khảo sát mối liên hệ định lượng giữa cấu trúc và hoạt tính của các dẫn xuất n-acylpiperidine

Tên đề tài: "KHẢO SÁT MỐI LIÊN HỆ ĐỊNH LƯỢNG GIỮA CẤU TRÚC VÀ HOẠT TÍNH CỦA CÁC HỢP CHẤT N-ACYLPIPERIDINE". Mục đích đề tài:  Sử dụng chương trình Hóa lượng tử thích hợp để tính toán tham số cấu trúc của các chất dẫn xuất N-acylpiperidine. Các số liệu này kết hợp với dữ liệu về thời gian đuổi muỗi của các hợp chất N-acylpiperidine tạo thành bộ dữ liệu cấu trúc – hoạt tính sử dụng cho việc nghiên cứu QSAR.  Dùng phương pháp tính toán thống kê kinh điển (phương pháp hồi qui đa biến tuyến tính) và phương pháp sinh – tin hiện đại (mạng nơron nhân tạo) để tìm mô hình QSAR có tính tổng quát hóa cao.  Từ các kết quả nhận được trong luận văn và các kết quả nghiên cứu QSAR tương tự, rút ra nhận xét về phương pháp luận nghiên cứu QSAR.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC CẦN THƠ  TRẦN DIỄM ÁI TRẦN DIỄM ÁI KHẢO SÁT MỐI LIÊN HỆ ĐỊNH LƯỢNG GIỮA CẤU TRÚC VÀ HOẠT TÍNH CỦA CÁC DẪN XUẤT N-ACYLPIPERIDINE LUẬN VĂN THẠC SĨ HÓA HỌC Chuyên ngành: Hóa lý thuyết và Hóa lý CẦN THƠ – 01/2010 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC CẦN THƠ TRẦN DIỄM ÁI TRẦN DIỄM ÁI KHẢO SÁT MỐI LIÊN HỆ ĐỊNH LƯỢNG GIỮA CẤU TRÚC VÀ HOẠT TÍNH CỦA CÁC DẪN XUẤT N-ACYLPIPERIDINE LUẬN VĂN THẠC SĨ HÓA HỌC Chuyên ngành: Hóa lý thuyết và Hóa lý Mã Số: 60 44 31 Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS BÙI THỌ THANH CẦN THƠ – 01/2010 Lời cảm ơn LỜI CẢM ƠN  Cũng nhờ có sự giúp đỡ và động viên của nhiều người mà tôi đã hoàn thành luận văn thạc sĩ này trong thời gian qua. Tôi xin gởi lời cảm ơn sâu sắc đến: − PGS – TS Bùi Thọ Thanh đã dành nhiều thời gian và công sức hướng dẫn cho tôi trong suốt thời gian nghiên cứu. − Các thầy cô và các bạn trong Phòng Thí nghiệm Hóa tin – Khoa Hóa của Trường Đại học Khoa Học Tự Nhiên – ĐHQG TPHCM đã nhiệt tình giúp đỡ trong quá trình thực hiện luận văn. − Các thầy cô ở Trường Đại học Cần Thơ và Viện công nghệ hóa học đã truyền đạt những kiến thức quí báu trong thời gian học tập − Sở GD & ĐT tỉnh An Giang và Ban chủ nhiệm khoa Khoa học Trường Đại học Cần Thơ đã tạo điều kiện thuận lợi trong suốt thời gian học tập. − Gia đình và bạn bè đã luôn giúp đỡ và động viên tôi trong khoảng thời gian học tập và làm việc. − Cuối cùng, xin cảm ơn quí thầy cô trong Hội đồng chấm luận văn đã góp nhiều ý kiến để tôi hoàn thiện luận văn này hơn. Một lần nữa xin chân thành cảm ơn! Cần Thơ, tháng 01 năm 2010 Trần Diễm Ái -i- Mục lục MỤC LỤC  Trang Danh mục các chữ viết tắt v Danh mục các bảng vi Danh mục các hình vii Danh mục các phụ lục viii A – LỜI MỞ ĐẦU 1 B – TỔNG QUAN Chương 1: TỔNG QUAN VỀ MỐI QUAN HỆ ĐỊNH LƯỢNG GIỮA CẤU TRÚC VÀ HOẠT TÍNH 1.1. HOẠT TÍNH 3 1.1.1. Hoạt tính sinh học 4 1.1.2. Hoạt tính hóa học 4 1.2. CÁC THAM SỐ CẤU TRÚC 4 1.3. CÁC MÔ HÌNH TOÁN HỌC TRONG KHẢO SÁT QSAR 5 Chương 2: CƠ HỌC LƯỢNG TỬ, LÝ THUYẾT VỀ VÂN ĐẠO PHÂN TỬ 2.1. PHƯƠNG TRÌNH SÓNG SCHRÖDINGER, PHÉP GẦN ĐÚNG BORN – OPPENHEIMER 9 2.2. CÁC PHƯƠNG PHÁP BÁN KINH NGHIỆM 11 2.2.1. Giới thiệu 11 2.2.2. Phương pháp PM3 13 Chương 3: PHƯƠNG PHÁP XỬ LÝ SỐ LIỆU 3.1. PHƯƠNG PHÁP HỒI QUI ĐA BIẾN TUYẾN TÍNH 15 3.1.1. Tương quan và hồi qui 15 3.1.2. Phân tích hồi qui đa biến tuyến tính 18 Mục lục 3.1.2.1. Các thủ tục chọn biến 19 3.1.2.2. Đánh giá mô hình 20 3.2. PHƯƠNG PHÁP MẠNG NƠRON NHÂN TẠO 21 3.2.1. Nơron sinh học và nơron nhân tạo 22 3.2.1.1. Nơron sinh học 22 3.2.1.2. Nơron nhân tạo 23 3.2.2. Cấu trúc mạng nơron đa lớp 23 3.2.3. Luyện mạng: kỹ thuật lan truyền ngược 25 3.2.4. Ngừng tiến trình luyện 26 3.2.5. Các yếu tố ảnh hưởng đến tính tổng quát hóa của mạng 27 Chương 4: CHẤT ĐUỔI MUỖI VÀ N-ACYLPIPERIDINE 4.1. BỆNH DO MUỖI GÂY RA VÀ CÁC HÓA CHẤT ĐUỖI MUỖI. .29 4.2. N-ACYLPIPERIDINE – CHẤT ĐUỔI MUỖI MỚI 33 C – PHƯƠNG PHÁP Chương 5: PHẦN MỀM SỬ DỤNG VÀ CÁC BƯỚC THỰC HIỆN 5.1. PHẦN MỀM 36 5.1.1. Hyperchem 8.03 36 5.1.2. Stagraphics Centurion XV 36 5.1.3. NeuroSolution 5.07 36 5.1.4. Microsoft Excel 36 5.2. CÁC BƯỚC THỰC HIỆN 37 5.2.1. Tính toán hóa lượng tử 37 5.2.2. Phân tích hồi qui đa biến tuyến tính 37 5.2.3. Tính toán mạng nơron 38 D – KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN Chương 6: KHẢO SÁT MỐI QUAN HỆ GIỮA CẤU TRÚC VÀ HOẠT TÍNH CỦA CÁC DẪN XUẤT N-ACYLPIPERIDINE Mục lục 6.1. DỮ LIỆU 41 6.2. KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 43 6.2.1. Phương pháp hồi qui đa biến tuyến tính 43 6.2.1.1. Tính toán với hoạt tính PT 25 44 6.2.1.2. Tính toán với hoạt tính PT 2.5 46 6.2.2. Phương pháp mạng nơron 48 6.3. ĐÁNH GIÁ MỨC ĐỘ TÁC ĐỘNG CỦA CÁC THAM SỐ CẤU TRÚC LÊN HOẠT TÍNH 54 E – KẾT LUẬN 59 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC  Mục lục DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT AM1 : Austin Model 1 ANN : Artificial Neural Network HF : Hartree-Fock MLR : Multiple Linear Regression MNDO : Modified Neglect of Diatomic Overlap MO : Molecular Orbital MSE : Mean Square Error PM3 : Parametric Method 3 PT : Protection Time QSAR : Quantitative Structure-Activity Relationships USDA : United States Department of Agricuture US EPA : United States Environmental Protection Agency VB : Valence Bond ZDO : Zero Differential Overlap -v- DANH MỤC CÁC BẢNG Trang Bảng 6.1 – Cấu trúc và hoạt tính của dẫn xuất N-acylpiperidine 41 Bảng 6.2 – Kết quả phân tích hồi qui đa biến tuyến tính với 20 biến độc lập. 43 Bảng 6.3 – Một số mô hình tốt nhất trong 16.278 mô hình khảo sát của PT 2544 Bảng 6.4 – Kết quả phân tích hồi qui cho mô hình 1.6, 1.7, 1.8 45 Bảng 6.5 – Giá trị dự đoán của tập dữ liệu kiểm tra với PT 25 45 Bảng 6.6 – Giá trị dự đoán của 7 bộ dữ liệu còn lại 47 Bảng 6.7 – Kết quả phân tích hồi qui cho mô hình 2.3, 2.4, 2.5 47 Bảng 6.8 – Giá trị dự đoán cho tập kiểm tra với PT 2.5 47 Bảng 6.9 – Hệ số R 2 , Q 2 và R 2 test ứng với số nơ ron trên lớp ẩn 48 Bảng 6.10 – Giá trị dự đoán của 7 bộ dữ liệu còn lại 49 Bảng 6.11 – Kết quả tính và dự đoán hoạt tính theo mô hình (9 – 8 – 2) 51 Bảng 6.12 – Kết quả dự đoán hoạt tính cho tập dữ liệu mới 52 Bảng 6.13 – Bảng so sánh kết quả các mô hình tốt nhất của 2 phương pháp 53 Bảng 6.14 – Giá trị trọng số và độ nhạy của các biến độc lập 55 -vi- [...]... pháp tính toán Hoá lượng tử kết Trang 1 Lời mở đầu hợp với phương pháp thống kê kinh điển và mạng nơron nhân tạo để nghiên cứu khảo sát mối liên hệ định lượng giữa hoạt tính và cấu trúc của các chất dẫn xuất N-acylpiperidine Tên đề tài: "KHẢO SÁT MỐI LIÊN HỆ ĐỊNH LƯỢNG GIỮA CẤU TRÚC VÀ HOẠT TÍNH CỦA CÁC HỢP CHẤT N-ACYLPIPERIDINE" Mục đích đề tài: − Sử dụng chương trình Hóa lượng tử thích hợp để tính. .. – Cấu trúc dẫn xuất N-acylpiperidine và hoạt tính Phụ lục 2 – Bảng số liệu các tham số cấu trúc và hoạt tính của dẫn xuất N-acylpiperidine Phụ lục 3 – Kết quả phân tích hồi qui cho 20 biến độc lập Phụ lục 4 – Ma trận hệ số tương quan Pearson của các tham số cấu trúc và hoạt tính Phụ lục 5 – Ma trận hệ số tương quan Speaman của các tham số cấu trúc và hoạt tính Phụ lục 6 – Biểu đồ phân tích độ nhạy của. .. dạng liên hệ thường gặp giữa hai biến định lượng x và y được biểu diễn ở Hình 3.1 bên dưới y y (a) không có liên hệ x Trang 15 x (b) liên hệ tuyến tính thuận Chương 3 y y x (c) liên hệ tuyến tính nghịch (d) liên hệ phi tuyến x Hình 3.1 – Biểu đồ các mối liên hệ thường gặp của x và y Trong Hình 3.1 (a) các chấm đại diện cho các cặp giá trị thực tế quan sát được (x; y) phân tán ngẫu nhiên, và không có mối. .. Từ các kết quả nhận được trong luận văn và các kết quả nghiên cứu QSAR tương tự, rút ra nhận xét về phương pháp luận nghiên cứu QSAR Đề tài gồm những phần chính sau: A Lời mở đầu B Tổng quan C Phương pháp D Kết quả và bàn luận E Kết luận  Trang 2 B TỔNG QUAN Chương 1 Chương 1 TỔNG QUAN VỀ MỐI QUAN HỆ ĐỊNH LƯỢNG GIỮA CẤU TRÚC VÀ HOẠT TÍNH - - Mối liên hệ định lượng giữa cấu trúc và hoạt tính của. .. dữ liệu các tham số cấu trúc có liên quan đến hoạt tính thực nghiệm là quan trọng Một vài loại hoạt tính và các tham số cấu trúc thường được nghiên cứu trong QSAR được giới thiệu dưới đây Trang 3 Chương 1 1.1 HOẠT TÍNH [3], [11], [31] Hoạt tính được nghiên cứu trong QSAR có thể là hoạt tính hoá học hay hoạt tính sinh học được quan sát từ thực nghiệm dưới các hình thức khác nhau 1 1.1 Hoạt tính sinh... phản ứng của các hoá chất trong một loại phản ứng − K: hằng số phân ly của các axit (tính axit) − Độ chọn lọc − Tính thân hạch, thân điện tử… Các hoạt tính hoá học được quan sát bằng thực nghiệm hoá học Trang 4 Chương 1 1.2 CÁC THAM SỐ CẤU TRÚC [11], [16], [25], [29] Một vấn đề chung trong QSAR là cách mô tả phân tử và tính chất của các chất Và các đại lượng được dùng để mô tả những nét cấu trúc phân... LÝ SỐ LIỆU - - Khi thu được các tham số hoá lý của các hoá chất, ta tiến hành phân tích và xử lý các số liệu để xác định mối quan hệ giữa các thông số cấu trúc và hoạt tính của các hoá chất Và sau đây là phương pháp phân tích hồi qui đa biến tuyến tính và phương pháp mạng nơron sử dụng để khảo sát QSAR trong luận văn này 3.1 PHƯƠNG PHÁP HỒI QUI ĐA BIẾN TUYẾN TÍNH MLR (Multiple Linear Regression)... dự đoán hướng phản ứng, xác định hướng phản ứng của các phản ứng cạnh tranh và còn nhiều mục đích khác nữa Các công cụ nói trên có nhiều ứng dụng vào các nghiên cứu, nhất là nghiên cứu mối quan hệ định lượng giữa giữa hoạt tính và cấu trúc Ngoài ra cũng phải kết hợp thêm các công cụ của hoá học khác nữa để thực hiện các nghiên cứu Một sự hiểu biết đúng đắn về độc tính của một hoá chất mang một ý nghĩa... hóa lí j của các nhóm thế xi b j và k là các hệ số hồi qui Vì hầu như chỉ dùng phương pháp hồi qui tuyến tính hay hồi qui đa thức bậc 2, 3 để xử lý và phân tích dữ liệu nên các mô hình Hansch và Free – Wilson đã gặp phải các khó khăn nhất định Chúng chỉ khảo sát QSAR thành công trên một số ít hợp chất Nguyên nhân chủ yếu là do mối quan hệ giữa hoạt tính và cấu trúc thường không phải là tuyến tính mà... phân tán ngẫu nhiên, và không có mối liên hệ giữa hai biến này Trong Hình 3.1 (b) thì mối liên hệ đó gần như là tuyến tính thuận Hình 3.1 (c) thể hiện mối liên hệ tuyến tính nghịch Còn Hình 3.1 (d) thì mối liên hệ đó là phi tuyến Người ta sử dụng một đại lượng thống kê có tên là hệ số tương quan Pearson (R) để lượng hóa mức độ chặt chẽ của mối quan hệ này, được tính theo công thức sau: N R= Trong đó: