào nhóm UXĐĐ phát có gen NAB2-STAT6 Phân loại năm 2013 TCYTTG công nhận gần gũi mối quan hệ sarcôm dạng xơ nhầy độ thấp típ sarcơm xơ hóa dạng biểu mơ - Các khối u gọi mô bào: Thuật ngữ “u mơ bào xơ ác tính” (UMBXAT) loại bỏ phân loại TCYTTG 2013 Thuật ngữ lỗi thời, bao gồm nhiều loại khối u mà phân loại xác loại sarcôm cụ thể Các sarcôm không xếp loại/ không biệt hóa có phân loại riêng - U vân: Phân loại “sarcôm vân xơ cứng/tế bào hình thoi” tách từ sarcơm vân bào thai phát khác biệt kiểu gen - U mạch: Một thuật ngữ ghi nhận "u nội mô mạch máu giả sinh cơ" (và gọi "u nội mô mạch máu giống sarcôm dạng biểu mô") đưa vào loại - U mô đệm dày ruột: Lần đầu tiên, GIST nằm bảng phân loại mô mềm TCYTTG (2013), trước GIST thuộc phân loại u đường tiêu hóa Điều đáng ý phân loại GIST có thừa nhận GIST thiếu hụt SDH - U biệt hóa khơng chắn (Chưa rõ nguồn gốc biệt hóa): Có nhóm bổ sung phân loại 2013 "u xơ mỡ có hemosidrin" (Hemosidrin fibro lipomatous tumor) u trung mô phosphaturic (Phosphasuric mesenchymal tumor) Thuật ngữ "khối u thần kinh ngoại bì nguyên thuỷ" PNET) (đồng nghĩa với sarcôm Ewing) bị loại bỏ phân loại Đây để giảm bớt khác biệt phức tạp mặt mô học gen, tương tự tên, PNET hệ thần kinh trung ương đường sinh dục nữ - Sarcôm khơng biệt hố/ khơng xếp loại: Nhóm u phân loại TCYTTG 2013, giới thiệu khối u khơng thể phân loại vào loại khác chứng minh khác biệt mô học, HMMD, SHPT 1.2.2 Phân loại mô học SMM TCYTTG lần (2020) Ấn lần thứ năm TCYTTG phân loại khối u mô mềm xương xuất vào đầu năm 2020, năm sau ấn thứ tư Các cập nhật phân loại dựa sở liệu di truyền mới, thúc đẩy việc đưa số típ MBH phân nhóm lại số loại u Chương u mơ mềm nói riêng bao gồm việc bổ sung loại u mô tả gần đây; số TH, ngày nhiều kết nghiên cứu SHPT dùng để làm sở phân loại lại u mô mềm thay đổi danh pháp quản lý bệnh Mặc dù có đóng góp ngày nhiều SHPT, phân loại tiếp tục nhấn mạnh vai trò trung tâm chẩn đốn hình thái học Ngồi việc đưa típ u mơ mềm “mới”, phân loại nêu lên cập nhật thông tin tiên lượng cho u quen thuộc SM biệt hóa UXĐĐ Bên cạnh phân loại có thảo luận tập trung vào loạt thay đổi di truyền mô tả gần u mơ mềm Thập kỷ qua có nhiều phát hợp gen loại u mơ mềm gặp Trong có thay đổi di truyền có liên quan đến thực hành chẩn đốn Một ví dụ chương sarcơm tế bào trịn khơng biệt hóa; việc phát hợp gen dẫn đến phân típ sarcơm "giống Ewing" trước thành loại với biểu khác biệt tính chất lâm sàng, đặc điểm hình thái HMMD 1.3 Vai trò HMMD chẩn đoán SMM HMMD kỹ thuật nhuộm đặc biệt, sử dụng KT đặc hiệu để xác định diện kháng nguyên (KN) lát cắt mô loại tế bào có mơ Ngun lý phủ KT đặc hiệu lên mô mơ có KN cần tìm xảy phản ứng kết hợp KNKT Trong chẩn đoán SMM, HMMD khơng phát biệt hóa tế bào u giúp phân loại xác típ MBH phân biệt với ung thư khác mà phát protein bất thường sinh từ gen kết hợp chuyển đoạn đặc hiệu u hay protein bất thường sinh đột biến số gen liên quan đến chế sinh u Bởi vậy, kỹ thuật miễn dịch lại phản ánh đặc điểm tổn thương mức phân tử Ngày nay, đời máy nhuộm HMMD tự động làm cho chất lượng kỹ thuật nâng lên Nhiều nghiên cứu HMMD có nhiều dấu có ý nghĩa chẩn đốn SMM Trong thực hành chẩn đốn SMM, HMMD sử dụng với vai trị chính: - Phân biệt với tổn thương lành tính (giả SMM) - Phân biệt với u ác tính khơng biệt hóa khơng phải sarcơm - Phân loại sarcơm 1.4 Tiên lƣợng SMM 1.4.1 Các yếu tố có ý nghĩa tiên lượng SMM Các yếu tố tiên lượng gồm nhóm yếu tố liên quan đến bệnh nhân, yếu tố liên quan đến khối u, yếu tố liên quan đến điều trị Một số yếu tố có ý nghĩa tiên lượng SMM như: tuổi, vị trí u, kích thước u, diện cắt phẫu thuật - Resection (R), típ MBH, ĐMH, giai đoạn bệnh… 1.4.2 Dấu ấn Ki-67 tiên lượng sarcôm mô mềm Một số hệ thống phân loại ĐMH dựa HMMD đề xuất, Ki-67 - protein liên quan đến tăng sinh tế bào - dấu ấn nghiên cứu rộng rãi Hơn nữa, phương pháp cho thấy tính hợp lệ khả tái lập cao phân loại mô học SMM phương pháp bán định lượng Ngoài ra, số nghiên cứu chứng minh mức độ bộc lộ Ki-67 yếu tố dự báo độc lập khả sống sót SMM 1.4.3 Cập nhật yếu tố tiên lượng số SMM theo TCYTTG 2020 Bảng 1.3 Phân loại TCYTTG 2020: Các khái niệm danh pháp, ĐMH (Grade) phân tầng yếu tố nguy Típ khối u U vỏ bao thần kinh ác tính hắc tố Sarcơm mỡ biệt hóa UXĐĐ Cái mới? Thay đổi danh pháp (trước u tế bào Schwann hắc tố) để tính chất lâm sàng ác tính Ghi nhận tác động bất lợi ĐMH cao theo FNCLCC, có biệt hóa (đặc biệt biệt hóa ngun bào vân) Mơ hình tiên lượng dự đoán nguy di căn, sử dụng tuổi bệnh nhân, tỷ lệ phân bào, kích thước khối u hoại tử CHƢƠNG ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Đối tƣợng nghiên cứu 2.1.1 Đối tượng nghiên cứu Nghiên cứu thực trường hợp SMM theo phân loại TCYTTG 2013, khoa Giải phẫu bệnh – Bệnh viện hữu nghị Việt Đức, thời gian từ 01/01/2016 đến 31/12/2020 2.1.2 Tiêu chuẩn lựa chọn BN phải có đầy đủ tiêu chuẩn sau: - Các SMM nguyên phát đầu mặt cổ, tứ chi, thân mình, sau phúc mạc – ổ bụng, màng phổi - trung thất - Loại bệnh phẩm: Bệnh phẩm phẫu thuật - Còn tiêu khối nến lưu trữ - Mẫu mơ đủ khai thác, cịn tính kháng nguyên (dựa vào nhuộm chứng âm chứng dương), mẫu mơ u cịn đủ nhuộm HMMD 2.1.3 Tiêu chuẩn loại trừ - Các u từ xương, tạng ống tiêu hóa xâm lấn mơ mềm - Bệnh phẩm sinh thiết kim - Bệnh phẩm hoại tử không đủ tiêu chuẩn để chẩn đoán MBH, HMMD phân tích gen - Khơng cịn khối nến khối nến chất lượng 2.2 Phƣơng pháp nghiên cứu - Thiết kế nghiên cứu: Thiết kế nghiên cứu theo phương pháp mô tả cắt ngang - Cỡ mẫu nghiên cứu : Lựa chọn 363 trường hợp (TH) phù hợp với đối tượng nghiên cứu - Cách chọn mẫu nghiên cứu: Toàn trường hợp SMM thỏa mãn tiêu chuẩn lựa chọn (2.1.2) tiêu chuẩn loại trừ (2.1.3) chọn vào mẫu nghiên cứu 2.3 Nội dung nghiên cứu 2.3.1 Các biến số số nghiên cứu 2.3.1.1 Một số đặc điểm lâm sàng - Tuổi: Tỷ lệ % nhóm tuổi (5 đến ≤10 cm; >10 đến ≤15 cm; >15 cm Xác định tỷ lệ % 10 - Sai số khai thác số liệu: lấy bệnh án có đủ thông tin mẫu phiếu nghiên cứu vào nghiên cứu - Sai số xét nghiệm: Tuân thủ theo quy trình xét nghiệm Bộ Y tế, Bệnh viện Hữu nghị Việt Đức khuyến cáo nhà sản xuất Luôn có chứng âm chứng dương lần thực xét nghiệm người đọc kết độc lập (nghiên cứu sinh Thầy hướng dẫn) Trường hợp không đồng thuận kết hội chẩn bác sỹ nước (Bệnh viện Brigham and Women’s Hospital thuộc Havard University, Mỹ) 2.6 Đạo đức nghiên cứu Nghiên cứu tiến hành bệnh phẩm u bệnh nhân, từ tiêu khối nến lưu trữ, không làm thủ thuật người bệnh Nghiên cứu chấp thuận hội đồng đạo đức nghiên cứu Y sinh học – Trường đại học y Hà Nội, chứng nhận số 219/HĐĐĐĐHYHN, ngày 30 tháng 12 năm 2016 CHƢƠNG KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1 Một số kết chung tuổi, giới, vị trí u 3.2 Đặc điểm mơ bệnh học hóa mơ miễn dịch 3.2.1 Một số đặc điểm chung Bảng 3.3 Phân nhóm sarcơm mơ mềm theo nguồn gốc Nhóm nguồn gốc SMM Số lƣợng (n) Tỷ lệ (%) Mỡ 97 26,7 Nguyên bào xơ 106 29,2 Mô bào 0,3 Cơ trơn 30 8,3 Cơ vân 22 6,1 Thần kinh ngoại vi 17 4,7 Mạch máu 1,4 Xương sụn 0,3 EGIST 2,2 Quanh mạch 0 Nguồn gốc khơng chắn 54 14,9 Khơng biệt hóa/khơng xếp loại 22 6,1 Tổng 363 100 11 Nhận xét: SMM có nguồn gốc nguyên bào xơ chiếm tỷ lệ cao với 29,2%, tiếp đến nguồn gốc mỡ chiếm 26,7%, nhóm nguồn gốc khơng chắn 14,9% Nhóm nguồn gốc mô bào xương - sụn gặp TH (chiếm 0,3%) Khơng gặp TH thuộc nhóm quanh mạch 3.2.2 Đặc điểm mơ bệnh học, hóa mơ miễn dịch số típ MBH ● Sarcơm mỡ: - Típ MBH: Trong tổng số 97 trường hợp SM, típ biệt hóa có tỷ lệ cao (50,5%), tiếp đến típ biệt hóa cao (37,1%), típ dạng nhầy (12,4%), khơng gặp típ đa hình - Đặc điểm HMMD: Bảng 3.5 Đặc điểm bộc lộ số dấu ấn HMMD sarcơm mỡ Âm tính N (tỷ lệ) DT ổ N (tỷ lệ) DT lan tỏa N (tỷ lệ) Tổng N (tỷ lệ) 15 (34,9%) 21 (48,8%) (16,3%) 43 (100%) MDM2 (7%) 25 (43,9%) 28 (49,1%) 57 (100%) CDK4 (2,5%) 14 (35%) 25 (62,5%) 40 (100%) HMGA2 (7,1%) (19,1%) 31 (73,8%) 42 (100%) Loại Marker S100 Nhận xét: Trong nghiên cứu có 01 TH sarcơm mỡ biệt hóa có ổ biệt hóa thành phần nguyên bào vân DT với Desmin Myogenin, thành phần tế bào thoi biệt hóa DT với MDM2 CDK4 ● Nhóm u nguyên bào xơ cơ: Bảng 3.6 Phân típ mơ bệnh học u nhóm nguyên bào xơ Típ MBH Số lƣợng (n) Tỷ lệ (%) DFSP thơng thường DFSP-FS UXĐĐ ác tính Sarcơm nguyên bào xơ độ thấp Sarcôm xơ nhầy Sarcôm dạng xơ nhầy độ thấp U nguyên bào xơ viêm ác tính Tổng 24 21 50 1 106 22,6 19,8 47,2 0,9 7,5 0,9 0,9 100 12 Bảng 3.7 Mối liên quan DFSP DFSP-FS với CD34 Típ MBH CD34 DT CD34 DT ổ Tổng lan tỏa ÂT 17 (89,5%) (10,5%) 19 (100%) DFSP DFSP-FS (43,7%) (56,3%) 16 (100%) Tổng số 24 (68,6%) 11 (31,4%) 35 (100%) p = 0,009 Nhận xét: Ở nhóm DFSP thơng thường, tỷ lệ CD34 dương tính ổ ÂT thấp 10,5%; nhóm DFSP-FS, tỷ lệ CD34 dương tính ổ ÂT tăng cao lên 56,25%; mối liên quan có ý nghĩa thống kê với p = 0,009 HMMD UXĐĐ: - STAT6: 19 trường hợp UXĐĐ nhuộm STAT6, 18/19 trường hợp DT chiếm 94,7% - CD34: Bảng 3.8 Mối liên quan vị trí UXĐĐ với CD34 Vị trí CD34 DT CD34 DT ổ Tổng UXĐĐ lan tỏa ÂT (22,6%) 24 (77,4%) 31 (100%) Màng não Khác (62,5%) (37,5%) (100%) Tổng số 12 (30,8%) 27 (69,2%) 39(100%) P = 0,029 Nhận xét: Trong UXĐĐ ác tính, tỷ lệ CD34 dương tính ổ ÂT vị trí màng não (77,4%) cao nhiều so với vị trí khác ngồi màng não (37,5%); khác biệt có ý nghĩa thống kê với p = 0,029 ● Sarcơm vân: Típ MBH: 22 TH sarcôm vân, thể phôi gặp nhiều 40,9% (9/22), tiếp đến thể hốc 27,3% (6/22), thể tế bào thoi 18,2% (4/22), thể đa hình 9,1% (2/22), sarcôm vân dạng biểu mô 4,5% (1/22) HMMD: Myogenin DT 17/19 trường hợp (89,5%), Myo-D1 DT 11/13 trường hợp DT (84,6%), Desmin DT 19/19 trường hợp DT (100%) ● U vỏ thần kinh ngoại vi ác tính (UVTKNVAT): Mô bệnh học: Trong nghiên cứu ghi nhận 17 13 trường hợp UVTKNVAT, 3/17 TH u Triton ác tính (17,6%), 14/17 TH típ thơng thường (82,4%) (02 TH có biệt hóa thành phần dạng sarcơm xương), khơng gặp TH típ dạng biểu mơ UVTKNVAT chế hắc tố HMMD: 3/3 TH u Triton ác tính DT với Desmin, Myogenin Myo-D1 vùng có biệt hóa dạng nguyên bào vân; 5/5 trường hợp UVTKNVAT típ thơng thường ÂT với dấu ấn Trên 10 TH nhuộm H3K27me3, có 6/10 TH bộc lộ hoàn toàn chiếm 60%, 1/10 TH bộc lộ vùng chiếm 10%, 3/10 TH không bộc lộ chiếm 30% UVTKNVAT dương tính ổ với S100 (9/16 – 56,23%), SOX10 (3/10 – 30%) ● EGIST: EGIST chiếm tỷ lệ 2,2% (8/363) toàn SMM 5,9% (8/136) SMM sau phúc mạc ổ bụng 6/8 EGIST tế bào thoi đơn chiếm 75%, 2/6 EGIST thể hỗn hợp tế bào thoi tế bào dạng biểu mơ chiếm 25%, khơng có trường hợp EGIST thể biểu mô đơn HMMD: 8/8 TH DT lan tỏa với CD117 DOG1 ● Sarcôm nguồn gốc không chắn (không rõ nguồn gốc biệt hóa) Bảng 3.10 Phân loại sarcơm có nguồn gốc khơng chắn Típ MBH Số lƣợng (n) Tỷ lệ (%) Sarcôm bao hoạt dịch (BHD) 28 51,9 Sarcôm dạng biểu mô 12,9 Sarcôm phần mềm thể hốc 9,2 Sarcôm tế bào sáng phần mềm 5,6 Sarcơm sụn dạng nhầy ngồi xương 5,6 Sarcơm Ewing ngồi xương 5,6 U tế bào trịn nhỏ sinh xơ 5,6 Pecoma ác tính ngồi thận 1,8 U dạng vân ác tính ngồi thận 1,8 Tổng 54 100 Sarcơm BHD: Trong 28 TH sarcơm BHD, típ đơn pha tế bào thoi có 15 TH (53,6%), típ hai pha có 08 TH (28,6%), 05 TH típ biệt hóa (17,8%) 14/28 TH có mơ đệm giàu collagen, 02 TH có ổ can xi hố tế bào thoi HMMD: TLE1 dương tính 23/23 TH (100%), DT lan tỏa 95,6% typ MBH, 01 trường hợp DT ổ typ biệt hóa; EMA dương tính ổ 16/24 TH (66,7%), DT lan tỏa 3/24 14 TH (12,5%); ÂT 5/24 TH (20,8%); CK dương tính ổ 15/22 TH (68,2%), DT lan tỏa 1/22 TH (4,5%), ÂT 6/22 TH (27,3%) Sarcôm phần mềm thể hốc: 05 bệnh nhân có hình ảnh vi thể giống nhau, với tế bào u dạng biểu mô, bào tương rộng sáng màu ưa toan, nhân trung tâm, nhân khơng điển hình nhân chia, xếp tạo cấu trúc hốc, nang (dạng phế nang) có vùng cấu trúc đặc, xen kẽ với hệ thống mạch máu tăng sinh Nhuộm HMMD với TFE3 cho kết DT nhân mức độ 2+ đến 3+ Các dấu ấn khác (CK, CD56, ChrommograninA, S100, Synaptophysin, Myogenin, Desmin, RCC, Pax-8, HMB45, MelanA, Hepa-1, ERG, TTF1, Inhibin, GFAP) dùng để chẩn đốn phân biệt ÂT Sarcơm dạng biểu mơ: 07 trường hợp ES nghiên cứu có hình ảnh MBH giống nhau, tế bào u hình thoi dạng biểu mô, nhân lớn, hạt nhân rõ, tỷ lệ nhân chia thay đổi (từ 12 đến 28 nhân chia/10 vi trường độ phóng đại lớn), bào tương rộng, số ưa a xít, ranh giới tế bào khơng rõ U có cấu trúc dây, đám, ổ, hoại tử trung tâm tạo hình ảnh giả u hạt (granuloma) Hóa mơ miễn dịch: Ck dương tính 7/7 TH (100%); EMA dương tính 4/4 TH (100%); CD34 DT ổ 6/6 trường hợp (100%); ERG dương tính ổ 3/4 TH (75%); 6/6 trường hợp ÂT với CD31; 7/7 TH bộc lộ hoàn toàn với dấu ấn INI1 (âm tính nhân) 1/3 trường hợp (33,3%) có p63 dương tính ổ ● Sarcơm khơng biệt hóa/khơng xếp loại: Bảng 3.11 Tỷ lệ típ MBH sarcơm khơng biệt hóa/khơng xếp loại Típ MBH Số lƣợng Tỷ lệ (n) (%) Sarcôm tế bào thoi không xếp loại 36,4 Sarcôm đa hình khơng biệt hóa 31,9 Sarcơm tế bào thoi dạng biểu mô không xếp loại 9,1 Sarcơm tế bào dạng biểu mơ khơng biệt hóa 4,5 Sarcôm tế bào thoi dạng nhầy không xếp loại 9,1 Sarcơm tế bào thoi trịn khơng biệt hóa 4,5 Sarcơm đa hình có biệt hóa 4,5 Tổng 22 100 HMMD: 22 trường hợp nhuộm HMMD khơng có đấu ấn đặc hiệu Chúng âm tính với dấu ấn thuộc dịng biểu mơ (CK-, EMA-), dấu ấn dịng hắc tố (S100-, HMB45-, MelanA-) 15 3.3 Một số yếu tố đại thể vi thể có ý nghĩa tiên lƣợng 3.3.1 Một số yếu tố đại thể - Kích thước (KT) u: nhỏ 1,5 cm; lớn 50 cm; trung bình 11,3cm, ≤5cm có 88/363 TH (24,2%); >5-≤10cm có 120/263 TH (33,1%); >10- ≤15cm có 53/363 TH (14,6%); >15cm có 102/363 (28,1%) - Độ sâu u: 87/363 TH (24%) u nông bề mặt (dưới da); 276/363 TH (76%) u sâu Trong thân mình, tứ chi đầu mặt cổ khối u sâu chiếm chiếm 59,2% (126/213) khối u nông chiếm 40,8% (87/213) 3.3.2 Diện cắt phẫu thuật Tỷ lệ diện cắt ÂT vi thể 28,7% (104/363); diện cắt DT (R1-2) 71,3% (259/363), DT vi thể (R1) 50,6% 3.3.3 Độ mô học theo FNCLCC - Trên 355 trường hợp SMM (trừ 08 trường hợp EGIST), ĐMH III chiếm tỷ lệ cao 46,5% (165/355), tiếp đến ĐMH II 30,1% (107/255) ĐMH I 23,4% (83/355) Bảng 3.16 Mối liên quan ĐMH theo FNCLCC với diện cắt ĐMH theo FNCLCC R0 R1-2 Tổng 40(48,2%) 43(51,8%) 83(100%) Độ I Độ II 29(27,1%) 78(72,9%) 107(100%) Độ III 30(18,2%) 135(81,8%) 165(100%) Tổng số 99(27,9%) 256(72,1%) 355(100%) p < 0,0001 Nhận xét: ĐMH theo FNCLCC cao tỷ lệ diện cắt PT u cao với p < 0,0001 3.3.4 Dấu ấn tăng sinh tế bào Ki-67 Bảng 3.19 Mối liên quan ĐMH theo Ki-67 với diện cắt ĐMH theo Ki-67 R0 R1-2 Tổng 12(50%) 12(50%) 24(100%) Độ I Độ II 15(24,6%) 46(75,4%) 61(100%) Độ III 7(12,7%) 48(87,3%) 55(100%) Tổng số 34(24,3%) 106(75,7%) 140(100%) p = 0,002 16 Nhận xét: ĐMH theo Ki-67 cao tỷ lệ diện cắt PT u cao với p = 0,002 3.3.5 Tiên lượng số typ mô bệnh học ● DFSP DFSP-FS - Với kích thước u: Bảng 3.20 Mối liên quan DFSP DFSP-FS với kích thước u Kích thƣớc u ≤ cm DFSP 20 (71,4%) DFSP-FS (28,6%) Tổng 28 (100%) > cm (23,5%) 13 (76,5%) 17 (100%) Tổng số 24 (53,3%) 21 (46,7%) 45 (100%) p = 0,002 Nhận xét: Tỷ lệ DFSP-FS 28,6% nhóm kích thước u ≤ cm, tăng lên 76,5% nhóm kích thước u > cm, mối liên quan có ý nghĩa thống kê với p = 0,002 - Diện cắt phẫu thuật: Tỷ lệ diện cắt phẫu thuật DT 50% DFSP, tăng lên 66,7% DFSP-FS, mối liên quan khơng có ý nghĩa thống kê với p = 0,366 ● Phân tầng tiên lượng u xơ đơn độc Bảng 3.22 Phân tầng nguy di UXĐĐ Phân tầng nguy di Số lƣợng (n) Tỷ lệ (%) Nguy thấp (0-3 điểm) 28 56 Nguy trung bình (4-5 điểm) 17 34 Nguy cao (6-7 điểm) 10 Tổng 50 100 Nhận xét: Trên 50 trường hợp UXĐĐ ác tính, nhóm nguy di thấp chiếm nhiều có 28 TH (56%), nhóm nguy cao chiếm 10% ● Một số yếu tố tiên lượng sarcơm mỡ biệt hóa - ĐMH sarcơm mỡ biệt hóa theo FNCLCC: Trong 49 trường hợp SM biệt hóa, có trường hợp độ I (14,3%), 26 trường hợp độ II (53,1%), 16 trường hợp độ III (32,6%) ● Yếu tố tiên lượng EGIST 17 Bảng 3.25 Phân nhóm nguy EGIST theo kích thước tỷ lệ nhân chia Kích thƣớc u Số nhân chia/ Số lƣợng bệnh Nhóm nguy (cm) 5mm nhân (tỷ lệ) theo NIH >5 đến ≤10 ≤5 (12,5%) Trung gian >5 đến ≤10 >5 (25%) Cao >10 >5 (62,5%) Cao Nhận xét: 1/8 TH thuộc nhóm nguy trung gian (12,5%); 7/8 TH thuộc nhóm nguy cao (87,5%) CHƢƠNG BÀN LUẬN 4.1 Về đặc điểm mô bệnh học hóa mơ miễn dịch Kết từ bảng 3.3 nghiên cứu cho thấy sarcôm thuộc nhóm nguyên bào xơ/nguyên bào xơ chiếm tỷ lệ cao (106/363; 29,2%); đứng thứ sarcôm mỡ (97/363; 26,7%), tiếp đến nhóm nguồn gốc khơng chắn (14,9%), sarcôm trơn đứng thứ (8,3%), sau nhóm khơng biệt hóa/khơng xếp loại sarcôm vân (đều chiếm 6,1%), UVTKNVAT (4,7%); 08 trường hợp GIST ngồi ống tiêu hóa (2,2%), 05 TH nguồn gốc mạch (1,4%) 01 TH nguồn gốc xương sụn (0,3%) Kết giống với số nghiên cứu trước u thuộc nhóm nguồn gốc nguyên bào xơ/ nguyên bào xơ nguồn gốc mỡ thường gặp Nghiên cứu Coindre (1994), SM chiếm 13,7% xếp thứ hai sau UMBXAT Nghiên cứu Yusuf cộng 264 SMM nói chung cho thấy sarcôm vân gặp nhiều (20,5%), tiếp đến DFSP (19,7%), SM xếp thứ (12%) Nhìn chung, có khác biệt lớn tỷ lệ típ MBH tác giả, kể nước Sự khác kết nghiên cứu tác giả thể tính phức tạp, đa dạng hình thái MBH thiếu thống tiêu chuẩn chẩn đoán nhà bệnh học U vị trí u khác có hình ảnh MBH khác nhau, nghiên cứu Nguyễn Đại Bình Bùi Thị Mỹ Hạnh SMM ngoại vi, SM đứng thứ nghiên cứu không lấy SMM ổ bụng sau phúc mạc nơi gặp nhiều SM Mặt khác, khác kết nghiên cứu tác giả nghiên cứu thực thời điểm khác nhau, sử dụng phân 18 loại khác Các nghiên cứu trước đây, cịn “lạm dụng” thuật ngữ UMBXAT chẩn đốn sarcơm có nguồn gốc mơ bào xơ, sau có điều chỉnh tỷ lệ típ mơ học giảm dần, khoảng 12,6% 5% Phân loại TCYTTG 2013 không tồn thuật ngữ UMBXAT, u có hình thái giống loại xếp vào nhóm sarcơm đa hình khơng biệt hóa Hơn nữa, phát triển không ngừng khoa học kỹ thuật ứng dụng y học mang lại hiểu biết sâu sắc bệnh học u mô mềm, áp dụng chẩn đoán điều trị, đặc biệt phát di tuyền tế bào (DTTB) phân tử làm thu hẹp dần nhóm u khơng xếp loại/khơng biệt hóa HMMD khơng có vai trị chẩn đốn phân biệt SMM với tổn thương lành tính giả sarcơm u ác tính khơng phải sarcơm (u lymphơ, u hắc tố ác tính, ung thư biểu mơ biệt hóa), mà cịn có giá trị phân loại sarcơm theo nguồn gốc khác Tuy nhiên, làm nhiều dấu ấn HMMD nước, nghiên cứu chúng tơi cịn 22 TH (6,1%) nhóm khơng biệt hóa/khơng xếp loại Sự phát triển khoa học kỹ thuật đặc biệt DTTB SHPT ung thư nói chung SMM nói riêng giúp phát nhiều gen mới, giúp chẩn đoán xác định bệnh, đồng thời giúp phân loại bệnh, tiên lượng điều trị Chính nhờ phát triển SHPT giúp đời phân loại TCYTTG năm 2013 2020 Khi phát gen mới, nhà khoa học cố gắng tìm kiếm tạo dấu ấn HMMD có ý nghĩa tương đương mặt phân tử để dễ dàng chẩn đoán hàng ngày, thay xét nghiệm gen đắt tiền, xu hướng nghiên cứu tương lai Trong nghiên cứu bước đầu sử dụng số dấu ấn HMMD có ý nghĩa mặt phân tử, thực khoa GPB bệnh viện Việt Đức số trung tâm GPB nước Trung tâm Giải phẫu bệnh – tế bào học bệnh viện K, Trung tâm Nghiên cứu phát sớm ung thư HMMD với dấu MDM2 CDK4 sử dụng chẩn đốn xác định SM biệt hóa cao biệt hóa thay cho kỹ thuật FISH Chính nhờ có dấu ấn mà số trường hợp ban đầu chẩn đoán SM đa hình, nhuộm HMMD thấy tế bào u dương tính nhân với MDM2 CDK4 chẩn đốn lại SM biệt hóa Tỷ lệ bộc lộ dấu ấn nghiên cứu tương đồng với nghiên cứu khác Dấu ấn STAT6 có độ 19 nhạy đặc hiệu cao UXĐĐ INI1 bộc lộ sarcôm dạng biểu mô (7/7 trường hợp) u dạng vân ác tính ngồi thận (1/1 trường hợp) MUC4 dương tính bào tương sarcôm dạng xơ nhầy độ thấp (1/1 trường hợp) TFE3 dương tính với nhân tế bào u sarcơm phần mềm thể hốc TLE1 dương tính típ sarcơm BHD Ngồi ra, số dấu ấn HMMD khác thực Trung tâm Giải phẫu bệnh nước (Mỹ) H3K27me3, ETV4, NKX2.2, BCOR, CCNB3…Các dấu ấn thực giúp ích cho chẩn đốn xác định típ MBH, từ phân loại bệnh, giúp cho tiên lượng điều trị bệnh Kỹ thuật SHPT (FISH) sử dụng số TH cụ thể (những ca khó, gặp) HMMD bộc lộ yếu, khơng điển hình bệnh phẩm cố định không tốt Kỹ thuật FISH sử dụng để xác định số gen như: DDIT3, MDM2, PGDFB, EWSR1 Mặc dù số lượng chưa nhiều, nghiên cứu làm tiền đề để khoa GPB nước phát triển thêm dấu ấn HMMD có ý nghĩa phân tử, triển khai kỷ thuật SHPT chẩn đốn SMM nói riêng bệnh lý ung thư nói chung 4.2 Về số yếu tố đại thể vi thể có ý nghĩa tiên lƣợng ● Kích thước u U lớn PT bảo tồn khó thực thường có di xa chẩn đoán lần đầu Kết nghiên cứu cho thấy: u > 5cm (75,8%), u >10 cm (42,7%) Nghiên cứu Alexander S CS 2084 SMM nguyên phát người lớn cho thấy kích thước u tương tự với 759 TH (36.7%) u ≤ cm, 631 TH (30.4%) u 5,1-10cm 680 TH (32.4%) u > 10 cm; Khi xem xét tỷ lệ R1 theo kích thước u nguyên phát thấy: ≤ cm (13%); 5,1 - 10 cm (19%); 10,1 - 15 cm (26%); 15,1 - 20 cm (37%); > 20 cm ( 43%) (P cm (p = 0,018) yếu tố tiên lượng độc lập quan trọng khả sống sót ● Diện cắt phẫu thuật Để tránh tái phát chỗ di xa, diện cắt PT phải đảm bảo “sạch” nghĩa tế bào u cách mơ lành mm Diện cắt PT âm tính sau mổ có tỷ lệ tái phát chỗ thấp (9%) không xạ trị bổ trợ Diện cắt PT dương tính yếu tố tiên lượng xấu cho 20 tái phát sống thêm Trong nghiên cứu tỷ lệ diện cắt ÂT vi thể thấp 28,7% (104/363); tỷ lệ diện cắt DT cao 71,3% (259/363) (trong DT vi thể (R1) 50,6% (184/363)) Các nghiên cứu phân tích yếu tố tiên lượng SMM sâu sau phúc mạc cho thấy yếu tố tiên lượng có ý nghĩa sống thêm khơng di kiểm soát bệnh chỗ Sống thêm năm khơng di 73% với SMM kiểm sốt bệnh chỗ tỷ lệ 19% SMM tái phát chỗ năm (p=0,0013) ● Độ mơ học Theo thời gian, có nhiều bảng xếp ĐMH đề xuất, nhiên hệ thống Pháp (FNCLCC) áp dụng rộng rãi TCYTTG khuyến cáo sử dụng phân loại SMM Hệ thống định nghĩa xác hơn, rõ ràng hệ thống có tiềm lặp lại thực hành nhà bệnh học Xếp ĐMH SMM theo FNCLCC dựa hoại tử, số phân bào mức độ biệt hoá u (đánh giá KHV quang học) Khi xếp ĐMH theo FNCLCC 355 SMM, kết nghiên cứu cho thấy, độ III hay gặp (46,5%), độ II (30,1%) thấp độ I (23,4%) Kết tương đồng với kết Bùi Thị Mỹ Hạnh (2010): SMM độ III hay gặp (43,1%), độ II (39,4%) thấp độ I (17,5%) lại khác nhiều với nghiên cứu Nguyễn Đại Bình (2003) xếp độ SMM ngoại vi theo hệ thống Pháp độ I lại thường gặp (44%) thấp độ III (15,7%) Nghiên cứu mối liên quan ĐMH theo FNCLCC diện cắt PT 355 bệnh nhân (trừ GIST) thấy ĐMH I có tỷ lệ diện cắt DT 51,8%, tỷ lệ tăng cao nhóm ĐMH II 72,9% ĐMH III 81,8% Như ĐMH cao tỷ lệ diện cắt PT cịn u cao với p 5cm chiếm 75,8%, >15 cm chiếm 28,1% 76% (276/363) khối u nằm vị trí sâu, 24% (87/363) khối u nằm vị trí nơng bề mặt + Tỷ lệ diên cắt ÂT vi thể 28,7% (104/363), diện cắt DT 71,3% (259/363) DT vi thể 50,6% + ĐMH theo FNCLCC: ĐMH III chiếm tỷ lệ cao với 46,5%, tiếp đến ĐMH II 30,1% ĐMH I 23,4% ĐMH theo FNCLCC cao làm tăng tỷ lệ diện cắt PT dương tính (R1-R2) với p