BÁO CÁO ĐÁNH GIÁ ĐỐI VỚI VẮC XIN “DIPTHERIA , TETANUS, PERTUSSIS, HEPATITIS B AND HEAMOPHILUS INFLUENZA TYP B CONJUGATE VACCINE ADSORBED”

BÁO CÁO ĐÁNH GIÁ ĐỐI VỚI VẮC XIN “DIPTHERIA , TETANUS, PERTUSSIS, HEPATITIS B AND HEAMOPHILUS INFLUENZA TYP B CONJUGATE VACCINE ADSORBED” Tên generic: Vắc xin Bạch hầu, Uốn ván, Ho gà, Viêm gan B Hib cộng hợp hấp phụ” Số đăng ký lưu hành Việt Nam: QLVX- 1109-18 (Đợt 36) Báo cáo đánh giá Cục Quản lý Dược – Bộ Y tế thông qua không bao gồm tất thông tin liên quan đến bảo mật thương mại thuốc Báo cáo đánh giá vắcxin “Diphtheria, Tetanus, Pertussis, Hepatitis B and Haemophilus influenza type b Conjugate Vaccine Adsorbed” MỤC LỤC Thơng tin chung quy trình tiếp nhận xử lý hồ sơ đăng ký vắc xin 1.1 Thông tin nộp hồ sơ đăng ký vắc xin 1.2 Quy trình thẩm định hồ sơ đăng ký vắc xin Thông tin sản phẩm 2.1 Thông tin chung 2.2 Thông tin liên quan chất lượng vắc xin 2.3 Thơng tin liên quan liệu an tồn, hiệu vắc xin 2.4 Kết luận Báo cáo đánh giá vắcxin “Diphtheria, Tetanus, Pertussis, Hepatitis B and Haemophilus influenza type b Conjugate Vaccine Adsorbed” THƠNG TIN CHUNG VỀ QUY TRÌNH TIẾP NHẬN VÀ XỬ LÝ HỒ SƠ ĐĂNG KÝ VẮC XIN 1.1 Thông tin chung nộp hồ sơ đăng ký vắc xin: - Hồ sơ vắc xin Vắc xin “Diphtheria, Tetanus, Pertussis, Hepatitis B and Haemophilus influenza type b Conjugate Vaccine Adsorbed” nộp Cục Quản lý Dược ngày 17/01/2018, mã hồ sơ NN-30744 công ty Serum Institute of India Pvt.Ltd., địa 212/2, Hadapsar, Pune-411 028, India sản xuất, Công ty TNHH MTV Vắc xin Sinh phẩm số đăng ký  Tại thời điểm nộp hồ sơ đăng ký vắc xin “Diphtheria, Tetanus, Pertussis, Hepatitis B and Haemophilus influenza type b Conjugate Vaccine Adsorbed” dùng để phòng bệnh Bạch hầu, Uốn ván, Ho gà, Viêm gan B Hib cho trẻ em từ tuần tuổi trở lên  Ở nước mà bệnh ho gà gây nguy hiểm đặc biệt cho trẻ nhỏ, vắc xin phối hợp cần tiêm sớm tốt với liều bắt đầu trẻ tuần tuổi, hai mũi tiêm cách tối thiểu tuần  Vắc xin Diphtheria, Tetanus, Pertussis, Hepatitis B and Haemophilus influenza type b Conjugate Vaccine Adsorbed an toàn hiệu tiêm đồng thời với vắc xin BCG, sởi, bại liệt (tiêm uống), sốt vàng uống bổ sung vitamin A Nếu Vắc xin Diphtheria, Tetanus, Pertussis, Hepatitis B and Haemophilus influenza type b Conjugate Vaccine Adsorbed định đồng thời với vắc xin khác, vắc xin nên tiêm vị trí khác Khơng trộn lẫn vắc xin với vắc xin khác lọ bơm tiêm, trừ trường hợp vắc xin cấp phép để sử dụng phối hợp với  Vắc xin Diphtheria, Tetanus, Pertussis, Hepatitis B and Haemophilus influenza type b Conjugate Vaccine Adsorbed không phòng ngừa bệnh viêm gan tác nhân khác với HBV gây (như virút viêm gan A, C Báo cáo đánh giá vắcxin “Diphtheria, Tetanus, Pertussis, Hepatitis B and Haemophilus influenza type b Conjugate Vaccine Adsorbed” E), coi hiệu việc phòng ngừa bệnh viêm gan tác nhân delta Vắc xin HIB khơng phịng ngừa bệnh gây type H.influenzae khác viêm màng não tác nhân khác gây - Căn pháp lý để chuẩn bị hồ sơ: Luật dược Thông tư số Bộ trưởng Bộ Y tế qui định việc đăng ký thuốc; - Công ty đăng ký nộp đầy đủ hồ sơ đăng ký theo qui định hồ sơ ACTD, gồm phần: hồ sơ hành chính, hồ sơ chất lượng, hồ sơ dược lý, hồ sơ lâm sàng - Tình trạng cấp phép vắc xin: Vắc xin cấp phép lưu hành Việt Nam: SĐK Năm cấp QLVX-1109-18 2018 - Vắc xin có thuộc đối tượng ưu tiên thẩm định theo qui định Điều 31 – Thông tư 44/2014/TT-BYT qui định việc đăng ký thuốc nêu hay khơng? Có Lý do: Cung cấp cho Dự án TCMR 1.2 Quá trình xử lý hồ sơ đăng ký vắc xin Diphtheria, Tetanus, Pertussis, Hepatitis B and Haemophilus influenza type b Conjugate Vaccine Adsorbed (mã hồ sơ NN-30744) - Ngày tiếp nhận hồ sơ đăng ký vắc xin mã hồ sơ NN-30744 Bộ phận cửa - Cục Quản lý Dược: 17/01/2018 - Phòng Đăng ký thuốc tiếp nhận hồ sơ từ Văn phòng Cục: 17/01/2018 - Ngày bắt đầu đưa thẩm định hồ sơ: 22/01/2018 - Các chuyên gia tham gia vào trình thẩm định hồ sơ vắc xin lần 1: + Phần hồ sơ hành chính: Lê Thị Tuyết Lan-Nguyễn Thị Linh ChiNguyễn Hồng Nhung (ngày kết thúc thẩm định lần 1: 26/02/2018) + Phần hồ sơ chất lượng: Nguyễn Thị Lý; Nguyễn Phương Liên; Đường Thị Cẩm Lệ (ngày kết thúc thẩm định lần 1: 12/02/2018) Báo cáo đánh giá vắcxin “Diphtheria, Tetanus, Pertussis, Hepatitis B and Haemophilus influenza type b Conjugate Vaccine Adsorbed” + Phần hồ sơ dược lý, lâm sàng: Nguyễn Thị Liên Hương; Nguyễn Phương Thanh (ngày kết thúc thẩm định lần 1: 05/02/2018) - Cục Quản lý Dược có công văn thông báo kết thẩm định lần đầu: Công văn số 3792/QLD-ĐK ngày 02 tháng năm 2018 - Ngày công ty nộp hồ sơ bổ sung lần theo yêu cầu công văn 3792/QLD-ĐK Cục Quản lý Dược: bổ sung phần: + số CV 79/CV-VABIOTECH, số đến 149/VXSP ngày 12/4/2018; + số CV 115/CV-VABIOTECH, số đến 223/VXSP ngày 23/5/2018; + số CV 120/CV-VABIOTECH, số đến 224/VXSP ngày 24/5/2018 - Các chuyên gia tham gia vào trình thẩm định hồ sơ vắc xin Diphtheria, Tetanus, Pertussis, Hepatitis B and Haemophilus influenza type b Conjugate Vaccine Adsorbed (mã hồ sơ NN-30744) lần 2: + Phần hồ sơ hành chính: Lê Thị Tuyết Lan (ngày kết thúc thẩm định lần 2: 01/6/2018) + Phần hồ sơ chất lượng: Nguyễn Thị Lý; Nguyễn Phương Liên; (ngày kết thúc thẩm định lần 2: 11/6/2018) + Phần hồ sơ dược lý, lâm sàng: Nguyễn Phương Thanh (ngày kết thúc thẩm định lần 2: 11/6/2018) - Cục Quản lý Dược có cơng văn thơng báo kết thẩm định lần hai: số công văn 11695/QLD-ĐK ngày 22/6/2018 yêu cầu công ty đăng ký bổ sung nội dung liên quan đến phần hành chính, chất lượng, dược lý lâm sàng Ngày công ty nộp hồ sơ bổ sung lần theo yêu cầu công văn số 11695/QLD-ĐK Cục Quản lý Dược: bổ sung phần: + số CV 143/CV-VABIOTECH, số đến 270/VXSP ngày 04/7/2018; + số CV 166/CV-VABIOTECH, số đến 319/VXSP ngày 31/7/2018; + số CV 180/CV-VABIOTECH, số đến 338/VXSP ngày 24/8/2018; + số CV 192/CV-VABIOTECH, số đến 349/VXSP ngày 10/9/2018 - Hồ sơ vắc xin Diphtheria, Tetanus, Pertussis, Hepatitis B and Haemophilus influenza type b Conjugate Vaccine Adsorbed (mã hồ sơ NN5 Báo cáo đánh giá vắcxin “Diphtheria, Tetanus, Pertussis, Hepatitis B and Haemophilus influenza type b Conjugate Vaccine Adsorbed” 30744) trình Hội đồng tư vấn cấp giấy đăng ký lưu hành vắc xin, sinh phẩm Đợt 36 bổ sung (họp ngày 31/8/2018.) Hội đồng trí cấp số đăng ký lưu hành cho vắc xin Diphtheria, Tetanus, Pertussis, Hepatitis B and Haemophilus influenza type b Conjugate Vaccine Adsorbed (mã hồ sơ NN30744) - Vắc xin cấp số đăng ký lưu hành: QLVX-1109-18 Ngày cấp 21/9/2018 hiệu lực năm THƠNG TIN SẢN PHẨM: 2.1 Thơng tin chung: 2.1.1 Tổng quan bệnh (theo mục đích phịng bệnh vắc xin) Việt Nam: 2.1.1 Tổng quan bệnh Việt Nam: a Bạch hầu: Bệnh bạch hầu bệnh nhiễm khuẩn cấp tính có giả mạc tuyến hạnh nhân, hầu họng, quản, mũi Bệnh xuất da, màng niêm mạc khác kết mạc mắt phận sinh dục Đây bệnh vừa nhiễm trùng vừa nhiễm độc tổn thương nghiêm trọng bệnh chủ yếu ngoại độc tố vi khuẩn bạch hầu gây Tác nhân gây bệnh vi khuẩn Corynebacterium diphtheria sinh ngoại độc tố gây Người vật chủ tự nhiên C.diphtheria Bệnh bạch hầu lây truyền qua đường hô hấp tiếp xúc với người bệnh người lành mang vi khuẩn bạch hầu Bệnh cịn lây tiếp xúc với đồ vật có dính chất tiết người bị nhiễm vi khuẩn bạch hầu Trên người độ tuổi khơng có miễn dịch từ trước, triệu chứng bạch hầu thường xảy sau thời kỳ ủ bệnh từ đến ngày (ở độ tuổi) Bệnh khởi phát với phát triển dần sốt từ thấp đến trung bình viêm họng xuất tiết nhẹ Trong trường hợp nặng, giả mạc dần hình thành vịm họng, có màu trắng xám, khơng đối xứng dính chặt vào mơ bên Giả mạc lan rộng vào hốc mũi quản gây tắc nghẽn đường thở Bạch hầu quản xảy mà khơng có tổn thương họng cấp cứu nội khoa, thường cần mở khí quản Ngoại độc tố hấp thu từ tổn thương niêm mạc (hoặc da) giải thích cho nhiễm độc quan tim, thận hệ thần kinh Biến chứng tử vong chủ yếu ảnh hưởng ngoại độc tố giả mạc gây tắc nghẽn đường hô hấp trên, viêm tim bệnh lý thần Báo cáo đánh giá vắcxin “Diphtheria, Tetanus, Pertussis, Hepatitis B and Haemophilus influenza type b Conjugate Vaccine Adsorbed” kinh ngoại biên mô khác Tỉ lệ tử vong (CFR) 3-23% Sau mắc bệnh có miễn dịch suốt đời Bệnh bạch hầu có tính mùa, thường tản phát, phát triển thành dịch trẻ 15 tuổi chưa gây miễn dịch đầy đủ Ở phần lớn nước công nghiệp, bệnh bạch hầu lưu hành địa phương biến trở nên cực nhờ tiêm chủng Bạch hầu gặp trẻ nhỏ tháng tuổi có diện kháng thể từ người mẹ Ở nước phát triển, bạch hầu tiếp tục có tỉ lệ mắc tử vong đáng kể mật độ bao phủ tiêm chủng vắc-xin bạch hầu thấp Ở nước có bệnh bạch hầu lưu hành, trẻ em trước tuổi học học sinh đối tượng thường bị bạch hầu hô hấp Tuy nhiên, người độ tuổi nhiễm bệnh bạch hầu khơng tiêm phịng Tầm quan trọng việc trì độ bao phủ tiêm chủng cao phịng bệnh bạch hầu trẻ em người lớn chứng minh Một kiện đáng lưu ý biến động xã hội số nước Nga, Ucraina v.v làm gián đoạn việc tiêm chủng vắc xin bạch hầu cho trẻ em năm 80 kỷ trước Do đó, bệnh bạch hầu phát triển bùng nổ thành dịch lớn nước năm 90 kỷ 20 Ví dụ năm 1994 Nga có 39.000 người mắc bạch hầu với 1.100 người chết Ucraina có 3.000 người mắc Ở khu vực Tây Thái Bình Dương, số mắc bệnh bạch hầu hàng năm giảm rõ rệt hiệu việc tiêm phòng vắc xin bạch hầu cho trẻ em thực có kết nước khu vực Những năm đầu thập kỷ 80 kỷ trước, hàng năm có 13.000 trường hợp bạch hầu, đến năm 1990 giảm xuống 1.130 trường hợp năm 1994 614 trường hợp Ở Việt Nam, thời kỳ chưa thực tiêm vắc xin bạch hầu Chương trình tiêm chủng mở rộng (TCMR) bệnh bạch hầu thường xảy gây dịch hầu hết tỉnh, đặc biệt thành phố có mật độ dân cư cao Bệnh xuất nhiều vào tháng 8, 9, 10 năm Do thực tốt việc tiêm vắc xin bạch hầu nên tỷ lệ mắc bạch hầu Việt Nam giảm dần từ 3,95/100.000 dân năm 1985 xuống 0,14/100.000 dân năm 2000 b Uốn ván: Uốn ván bệnh nhiễm khuẩn Clostridium tetani – loại trực khuẩn tạo nha bào có mặt khắp nơi – gây ra, vi khuẩn sản xuất độc tố thần kinh gọi tetanospasmin Độc tố chẹn chất dẫn truyền thần kinh ức chế hệ thần kinh trung ương gây co cứng điển hình uốn ván tồn thể hóa Báo cáo đánh giá vắcxin “Diphtheria, Tetanus, Pertussis, Hepatitis B and Haemophilus influenza type b Conjugate Vaccine Adsorbed” Bệnh uốn ván khơng tốn nha bào C.tetani phổ biến mơi trường nằm đường tiêu hóa người động vật Uốn ván không lây từ người sang người Thời kỳ ủ bệnh uốn ván thay đổi từ ngày đến tháng Uốn ván thường có biểu cứng hàm co giật toàn thân đột ngột Co cứng mơn gây đột tử Uốn ván sơ sinh bắt đầu xảy đến 14 ngày sau sinh, thường nhiễm khuẩn cuống rốn Co cứng toàn thân trẻ sơ sinh thường xảy sau triệu chứng khơng bú la khóc nhiều Tỷ lệ tử vong tổng số người chẩn đoán uốn ván thay đổi từ 10% đến 70%, tùy thuộc vào điều trị tích cực, tử vong bệnh nhân cao tuổi nhỏ tuổi 100% Uốn ván xảy tất nhóm tuổi tỷ lệ chết bệnh cao nơi có điều kiện điều trị tích cực đại Uốn ván trẻ nhỏ trẻ em thường phản ánh độ bao phủ chương trình tiêm chủng quốc gia trẻ em Tiêm phòng vắc-xin uốn ván sớm sinh suốt đời làm giảm rõ rệt số trường hợp uốn ván nước công nghiệp Mặc dù mục tiêu loại trừ uốn ván sơ sinh giới vào năm 1995 (một mục tiêu WHO) chưa đạt được, số nước xảy uốn ván sơ sinh giảm dần Trong khu vực Châu Âu (EU) WHO, Thổ Nhĩ Kỳ nước báo cáo trường hợp uốn ván Ở Việt Nam, bệnh uốn ván xuất tản phát khắp tỉnh nước Chương trình loại trừ UVSS (bệnh uốn ván sơ sinh) triển khai từ năm 1992 Trong giai đoạn 1996 - 2000, tỷ lệ mắc UVSS trung bình năm nước 0,13/1.000 trẻ đẻ sống Từ năm 2005, Việt Nam loại trừ bệnh UVSS theo quy mô huyện với tỷ lệ mắc UVSS 1/1.000 trẻ đẻ sống c Ho gà: Ho gà vi khuẩn Bordetella pertussis gây Vi khuẩn lây từ người bệnh sang người dễ cảm nhiễm qua hạt chất tiết Thời kỳ ủ bệnh dao động từ đến 21 ngày, thường từ đến 10 ngày Ho gà bắt đầu với triệu chứng nhẹ đường hô hấp (giai đoạn viêm long), tiến triển đến ho ho kịch phát (giai đoạn ho cơn) với tiếng thở rít vào đặc trưng, thường nơn ói Bệnh nhân không sốt sốt nhẹ Triệu chứng giảm dần qua nhiều tuần đến vài tháng (giai đoạn hồi phục) Ở trẻ em, thời gian ho gà kinh điển đến 10 tuần Phần lớn trường hợp ho gà nhận biết lâm sàng xảy trẻ em từ đến tuổi Bệnh nặng tử vong báo cáo chủ yếu nhỏ, chưa có miễn dịch, tức tháng Báo cáo đánh giá vắcxin “Diphtheria, Tetanus, Pertussis, Hepatitis B and Haemophilus influenza type b Conjugate Vaccine Adsorbed” đầu đời, trẻ sinh non Bệnh trẻ nhỏ tháng tuổi khơng điển hình: giai đoạn viêm long ngắn, biểu sớm chủ yếu nôn ọe, thở ngáp, ngưng thở; khơng có tiếng gà rít; giai đoạn hồi phục kéo dài Bệnh trẻ lớn người lớn có biểu khơng điển hình ho không thành kèm với tiếng rít hít vào Các biến chứng (viêm phổi, co giật, bệnh lý não) xảy 5% đến 6% số trường hợp ho gà, hay gặp trẻ < tháng tuổi Viêm phế quản-phổi (5,2%) vấn đề bật nhất, với tỉ lệ tử vong tương đối cao Trong giai đoạn viêm long ban đầu, ho gà dễ lây, với tỉ lệ công thứ phát lên đến 90% người khơng có miễn dịch tiếp xúc gia đình Thiếu niên người lớn chứng minh vật chủ chứa vi khuẩn ho gà nguồn lây cho trẻ em Vì vậy, giảm tỉ lệ bệnh nhóm tuổi lớn việc quan trọng để giảm lây truyền cho trẻ nhỏ < tháng tuổi chưa tiêm phịng Bệnh nhân khơng điều trị làm lây bênh tuần sau khởi phát ho gà điển hình, tính lây lan giảm nhanh sau giai đoạn viêm long Sau đợt tiêm phịng qui mơ lớn hai thập niên 1950 1960, tỉ lệ mắc tử vong ho gà giảm đáng kể (> 90%) nước công nghiệp Từ cuối thập niên 1980, khoảng 80% tổng số trẻ nhỏ giới tiêm vắc-xin ho gà Các vắc-xin cấp phép cho thấy có hiệu cao việc kiểm sốt ho gà trẻ nhỏ trẻ em, với điều kiện đạt tỉ lệ bao phủ cao (>90%) d Bệnh xâm nhập Haemophilus influenzae týp - Hib: Haemophilus influenzae týp b (Hib) – cầu trực khuẩn Gram âm – lây lan qua dịch tiết đường hô hấp (ho hắt hơi) từ người bị nhiễm người lành mang vi khuẩn Hib Những biểu quan trọng nhiễm Hib – tức viêm màng não, viêm phổi bệnh xâm nhập khác – chủ yếu gặp trẻ nhỏ tuổi Các biểu quan trọng khác gặp nhiễm Hib gồm có nhiễm khuẩn huyết, viêm khớp nhiễm khuẩn huyết, viêm tủy xương, viêm màng tim, viêm mô tế bào, đặc biệt nước công nghiệp viêm nắp quản Viêm màng não thể bệnh thường gặp bệnh Hib xâm nhập Trong số trường hợp, bệnh đe dọa đến tính mạng, với tổn thương thần kinh nhanh chóng dẫn đến ngừng thở Bệnh nhân viêm phổi Hib thường có thâm nhiễm phổi đơng đặc Viêm nắp quản thường xảy trẻ em từ đến tuổi Triệu chứng thường khởi phát đột ngột bao gồm sốt cao, đau họng, thở rít, khó thở tiến triển nhanh đến khó nuốt, ứ đọng chất tiết, chảy nước dãi Ở trẻ tuổi, sốt Báo cáo đánh giá vắcxin “Diphtheria, Tetanus, Pertussis, Hepatitis B and Haemophilus influenza type b Conjugate Vaccine Adsorbed” nhẹ kèm ho giống bạch hầu quản khơng có triệu chứng khó nuốt chảy nước dãi Gánh nặng bệnh thường cao trẻ từ đến 14 tháng tuổi, bệnh Hib xâm nhập gặp trẻ < tháng tuổi trẻ > tuổi Trong quần thể khơng tiêm phịng, Hib xâm nhập ngun nhân viêm màng não nhiễm khuẩn khơng thành dịch năm đầu đời Ngay điều trị kháng sinh sớm hợp lý, tỉ lệ tử vong bệnh viêm màng não Hib đến 20% Ở nơi có nguồn lực y tế hạn chế, tỉ lệ tử vong viêm màng não Hib thường cao hơn, di chứng thần kinh nặng thường quan sát thấy bệnh nhân sống sót (với tỉ lệ lên đến 30% - 40%) Trong vòng vài năm sau vắc-xin Hib đưa vào chương trình tiêm chủng thường xuyên 90 nước tất khu vực giới, bệnh Hib xâm nhập gần bị loại trừ khu vực Đa số bệnh Hib xâm nhập xảy nơi có nguồn lực hạn chế, nơi mà vắc-xin Hib không sử dụng thường xuyên Mặc dù chương trình tiêm chủng vắc xin Hib mang lại ý nghĩa to lớn, trường hợp bệnh Hib xâm nhập nhận thấy trẻ khơng tiêm phịng tiêm phịng khơng đầy đủ e Viêm gan B Nguyên nhân gây viêm gan B vi-rút viêm gan B (Hepatitis B), thuộc họ Hepadnaviridae Phần lớn trường hợp nhiễm viêm gan B cấp tính trẻ em khơng có triệu chứng, chứng minh qua tỉ lệ cao type huyết điển hình người khơng có tiền sử viêm gan cấp Bằng chứng sinh hóa nhiễm vi-rút viêm gan B tăng cao men alanin aminotransferase, trước xuất triệu chứng bơ phờ, chán ăn, khó chịu, xảy 6-7 tuần sau phơi nhiễm vi-rút Ở số trẻ em, trước phát bệnh có tiền triệu chứng đau khớp tổn thương da, bao gồm mẩn ngứa, mề đay ban sẩn Vàng da xuất ~25% số người bị bệnh, thường bắt đầu ~8 tuần sau phơi nhiễm kéo dài khoảng tuần Phần lớn bệnh nhân hồi phục, trạng thái mang vi-rút mạn tính lên đến 10% số trường hợp mắc bệnh tuổi trưởng thành Tỉ lệ nhiễm vi-rút mạn tính phần lớn tùy thuộc vào cách mắc tuổi mắc bệnh, lên đến 90% trường hợp chu sinh Viêm gan mạn, xơ gan ung thư tế bào gan quan sát thấy với trường hợp nhiễm vi-rút mạn tính 10 Báo cáo đánh giá vắcxin “Diphtheria, Tetanus, Pertussis, Hepatitis B and Haemophilus influenza type b Conjugate Vaccine Adsorbed” Từ năm 1991, WHO kêu gọi tất nước đưa thêm vắc-xin Hep B vào chương trình tiêm chủng quốc gia Đến tháng 3/2000, có 116 nước đưa vắcxin viêm gan B vào chương trình tiêm chủng quốc gia họ, bao gồm hầu Đông Á Đông Nam Á, đảo quốc Thái Bình Dương, Úc, Bắc Nam Mỹ, Tây Âu, Trung Đông Vắc-xin viêm gan B cấp phép khoảng 75% tổng số nước có khả tạo đáp ứng kháng thể bảo vệ khoảng 90% số đối tượng khỏe mạnh trẻ sau tiêm đủ liều Các nghiên cứu ngẫu nhiên, đối chứng, quần thể có nguy cao cho thấy tiêm phòng làm giảm 80% đến 95% nguy nhiễm bệnh Nhiễm vi-rút bùng phát nghiên cứu thường khu trú bệnh nhân khơng có đáp ứng kháng thể chống lại kháng nguyên bề mặt viêm gan B (anti-HBsAg = 10 mIU/mL), phát bệnh vòng tháng sau tiêm liều thứ nhất, nhiễm bệnh trước tiêm chủng Trên bệnh nhân hoàn tất loạt tiêm liều, hiệu lâm sàng cho xấp xỉ 100% Khuynh hướng thay đổi liên quan yếu tố sinh lý tuổi tác ảnh hưởng đến tỷ lệ chuyển đổi huyết thanh, điều có lẽ liên quan đến giảm đáp ứng miễn dịch người cao tuổi 2.1.2 Thông tin chung vắc xin: Vắc xin Diphtheria, Tetanus, Pertussis, Hepatitis B and Haemophilus influenzae type b Conjugate Vaccine Adsorbed Serum Institute of India Pvt Ltd cung cấp hỗn dịch đồng có chứa giải độc tố bạch hầu uốn ván tinh khiết, vi khuẩn ho gà bất hoạt, kháng nguyên bề mặt viêm gan B khơng gây nhiễm có độ tinh khiết cao (HBsAg) thành phần Hib gồm vỏ polysaccharide khơng gây nhiễm có độ tinh khiết cao vi khuẩn Haemophilus Influenza type b (Hib) cộng hợp hóa học với protein (giải độc tố uốn ván) Kháng nguyên bề mặt virút viêm gan B (HBV) thu cách nuôi cấy tế bào nấm men Hansenula polymorpha có chứa gen tái tổ hợp kháng nguyên bề mặt virút viêm gan B Kháng nguyên bề mặt viêm gan B (HBsAg) tế bào nấm men Hansenula polymorpha có ADN tái tổ hợp tinh khiết phương pháp hóa học Chất bảo quản Thiomersal Polysaccharide Hib sản xuất từ vỏ polysaccharide chủng H.influenza type b sau bất hoạt cộng hợp với giải độc tố uốn ván 11 Báo cáo đánh giá vắcxin “Diphtheria, Tetanus, Pertussis, Hepatitis B and Haemophilus influenza type b Conjugate Vaccine Adsorbed” Vắc xin đạt tiêu chuẩn W.H.O B.P kiểm tra phương pháp theo W.H.O TRS 980 (2014), 978 (2013), 897 (2000) B.P 2.2 Thông tin chất lượng: 2.2.1 Thành phần: Một liều 0,5ml có chứa: - Giải độc tố Bạch hầu………………………………………… ≤ 25 Lf (≥ 30 IU) - Giải độc tố Uốn ván………………………………………… ≥ 2.5 Lf (≥ 40 IU) - Vắc xin ho gà toàn tế bào…………………………………… ≤ 16 OU (≥ IU) - HBsAg (rDNA)………………………………………………… ≥ 10 mcg - Polysaccharide vỏ vi khuẩn Hib tinh khiết (PRP) cộng hợp với giải độc tố Uốn ván – Protein mang)…………………………… 10 mcg - Hấp phụ với Aluminum Phosphate, Al+++…………………… - Chất bảo quản: Thiomersal…………………………………… ≤1,25mg 0.005 % 0.005 % * Giới hạn thấp (P=0,95) cơng hiệu dự tính khơng 2,0 IU 2.2.2 Nhà sản xuất: nêu tất nhà sản xuất tham gia vào trình sản xuất vắc xin (tên, địa chỉ, vai trò) Tên sở sản xuất: SERUM INSTITUTE OF INDIA.PVT.LTD Địa chỉ: 212/2, Hadapsar, Pune 411028, India 2.2.3 Phản hồi Cục Quản lý Dược kết thẩm định phần hồ sơ chất lượng: 2.2.3.1 Yêu cầu bổ sung thông tin địa nhà sản xuất tá dược 2.2.3.2 Tiêu chuẩn chất lượng nguyên liệu: Yêu cầu lựa chọn đăng ký theo tiêu tiêu chuẩn bỏ tiêu chuẩn chất lượng WHO TRS Trường hợp công ty đăng ký tiêu chuẩn chất lượng nguyên liệu theo địa điểm khác nhau, yêu cầu công ty cung cấp liệu phân tích chứng minh tiêu chuẩn Dược điển tương đương 2.2.3.3 Thành phần hoạt chất: 2.2.3.3.1 Nguyên liệu đầu: - Thành phần Tt (tetanus toxoid): bổ sung thông tin sản xuất (ngày sản xuất, số lượng) cho lô WS-9 12 Báo cáo đánh giá vắcxin “Diphtheria, Tetanus, Pertussis, Hepatitis B and Haemophilus influenza type b Conjugate Vaccine Adsorbed” - Thành phần Pertusis: bổ sung thông tin sản xuất (ngày sản xuất, số lượng) cho lô chủng WS của: chủng 134 (lot No 1/11); chủng 509, lot No.2/11; chủng 6229, lot No.1/10; chủng 25525, lot No.1/09 - Thành phần Hib cộng hợp: bổ sung thông tin sản xuất (ngày sản xuất, số lượng) kiểm định chất lượng lô chủng MS (Hib/MCR2/0708.2/MSL/0708) lô WS sử dụng sản xuất 2.2.3.3.2 Kiểm tra chất lượng thành phần hoạt chất: Yêu cầu giải trình việc nhà sản xuất không tiến hành làm số thử nghiệm số thành phần, cụ thể: - Mục Phân tích lơ (S4.4): + Khơng làm thử nghiệm “Absence of diphtheria toxin and irreversibility of toxoid” phần S4.1 thành phần Dt; + Không làm thử nghiệm “DNA tồn dư” thành phần HBsAg + lô Pertusis sản xuất năm 2015 không làm thử nghiệm “Non-viability test” + Theo WHO TRS No 897 có thử nghiệm khơng có hồ sơ “Residual reactive functional groups” “Specific toxicity of carrier protein in the conjugate” thành phẩn Hib cộng hợp - u cầu giải trình việc thơng tin ngày sản xuất hạn dùng thành phần Hib cộng hợp lô 319N5099 không khớp hồ sơ tóm tắt hồ sơ chi tiết S4.4.1 - Phần S4.1: khơng có thử nghiệm kiểm sốt hóa chất “ammonium sulphate” tồn dư sử dụng bước “precipitation” thành phần Tt 2.2.3.3.3 Chuẩn đối chiếu: - Thành phần HBsAg: u cầu giải trình thống thơng tin mẫu chuẩn lô 058K5071 “antigen ratio” hồ sơ chi tiết 1,258 1,379 phiếu kiểm nghiệm S7 (lô 058K1086- trang 2) - Thành phần Tt: + Yêu cầu giải trình thống thông tin mẫu chuẩn hồ sơ tóm tắt mẫu chuẩn quốc gia hồ sơ chi tiết lại ghi mẫu chuẩn quốc tế với lô 08/218 + u cầu giải trình thơng tin lơ mẫu chuẩn làm việc loạt T/1/2010 (potency = 450 IU/ống) liên hệ với quy trình đơn vị thử nghiệm “antigen purity test” có đơn vị đánh giá Lf/mg - Thành phần Pertussis: Hồ sơ đưa thông tin loại mẫu chuẩn: Mẫu chuẩn vùng mẫu chuẩn quốc gia Yêu cầu nêu rõ nhà sản xuất dùng loại mẫu chuẩn và/hoặc thời điểm sử dụng loại mẫu chuẩn 2.2.3.3.4 Độ ổn định thành phần hoạt chất: 13 Báo cáo đánh giá vắcxin “Diphtheria, Tetanus, Pertussis, Hepatitis B and Haemophilus influenza type b Conjugate Vaccine Adsorbed” - Thành phần Dt: loạt sản xuất năm 2014 có kết “Lf/ml & Protein nitrogen” cao gấp lần loạt sản xuất năm 2008 Yêu cầu giải trình lý thay đổi hàm lượng hay phương pháp kiểm tra - Thành phần HBsAg: + lô nghiên cứu tính ổn định bảo quản 2-8 oC: lô “antigenic content” ổn định sau 36 tháng, từ mốc 48 tháng giảm mạnh (>70%), lô 058K1086 “antigenic content” bị giảm mạnh sau 18 tháng (giảm >70%: từ 9,73 mg/ml 2,61 mg/ml) Yêu cầu giải trình lý + Bổ sung thơng tin lơ mẫu chuẩn sử dụng cho lô 084-387 sử dụng kiểm tra thử nghiệm “antigen ratio” “antigen content” - Thành phần Pertussis: + Dữ liệu nghiên cứu độ ổn định 2-8oC 18 tháng: bổ sung kết lô 562U15001 + Dữ liệu nghiên cứu 25±2oC tháng: bổ sung kết lô 043A3005 - Thành phần Hib cộng hợp: bổ sung kết luận cho kết nghiên cứu độ ổn định 2.2.3.3.5 Hệ thống nhận dạng lơ Bulk antigen: Có quy định SOP 0390102 - có hiệu lực từ 25/2/2016 Tuy nhiên >90% số liệu sử dụng hồ sơ trước năm 2016 Yêu cầu bổ sung thêm quy định cách đánh số nhận dạng lô cho Bulk antigen thời điểm trước năm 2016 phù hợp với liệu cung cấp hồ sơ 2.2.3.4 Thành phẩm: - Sản xuất thành phẩm: Bổ sung quy định hệ thống nhận dạng lô sản xuất thành phẩm - Bổ sung phiếu kiểm định Viện Kiểm định Quốc gia vắc xin sinh phẩm y tế theo qui định - Kiểm sốt thành phẩm: Thử nghiệm an tồn chung tài liệu tham chiếu WHO TRS No 980, dược điển châu Âu, dược điển Anh, USP, … ghi rõ liều tiêm chuột nhắt là: “tối thiểu liều cho người không 1ml” SOP số 0355703 nhà sản xuất tiêm có ½ liều tiêm người (0,25ml) cho chuột nhắt” Yêu cầu giải trình rõ lý bổ sung kết nghiên cứu biểu động vật thí nghiệm sau tiêm vắc xin (nếu có) - Phần chất chuẩn (P6): yêu cầu kiểm tra lại tính phù hợp lơ mẫu chuẩn (in – house lơ IHRS 058K5071 - khơng có hấp phụ nhơm) dùng cho thử nghiệm kiểm tra công hiệu thành phần vắc xin viêm gan B vắc xin thành phẩm DPwTHB-Hib cộng hợp cung cấp thông tin công hiệu in vivo in vitro lô mẫu chuẩn (trường hợp nhà sản xuất sử dụng lô cho thử nghiệm công hiệu cho vắc xin thành phẩm) 14 Báo cáo đánh giá vắcxin “Diphtheria, Tetanus, Pertussis, Hepatitis B and Haemophilus influenza type b Conjugate Vaccine Adsorbed” - Dữ liệu nghiên cứu độ ổn định: nhà sản xuất sử dụng lô, lô sản xuất năm 2011 (137B1001; 137B1002 &137B1003) lô sản xuất năm 2016 (285L6001B) + Các lô sản xuất năm 2011: Thử nghiệm công hiệu (Potency test) Dt Tt giai đoạn đầu (sau sản xuất- intial) không đưa kết cụ thể; Thử nghiệm % hấp phụ HBsAg, Dt & Tt không đưa tiêu chuẩn đánh giá Yêu cầu giải trình lý - Nghiên cứu độ ổn định bảo quản 2-8oC: lô sản xuất năm 2011 (lô 137B1001&137B1003) không đạt cho thử nghiệm % hấp phụ HBsAg sau sản xuất (do kết