(LUẬN văn THẠC sĩ) đánh giá kết quả điều trị duy trì bằng pemetrexed trong ung thư biểu mô tuyến của phổi giai đoạn IV

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI BỘ Y TẾ -*** - L DUY TUYN ĐáNH GIá KếT QUả ĐIềU TRị DUY TRì PEMETREXED TRONG UNG THƯ biểu mô tuyến phổi GIAI ĐOạN IV LUN VN THC S Y HC HÀ NỘI - 2019 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO download by : skknchat@gmail.com BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI -*** - LÃ DUY TUYN ĐáNH GIá KếT QUả ĐIềU TRị DUY TRì PEMETREXED TRONG UNG THƯ biểu mô tuyến phổi GIAI §O¹N IV Chuyên ngành : Ung thư Mã số : 60720149 LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: TS Nguyễn Thị Thái Hòa HÀ NỘI - 2019 LỜI CẢM ƠN download by : skknchat@gmail.com Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban Giám hiệu, Phòng Đào tạo Sau đại học Trường Đại học Y Hà Nội tạo điều kiện giúp đỡ tơi suốt q trình học tập nghiên cứu Tơi xin bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc đến Tiến sỹ Nguyễn Thị Thái Hòa, trưởng khoa nội bệnh viện K Trung ương, người thầy hướng dẫn dành nhiều thời gian tận tình giúp đỡ tơi suốt q trình học tập, nghiên cứu hồn thành luận văn Tơi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến giáo sư, tiến sỹ Trần Văn Thuấn Chủ tịch Hội đồng thầy Hội đồng dành cho em lời nhận xét quý báu, góp ý xác đáng giúp em hoàn thành luận văn Xin gửi lời cảm ơn chân thành đến tồn thể thầy môn Ung thư - Trường Đại Học Y Hà Nội, thầy cô, anh chị Bệnh viện K Trung ương giúp đỡ suốt trình học tập truyền đạt kiến thức cho tơi để hồn thành luận văn Tơi xin trân trọng cảm ơn đồng nghiệp, bạn bè gia đình giúp đỡ động viên tơi q trình hồn thành luận án Nhân dịp này, tơi xin kính trọng bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc tới gia đình, bạn bè ln động viên, giúp đỡ học tập, phấn đấu trưởng thành sống nghiệp Hà Nội, ngày… tháng…… năm 2019 Lã Duy Tuyến download by : skknchat@gmail.com LỜI CAM ĐOAN Tôi Lã Duy Tuyến, học viên lớp cao học khóa 26, chuyên ngành Ung thư, trường Đại học Y Hà Nội, xin cam đoan: Đây Luận văn thân trực tiếp thực hướng dẫn TS Nguyễn Thị Thái Hịa Cơng trình khơng trùng lặp với nghiên cứu khác công bố Việt Nam Các số liệu thông tin nghiên cứu hồn tồn xác, trung thực khách quan, xác nhận chấp nhận sở nơi nghiên cứu Tơi xin hồn tồn chịu trách nhiệm trước pháp luật cam kết Hà Nội, ngày … tháng… năm 2019 Người viết cam đoan Lã Duy Tuyến download by : skknchat@gmail.com DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT AJCC : American Joint Committee on Cancer (Ủy ban phối hợp ung thư Hoa Kỳ) BN : Bệnh nhân CLVT : Cắt lớp vi tính CR/PR : Complete response/patial response (đáp ứng hoàn toàn/ phần) SD : Stable disease CTCAE : Common terminology criteria for adverse events (Tiêu chí thuật ngữ chung cho kiện bất lợi) ECOG/PS : Eastern Cooperative Oncology Group (Liên hiệp hội ung thư học phía đơng) MBH : Mơ bệnh học MRI : Magnetic Resonance Imaging (Chụp cộng hưởng từ) OS : Overall survival (thời gian sống thêm toàn bộ) PFS : Progressive-free survival (Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển) RECIST : Respone Evaluation Criteria in Solid Tumour (Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng khối u đặc) SD : Stable respond TTP : Time to progression (thời gian đến bệnh tiến triển) UICC : Union International Contre leb Cancer (Uỷ ban phòng chống ung thư quốc tế) UT : Ung thư UTBM : Ung thư biểu mô UTPKTBN : Ung thư phổi không tế bào nhỏ UTPTBN : Ung thư phổi tế bào nhỏ download by : skknchat@gmail.com WHO : World Health Orgnization (Tổ chức Y tế giới) MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ Chương 1: TỔNG QUAN .3 1.1 Dịch tễ học yếu tố nguy 1.1.1 Dịch tễ học 1.1.2 Căn nguyên yếu tố nguy 1.2 Triệu chứng lâm sàng cận lâm sàng 1.2.1 Triệu chứng lâm sàng 1.2.2 Cận lâm sàng 1.3 Phân loại mô bệnh học độ mô học 13 1.4 Chẩn đoán 14 1.4.1 Chẩn đoán xác định .14 1.4.2 Chẩn đoán giai đoạn 14 1.5 Điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ 16 1.6 Điều trị hóa chất UTPKTBN giai đoạn muộn .19 1.6.1 Điều trị hóa chất bước UTPKTBN giai đoạn IV 19 1.6.2 Điều trị hóa chất trì ung thư phổi giai đoạn IV 19 1.6.3 Pemetrexed điều trị trì ung thư phổi khơng tế bào nhỏ, khơng vảy .22 1.7 Thuốc sử dụng nghiên cứu 23 Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 26 2.1 Đối tượng nghiên cứu 26 2.1.1 Tiêu chuẩn chọn đối tượng nghiên cứu 26 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 26 2.2 Phương pháp nghiên cứu .26 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu .26 2.2.2 Cỡ mẫu 27 download by : skknchat@gmail.com 2.2.3 Phương pháp thu thập số liệu 27 2.3 Các bước tiến hành 27 2.3.1 Thu thập thông tin chung 27 2.3.2 Thu thập thông tin trước điều trị trì Pemetrexed 27 2.3.3 Điều trị trì pemetrexed 28 2.3.4 Đánh giá kết điều trị .29 2.3.5 Đánh giá tác dụng không mong muốn điều trị .30 2.4 Phân tích xử lí số liệu .33 2.5 Đạo đức nghiên cứu 33 Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 35 3.1 Đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu 35 3.1.1 Đặc điểm giới 35 3.1.2 Đặc điểm tuổi 35 3.1.3 Hút thuốc .36 3.1.4 Tình trạng bệnh nhân theo số toàn trạng PS 36 3.1.5 Tình trạng di 37 3.1.6 Số chu kì Pemetrexed- cisplatin điều trị bước 37 3.1.7 Thời gian từ đến thúc điều trị bước đến điều trị trì 38 3.1.8 Chất điểm u .38 3.1.9 Đáp ứng điều trị bước 39 3.2 Đánh giá kết điều trị .39 3.2.1 Số chu kỳ điều trị trì Pemetrexed 39 3.2.2 Liều hóa chất trì hỗn liều 40 3.2.3 Lý ngừng điều trị trì pemetrexed 41 3.2.4 Tỷ lệ kiểm soát bệnh phác đồ 42 3.2.5 Thời gian đến bệnh tiến triển 42 3.2.6 Đánh giá thời gian sống thêm .43 3.3 Tác dụng không mong muốn .55 3.3.1 Tác dụng không mong muốn lên hệ tạo huyết 56 3.3.2 Tác dụng khơng mong muốn ngồi hệ tạo huyết 57 download by : skknchat@gmail.com 3.3.3 Tác dụng không mong muốn khác 58 3.3.4 Liên quan mệt mỏi theo số chu kỳ điều trị 59 3.3.5 Liên quan tác dụng không mong muốn theo số chu kỳ điều trị 59 Chương 4: BÀN LUẬN .60 4.1 Đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu 60 4.1.1 Tuổi giới 60 4.1.2 Tình trạng hút thuốc 61 4.1.3 Chỉ số toàn trạng PS 62 4.1.4 Tình trạng di 63 4.1.5 Số chu kỳ hóa chất bước 63 4.1.6 Thời gian từ kết thúc điều trị bước đến điều trị trì .64 4.1.7 Đáp ứng với điều trị bước 65 4.2 Kết điều trị 65 4.2.1 Số chu kỳ .65 4.2.2 Liều hóa chất sử dụng trì hỗn liều 67 4.2.3 Lý ngừng điều trị 67 4.2.4 Tỷ lệ kiểm soát bệnh phác đồ 68 4.2.5 Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển thời gian đến bệnh tiến triển 69 4.2.6 Thời gian sống thêm toàn 72 4.2.7 Một số yếu tố ảnh hưởng đến thời gian sống thêm .74 4.3 Tác dụng không mong muốn điều trị trì Pemetrexed 78 4.3.1 Tác dụng khơng mong muốn huyết học 79 4.3.2 Tác dụng khơng mong muốn ngồi hệ tạo huyết 82 4.3.3 Tác dụng không mong muốn khác 83 4.3.4 Liên quan mệt mỏi với số chu kỳ điều trị .84 4.3.5 Liên quan tác dụng không mong muốn theo số đợt điều trị .85 KẾT LUẬN 86 KIẾN NGHỊ 88 TÀI LIỆU THAM KHẢO download by : skknchat@gmail.com PHỤ LỤC DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1 Các nghiên cứu điều trị trì liên tục UTPKTBN giai đoạn muộn 21 Bảng 2.1 Phân loại mức độ mệt mỏi 32 Bảng 3.1 Loại thuốc hút .36 Bảng 3.2 Thời gian hút 36 Bảng 3.3 Tình trạng bệnh nhân theo số toàn trạng 36 Bảng 3.4 Số chu kì bước 37 Bảng 3.5 Thời gian từ bước đến điều trị trì 38 Bảng 3.6 Đặc điểm chất điểm u trước điều trị 38 Bảng 3.7 Đáp ứng điều trị bước 39 Bảng 3.8 Số chu kỳ điều trị trì Pemetrexed 40 Bảng 3.9 Trì hoãn liều pemetrexed 41 Bảng 3.10 Lý ngừng điều trị 41 Bảng 3.11 Tỷ lệ kiểm soát bệnh phác đồ .42 Bảng 3.12 Thời gian đến bệnh tiến triển 42 Bảng 3.13 Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển 43 Bảng 3.14 Sống thêm không tiến triển theo nhóm tuổi 44 Bảng 3.15 Sống thêm không tiến triển theo giới 45 Bảng 3.16 Sống thêm bệnh không tiến triển theo số số toàn trạng 46 Bảng 3.17 Sống thêm không tiến triển theo số chu kỳ hóa chất bước 47 Bảng 3.18 Sống thêm không tiến triển theo đáp ứng bước .48 Bảng 3.19 Tình trạng bệnh nhân .49 Bảng 3.20 Thời gian sống thêm toàn 49 Bảng 3.21 Sống thêm tồn theo nhóm tuổi .50 download by : skknchat@gmail.com Bảng 3.22 Sống thêm toàn theo giới .51 Bảng 3.23 Sống thêm toàn theo số số toàn trạng 52 Bảng 3.24 Sống thêm toàn theo số chu kỳ hóa chất bước 53 Bảng 3.25 Sống thêm toàn theo đáp ứng bước 54 Bảng 3.26 Tác dụng không mong muốn sau hóa chất bước 55 Bảng 3.27 Tác dụng không mong muốn lên hệ tạo huyết 56 Bảng 3.28 Tác dụng không mong muốn gan, thận .57 Bảng 3.29 Tác dụng không mong muốn khác 58 download by : skknchat@gmail.com the first line treatment in non-small cell lung cancer (NSCLC): A multicentre prospective analysis of data from clinical practise of Czech Republic Eur Respir J, 40 (Suppl 56), P2915 75 Syrigos K.N., Vansteenkiste J., Parikh P and et al (2010) Prognostic and predictive factors in a randomized phase III trial comparing cisplatin–pemetrexed versus cisplatin–gemcitabine in advanced nonsmall-cell lung cancer Ann Oncol, 21 (3), 556–561 76 Koba T., Minami S., Nishijima-Futami Y and et al (2018) Phase II trial of induction chemotherapy of pemetrexed plus split-dose cisplatin followed by pemetrexed maintenance for untreated non-squamous nonsmall-cell lung cancer Cancer Chemother Pharmacol, 82 (1), 111–117 77 Obasaju C., Bowman L., Wang P and et al (2013) Identifying the target NSCLC patient for maintenance therapy: an analysis from a placebocontrolled, phase III trial of maintenance pemetrexed (H3E-MC-JMEN) Ann Oncol Off J Eur Soc Med Oncol, 24 (6), 1534–1542 78 Sun J.-M., Park J.O., Won Y.-W and et al (2010) Who are less likely to receive subsequent chemotherapy beyond first-line therapy for advanced non-small cell lung cancer? Implications for selection of patients for maintenance therapy J Thorac Oncol Off Publ Int Assoc Study Lung download by : skknchat@gmail.com Cancer, (4), 540–545 79 Belani C Phase III study of maintenance gemcitabine (G) and best supportive care (BSC) versus BSC, following standard combination therapy with gemcitabine-carboplatin (G-Cb) for patients with advanced nonsmall cell lung cancer (NSCLC) Oral presentation presented at the American Society of Clinical Oncology (ASCO) Conference, Chicago, IL June 4–8, 2010; abstract 7506: slide 17 80 Nogami N., Nishio M., Okamoto I and et al (2019) Pemetrexed and carboplatin combination therapy followed by pemetrexed maintenance in Japanese patients with non-squamous non-small cell lung cancer: A subgroup analysis of elderly patients Respir Investig, 57 (1), 27–33 81 Pujol J.-L., Paz-Ares L., de Marinis F and et al (2014) Long-term and low-grade safety results of a phase III study (PARAMOUNT): maintenance pemetrexed plus best supportive care versus placebo plus best supportive care immediately after induction treatment with pemetrexed plus cisplatin for advanced nonsquamous non-small-cell lung cancer Clin Lung Cancer, 15 (6), 418–425 82 Horneber M., Fischer I., Dimeo F.and et al (2012) Cancer-related fatigue: epidemiology, pathogenesis, diagnosis, and treatment Dtsch Arzteblatt Int, 109 (9), 161–171; quiz 172 download by : skknchat@gmail.com 83 Institute National Institutes of Health - National Cancer (2009), The NCI Common Terminology Criteria for Adverse Event PHỤ LỤC 1 Phân độ tác dụng không mong muốn theo CTCAE 4.0 (11/2017) [83] TD không mong Độ Độ Độ Độ Độ ≥4 – 3,9 – 2,9 – 1,9 38 C (20 lần BT 3,1-6 lần BT >6 lần BT 2,6-5 lần BT