BÀI TIỂU LUẬN terazosin kiểm nghiệm nguyên liệu terazosin hydroclorid theo USP 40

BÔ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NÔI BÔ MƠN: HĨA DƯỢC m - BÀI TIỄU LUẬN Terazosin Sinh viên thực Mã sinh viên Phùng Thị Thanh Hà 1901179 Ngô Thúy Hằng 1901197 Bùi Thị Thu Hường 1901286 Nguyễn Ngọc Quang Huy 1901296 Nhóm - Tổ - A1K74 Giảng viên hướng dẫn: Đỗ Thị Mai Dung Hà Nội - 2021 MỤC LỤC TÊN QUỐC TẾ, TÊN KHÁC, CÔNG THỨC CẤU TẠO CTCT: C9H25N504 Tên quốc tế: Terazosin Tên khoa học: 1-(4-Amino-6,7-dimethoxy-2-quinazolinyl)-4-(tetrahydro2furoyl) piperazine Biệt dược: Terazosin, Hytrin, NGUỒN GỐC VÀ CÁC PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU CHẾ CHÍNH 2.1 Nguồn gốc Bệnh phì đại lành tính tuyến tiền liệt (BPH) cao huyết áp bệnh gặp nhiều nam giới trung niên Theo thống kê, có tới 23% nam giới 45 tuổi 78% nam giới độ tuổi 60 - 85 bị BPH, 50 % nam giới tuổi 70 bị cao huyết áp, 25% nam giới tuổi 60 mắc đồng thời BPH cao huyết áp 10 thời Terazosin chất ức chế a1-adrenergic thuộc nhóm -zosin có đồng hai tác dụng điều trị BPH điều trị tăng huyết áp Tác dụng điều trị tắc nghẽn tiểu tiện mà BPH gây làm giãn tuyến tiền liệt, tác dụng điều trị huyết áp cao giãn mạch Vì vậy, terazosin hay định điều trị BPH đặc biệt trường hợp có kèm theo tăng huyết áp 11.Ngồi ra, số cơng bố terazosin cịn có tác dụng khác điều trị ung thư tuyến tiền liệt điều trị chứng xuất tinh sớm, làm giảm triệu chứng đường tiết niệu BPH gây nên, đặc biệt cải thiện triệu chứng đau, khóchịu bệnh nhân đặt stent niệu quản giảm lượng thuốc giảm đau phải sử dụng bệnh nhân Sử dụng terazosin cho bệnh nhân bị BPH có kèm cao huyết áp mà cắt bỏ tuyến tiền liệt huyết áp kiểm soát tốt giảm nhanh triệu chứng đường tiết niệu 12 Terazosin cấp sáng chế vào năm 1975 đưa vào sử dụng y tế vào năm 1985 2.2 Các phương pháp điều chế 2.2.1 Phương pháp tổng hợp terazosin Manoury P.M cộng 13 Phương pháp tổng hợp terazosin công bố Manoury P.M cộng Trong phương pháp tác giả từ hai nguyên liệu ban đầu \-benzylpiperazin(1) 4-amino-2-cloro-6,7-dimethoxyquinazolin (ACDQ) Tuy nhiên phương pháp có nhược điểm bước tách loại nhóm benzyl phải dùng phản ứng hydrogen hóa, sử dụng khí hydro dễ cháy nổ Pd-C hóa chất đắt tiền Vì vậy, có nhiều khó khăn triển khai quy mơ cơng nghiệp, xét khía cạnh an tồn sản xuất giá thành Hơn nữa, nguyên liệu ban đầu (1) phải tổng hợp từ piperazin 14 H3CO H3CO H,co ACDQ NH NH NH m/Pd-C H3C0 H3CO' H3CO H3CO NH NH 15 [(a) Pyridin, 130 °C, 30 phút; (b) Methanol, áp suất thường; (c) DMF] 2.2.2 Phương pháp tổng hợp terazosin Winn M cộng 16 Winn M cộng đưa phương pháp tổng hợp terazosin từ acid tetra hydrofuroic Phương pháp sử dụng chất trung gian quan trọng ACDQ Ngoài ra, việc sử dụng tác nhân SOCl hay oxalyl clorid nhược điểm triển khai quy mô công nghiệp, đồng thời tác nhân acyl clorid chấtacyl hóa mạnh nên dễ tạo dẫn chất diamid giai đoạn dẫn đến hiệu suất quy trình tương đối thấp 17 18 19 [a) SOCI2 oxalyl clorid, DCM benzen, b)Pyridin, đun hồi lưu c) MeOH, đun hồi lưu] 2.2.3 Phương pháp tổng hợp terazosin Karimian K cộng 20 Karimian K cộng đưa phương pháp tổng hợp TEZ khác Tuy nhiên, phương pháp tác giả sử dụng tác nhân dễ gây cháy nổ (HNCO) dung môi độc hại (pyridin) 22 23 21 [a) HNCO; b) Pyridin, đun hồi lưu; c) POCl3 PC15, sau NH3/pyridin, đun hồi lưu] 2.2.4 Phương pháp tổng hợp terazosin Penthala N.R cộng 24 Penthala N.R cộng đưa phương pháp tổng hợp terazosin theo sơ đồ 25 26 2.2.5 Phương pháp tổng hợp terazosin Schwartz E cộng 27 Schwartz E cộng đưa phương pháp tổng hợp terazosin hydroclorid dihydrat cách đun hồi lưu ACDQ với 1-(2-tetrahydrofuroyl) piperazin nhiệt độ 35 - 55 °C dung môi phân cực như: butanol, ethanol cyclohexan Sau đó, để nguội để kết tinh sản phẩm 28 29 30 2.2.6 Phương pháp tổng hợp terazosin Mannino A cộng 31 32 Mannino A cộng đưa phương pháp tổng hợp terazosin từ ACDQ cách cho ACDQ phản ứng với N-(2-tetrahydrofuroyl)-piperazin dung môi phân cực khan tạo terazosin base Đun nóng hồi lưu dung dịch terazosin base ethanol với HCl đặc 70 °C thu terazosin hydroclorid 33 2.2.7 Phương pháp tổng hợp đồng phân R(+) TEZ.HCl Kyncl J.J cộng 34 Kyncl J.J cộng đưa qui trình tổng hợp đồng phân R(+) TEZ.HCl 35 36 37 2.2.8 Tổng hợp terazosin Việt Nam 38 Terazosin hydroclorid lần Nguyễn Hải Nam cộng tổng hợp Việt Nam vào năm 2010 39 40 41 [a) CH3OH, H2SO4, 25 - 35 °C/4 giờ, 98,7%, b) Piperazin, CH3COOH 5%/dioxan, đun hồi lưu 12 giờ, hiệu suất 88,0%, c) dioxan, hồi lưu 12 giờ, hiệu suất 71,6% d) HCl/EtOH; TEA, ethyl acetat, 60 - 65 °C, hiệu suất 94,6%] TÍNH CHẤT LÝ HĨA, ỨNG DỤNG TRONG KIỂM NGHIỆM, BẢO 42 3.1 QUẢN, DẠNG DƯỢC DỤNG Tính chất vật lý - Cảm quan: Dạng bột kết tinh trắng - Nhiệt độ nóng chảy xác định => ứng dụng ĐT - Độ tan: tan methanol nước, tan ethanol 96% chloroform, thực tế không tan aceton - Hấp thụ UV => Ứng dụng - ĐT: Quét phổ UV, đo Aị so với chuẩn, Sắc ký lớp mỏng - ĐL: đo UV, HPLC - Phổ IR đặc trưng => ĐT: so với phổ IR chuẩn - Tính bất đối: Terazosin khơng chứa trung tâm bất đối 3.2 43 Tính chất hóa học o Tính base yếu - Định tính: định tính thuốc thử alkaloid 44 Thuốc thử tạo tủa: phản ứng với acid picric cho tủa vàng 45 Thuốc thử tạo màu: phản ứng với thuốc thử marki - Định lượng: đo acid môi trường khan (Dung môi acid acetic khan, dung dịch chuẩn acid percloric HClO4 0,1M ; thị đo thế) 46 o Muối kết hợp (HCl) - Định tính ion CL- + AgNO3 ^ AgCl - Định Lượng : acid kết hợp NaOh dd chuẩn - Chỉ thị: phenolphtalein, đo 3.3 47 3.4 48 Bảo quản Bảo quản thuốc nơi khô, mát, nhiệt độ 30oC Tránh ánh sáng Dạng dược dụng Dạng dược dụng: dạng muối hydroclorid khan, có cơng thức phân tử C19H25N5O4.HQ (423,89 g/mol) dạng muối hydroclorid ngậm nước có cơng thức phân tử C19H25N5O4.HCl.2H2O (459,92 g/mol) 10 97 Yêu cầu: hàm lượng TEZ viên nén nằm khoảng 90,0% - 110,0% so với hàm lượng ghi nhãn, tính theo dạng base 18 TÁC DỤNG, CƠ CHẾ TÁC DỤNG 5.1 Tác dụng 98 Terazosin HCL thuốc cao huyết áp dùng để điều trị bệnh huyết áp cao, đặc biệt người cao tuổi, béo phì tiểu đường Thuốc có tác dụng ngăn ngừa biến chứng tim mạch như: Đột quỵ, đau tim vấn đề thận Thuốc hoạt động dựa chế làm giãn mạch máu để máu lưu thơng dễ dàng 99 Terazosin sử dụng nam giới để điều trị triệu chứng bệnh phì đại tuyến tiền liệt (tăng sản lành tính tuyến tiền liệt- BPH) Thuốc không làm co BPH tuyến tiền liệt, hoạt động cách thư giãn tuyến tiền liệt phần bàng quang 100 Điều giúp làm giảm triệu chứng như: Khó bắt đầu dịng chảy nước tiểu, dịng chảy yếu nhu cầu tiểu thường xuyên khẩn cấp (kể vào nửa đêm) 5.2 Cơ chế tác dụng 101 Terazosin hydroclorid dẫn xuất quinazolin có tác dụng chẹn thụ thể alpha1-adrenergic sau synap 102 áp Terazosin làm giảm sức kháng mạch máu ngoại biên huyết tác dụng giãn mạch, thuốc gây giãn động mạch tĩnh mạch 103 Terazosin làm giảm huyết áp bệnh nhân tư nằm ngửa tư đứng; tác dụng rõ rệt huyết áp tư đứng hạ huyết áp tư 19 xảy 104 Terazosin thường không làm thay đổi tần số tim hiệu suất tim tư nằm ngửa 105 thuốc Các tác dụng terazosin hệ tim mạch hoạt tính thụ thể alpha1 trơn mạch máu 106 mạch Các thụ máu thểvà alpha1-adrenergic cũngucó cơtiền trơnliệt, khơng (như tiền liệt, tam niệu giác thắt bàng quang, tuyến baophải tuyến 20 quản), terazosin làm giãn trơn cổ bàng quang, làm giảm tắc cổ bàng q u a n g 107 108 109 110 111 112 113 114 115 116 117 118 119 120 121 122 123 124 125 126 127 128 129 130 131 132 133 134 135 136 137 138 139 140 141 142 143 144 DƯỢC ĐỘNG HỌC 145 Terazosin hydrochloride sử dụng dạng viên nang Terazosin hấp thu hoàn toàn người Sử dụng viên nang sau bữa ăn có ảnh hưởng tối thiểu đến mức độ hấp thu Tuy nhiên, thời gian để đạt nồng độ đỉnh huyết tương bị chậm lại khoảng 40 phút 146 Terazosin chứng minh trải qua q trình chuyển hóa gan tối thiểu gần tất liều lưu hành dạng thuốc gốc Nồng độ thuốc huyết tương đạt đỉnh khoảng sau dùng thuốc, sau giảm với thời gian bán thải khoảng 12 147 Trong nghiên cứu đánh giá ảnh hưởng tuổi lên dược động học Terazosin, thời gian bán thải huyết tương trung bình 14 11,4 nhóm tuổi > 70 nhóm tuổi từ 20 đến 39 tuổi Sau uống, độ thải huyết tương giảm 31 148 Thuốc liên kết 90% đến 94% với protein huyết tương liên kết không đổi khoảng nồng độ quan sát lâm sàng Khoảng 10% liều dùng đường uống thải trừ dạng thuốc gốc qua nước tiểu khoảng 20% thải trừ qua phân Phần lại thải trừ dạng chất chuyển hóa 149 Suy giảm chức thận không ảnh hưởng đáng kể đến việc thải trừ Terazosin, việc điều chỉnh liều lượng Terazosin để bù đắp cho việc loại bỏ thuốc trình thẩm tách máu (khoảng 10%) dường khơng cần thiết Nhìn chung, khoảng 40% liều dùng thải trừ qua nước tiểu khoảng 60% qua phân Sự bố trí hợp chất động vật mặt chất lượng tương tự người CHỈ ĐỊNH ĐIỀU TRỊ 150 Điều trị tăng huyết áp từ nhẹ đến vừa, dùng đơn độc phối hợp với thuốc khác thuốc lợi tiểu thuốc chẹn beta Điều trị làm giảm triệu chứng bí tiểu tiện bệnh nhân có u phì đại lành tính tuyết tiền liệt TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN 151 Tần suất ADR thử nghiệm lâm sàng bệnh nhân dùng terazosin để điều trị tăng sản tuyến tiền liệt lành tính thường thấp so với bệnh nhân dùng thuốc để điều trị tăng huyết áp; nhiên, liều lượng thuốc dùng để điều trị tăng sản tuyến tiền liệt lành tính thường thấp liều dùng để điều trị tăng huyết áp Phần lớn ADR từ nhẹ đến vừa phải ngừng thuốc tác dụng 9% bệnh nhân tăng sản tuyến tiền liệt lành tính 13% - 21% bệnh nhân tăng huyết áp thử nghiệm lâm sàng • Thường gặp, ADR > 1/100 152 TKTW: Chống váng, chóng mặt, ngủ gà, nhức đầu, suy nhược, yếu ớt, mệt mỏi, tình trạng kích động 153 Tim mạch: Đánh trống ngực, nhịp tim nhanh, hạ huyết áp đứng, phù ngoại biên 154 Hô hấp: Sung huyết mũi, viêm mũi, khó thở, viêm xoang 155 Tiêu hóa: Buồn nơn 156 Cơ - xương: Đau lưng, đau chi, hội chứng giống cúm, dị cảm Sinh dục - tiết niệu: Liệt dương Mắt: Nhìn mờ, giảm thị lực 157 ADR khác: Tăng cân, giảm tình dục • Ít gặp, 1/1000 < ADR < 1/100 TKTW: Trầm cảm 158 Tim mạch: Ngất, hạ huyết áp 159 Tiêu hóa: Đau bụng Sinh dục - tiết niệu: 160 Giảm tình dục 161 ADR khác: Tăng cân • Hiếm gặp, Tim mạch: Rung nhĩ 162 Da: Phản ứng dị ứng, phản vệ ADR < 1/1000 163 Sinh dục - tiết niệu: Cương đau dương vật kéo dài Tần suất không xác định Sinh dục - tiết niệu: Đái dầm 164 Huyết học: Giảm nhẹ nồng độ hemoglobin, hematocrit, số lượng bạch cầu, giảm lượng tiểu cầu 165 ADR khác: Giảm nồng độ protein toàn phần albumin, đau ngực CHỐNG CHỈ ĐỊNH 166 Quá mẫn với terazosin với dẫn xuất quinazolin khác (như doxazosin, prazosin) với thành phần thuốc 167 • Thận trọng 168 Terazosin gây hạ huyết áp tư gây cảm giác chống váng tư đứng Trong trường hợp đó, cần hướng dẫn bệnh nhân cẩn thận sinh hoạt, đặc biệt tránh thay đổi tư đột ngột 169 Khi thấy choáng váng, bệnh nhân ngồi nằm xuống Terazosin gây hạ huyết áp đứng đáng kể ngất, đặc biệt vòng 30 - 90 phút sau liều Tác dụng tương tự xảy ngừng điều trị vài ngày sau tiếp tục điều trị lại, tăng liều nhanh, dùng terazosin phối hợp với thuốc chống tăng huyết áp khác (đặc biệt thuốc giãn mạch) 170 Một số trường hợp thấy xuất diễn biến nặng đau thắt ngực Bệnh nhân cần tránh tăng liều vòng 12 sau dùng liều tránh làm công việc nguy hiểm Cần phải loại trừ ung thư tuyến tiền liệt trước bắt đầu điều trị bệnh tăng sản lành tính tuyến tiền liệt: 171 o Đã quan sát thấy hội chứng mống mắt mềm phẫu thuật bệnh nhân phẫu thuật đục thủy tinh thể điều trị điều trị trước với terazosin 172 nên o Đã không xác định ngun nhân gây bệnh terazosin khơng cần phải ngừng điều trị với terazosin trước phẫu thuật 173 o Đã xảy cương đau dương vật bệnh nhân dùng terazosin 174 Phải đặc biệt thận trọng dùng đồng thời terazosin verapamil có tác dụng cộng hợp dược động học (verapamil gây tăng nồng độ terazosin huyết tương) Tác dụng khả lái xe vận hành máy móc:Terazosin gây buồn ngủ chóng mặt, bệnh nhân dùng terazosin phải thận trọng lái xe vận hành máy móc • Thời kì mang thai 175 Chưa có nghiên cứu kiểm chứng đầy đủ phụ nữ mang thai an toàn terazosin thời kỳ mang thai chưa xác định Chỉ dùng thuốc thời kỳ mang thai lợi ích thu vượt trội so với nguy xảy cho mẹ thai nhi • Thời kỳ cho bú 176 Vì khơng biết terazosin có phân bố sữa người hay khơng nên phải sử dụng thuốc cách thận trọng cho phụ nữ cho bú 10.CÁC DẠNG BÀO CHẾ THƯỜNG GẶP 177 Terazosin thuốc sử dụng rộng rãi nước ASEAN giới Terazosin có nhiều biệt dược khác nhau, đa số bào chế dạng viên nén với hàm lượng mg, mg, mg, 10 mg 178 STT 183 188 193 179 Biệt Dược 184 Hytrin 189 Vicard-T 194 Teraz 180 Hàm Lượng 185 mg, mg, mg 190 mg 195 mg, mg, mg 182 Nước Sản Suất 187 Ấ 186 Abbott n Độ 192 Ấ 191 Abbott n Độ 197 Ấ 196 Unichem n Độ Laboratories 181 Hãng Sản Suất 198 199 Olyster 203 204 Teradip 208 209 Terakare 213 214 Teralfa 218 219 Terapress 223 200 mg, mg, mg 205 mg 210 mg 215 mg, 5mg 220 mg 201 Zydus Alidac 206 Glenmar k Pharmaceutical 211 Medley Pharmaceutical 216 sTorrent Pharmaceutical 221 s Intas Pharmaceutical s 202 n Độ 207 n Độ 212 n Độ 217 n Độ 222 n Độ Ấ Ấ Ấ Ấ Ấ 224 226 mg, 227 Pharmaci 225 Unoter 228 Ấn Độ mg a India 229 231 2mg, 230 Apo-Terazosin 232 Apotex 233 Mỹ 10 10 mg 236 234 237 PI235 Terazosab 238 Bỉ mg, mg, 11 Pharma mg,2mg, 10mg5 242 Eurogene 241 239 240 Terazosine EG 243 Bỉ mg, 12 rics 10 mg 244 245 Terazosine 246 mg, 247 Sandoz 248 Đức 13 Sandoz 10 mg 249 TÀI LIỆU THAM KHẢO Terazosin rcrimvin POM ®lyMFiít Dược điển Anh (BP -2017)/ Dược điển Mỹ (USP - 40) Dược Thư Việt Nam Nghiên cứu tinh chế terazosin làm nguyên liệu thiết lập chuẩn bước đầu ứng dụng kiểm nghiệm Terazosin hydrochlorid thuốc chèn thụ thể alpha1-adrenergic-teranex Wiki.Terazosin Hytrin Drug Terazosin Hydrochloride Luận án Tiến sĩ - Cô Đỗ Thị Thanh Thủy 250 251 18 ... C19H25N5O4.HCl.2H2O (459,92 g/mol) 10 PHƯƠNG PHÁP KIỂM NGHIỆM 4.1 Kiểm nghiệm nguyên liệu terazosin hydroclorid theo USP 40 4.1.1 Định tính nguyên liệu terazosin phương pháp quang phổ hồng ngoại 49 Tiến hành:... chất C < 0,3% tạp rửa giải trước terazosin < 0,1% tạp khác 75 Tổng lượng tạp < 0,6% 4.2 Kiểm nghiệm nguyên liệu terazosin theo BP 2017 76 Chuyển luận Chuyên luận terazosin BP 2017 có tiêu định... quả: 78 Yêu cầu phổ IR mẫu thử phải tương tự với mẫu chuẩn 4.3 Kiểm nghiệm viên nén terazosin theo USP 40 4.3.1 Định tính viên nén terazosin phương pháp đo UV • Chuẩn bị dung dịch: 79 Dung môi