BÁO cáo ĐÁNH GIÁ đối với vắc XIN MRVAC tên generic vắc xin phối hợp sởi, rubella sống, giảm độc lực

BÁO CÁO ĐÁNH GIÁ ĐỐI VỚI VẮC XIN MRVAC Tên generic: Vắc xin phối hợp sởi, rubella sống, giảm độc lực Số đăng ký lưu hành Việt Nam: QLVX-995-17 cấp ngày 27/3/2017 (Đợt 32) Báo cáo đánh giá Cục Quản lý Dược – Bộ Y tế thông qua không bao gồm tất thông tin liên quan đến bảo mật thương mại thuốc Báo cáo đánh giá vắc xin MRVAC MỤC LỤC Thơng tin chung quy trình tiếp nhận xử lý hồ sơ đăng ký vắc xin 1.1 Thông tin nộp hồ sơ đăng ký vắc xin 1.2 Quy trình thẩm định hồ sơ đăng ký vắc xin Thông tin sản phẩm 2.1 Thông tin chung 2.2 Thông tin liên quan chất lượng vắc xin 2.3 Thơng tin liên quan liệu an tồn, hiệu vắc xin 2.4 Kết luận Báo cáo đánh giá vắc xin MRVAC THÔNG TIN CHUNG VỀ QUY TRÌNH TIẾP NHẬN VÀ XỬ LÝ HỒ SƠ ĐĂNG KÝ VẮC XIN 1.1 Thông tin chung nộp hồ sơ đăng ký vắc xin: - Hồ sơ vắc xin MRVAC nộp Cục Quản lý Dược ngày 09/6/2016, mã hồ sơ TN 33044 Trung tâm nghiên cứu sản xuất vắc xin sinh phẩm y tế (POLYVAC) (địa chỉ: 135 Lò Đúc, Hai Bà Trưng, Hà Nội) đăng ký Trung tâm nghiên cứu sản xuất vắc xin sinh phẩm y tế (POLYVAC) (địa chỉ: 418 Vĩnh Hưng, Thanh Trì, Hồng Mai, Hà Nội) sản xuất - Tại thời điểm nộp hồ sơ đăng ký MRVAC vắc xin phối hợp phòng bệnh sởi – rubella định cho đối tượng từ 12 tháng tuổi trở lên - Căn pháp lý để chuẩn bị hồ sơ: Luật dược 2016 Thông tư số 44/2014/TT-BYT ngày 25/11/2014 Bộ trưởng Bộ Y tế qui định việc đăng ký thuốc; - Công ty đăng ký nộp đầy đủ hồ sơ đăng ký theo qui định hồ sơ ACTD, gồm phần: hồ sơ hành chính, hồ sơ chất lượng, hồ sơ dược lý, hồ sơ lâm sàng Báo cáo đánh giá vắc xin MRVAC - Tình trạng cấp phép vắc xin MRVAC thời điểm nộp hồ sơ: vắc xin chưa cấp phép lưu hành quốc gia giới - Đây vắc xin thuộc đối tượng ưu tiên thẩm định theo qui định Điều 31 – Thông tư 44/2014/TT-BYT qui định việc đăng ký thuốc nêu Lý do: vắc xin cần thiết cung ứng cho chương trình Tiêm chủng mở rộng năm 2017, đáp ứng nhu cầu phòng bệnh cho trẻ em Việt Nam 1.2 Quá trình xử lý hồ sơ đăng ký vắc xin MRVAC (mã hồ sơ TN 33044): - Ngày tiếp nhận hồ sơ đăng ký MRVAC Bộ phận cửa - Cục Quản lý Dược: 09/6/2016 - Phòng Đăng ký thuốc tiếp nhận hồ sơ từ Văn phòng Cục: 10/6/2016 - Ngày bắt đầu đưa thẩm định hồ sơ: tuần 01/7/2016 - Các chuyên gia tham gia vào trình thẩm định hồ sơ vắc xin MRVAC lần 1: + Phần hồ sơ hànhchính: Nguyễn Chiến Binh & Phạm Thị Thu Hằng (ngày kết thúc thẩm định lần 1: 11/10/2016) Báo cáo đánh giá vắc xin MRVAC + Phần hồ sơ chất lượng: Nguyễn Thị Lý & Nguyễn Thị Hải Yến (ngày kết thúc thẩm định lần 1: 30/10/2016) + Phần hồ sơ dược lý, lâm sàng: Phạm Thị Thúy Vân & Nguyễn Thị Liên Hương & Nguyễn Phương Thanh (ngày kết thúc thẩm định lần 1: 17/8/2016) - Cục Quản lý Dược có cơng văn thơng báo kết thẩm định lần đầu: số công văn 20753/QLD-ĐK ngày 20/10/2016 yêu cầu công ty đăng ký bổ sung nội dung liên quan đến phần hồ sơ hành chính, dược lý lâm sàng - Ngày công ty nộp hồ sơ bổ sung lần theo yêu cầu công văn số 20753/QLD-ĐK ngày 20/10/2016 Cục Quản lý Dược: số công văn đến 304/VXSP 01/11/2016 - Các chuyên gia tham gia vào trình thẩm định hồ sơ vắc xin MRVAC lần 2: + Phần hồ sơ hành chính: Nguyễn Chiến Binh (ngày kết thúc thẩm định lần 2: 04/01/2017) + Phần hồ sơ chất lượng: Nguyễn Thị Lý (ngày kết thúc thẩm định lần 2: 17/01/2017) Báo cáo đánh giá vắc xin MRVAC + Phần hồ sơ dược lý, lâm sàng: Phạm Thị Thúy Vân & Nguyễn Thị Liên Hương & Nguyễn Phương Thanh (ngày kết thúc thẩm định lần 2: 31/12/2016) - Cục Quản lý Dược có cơng văn thơng báo kết thẩm định lần hai: số công văn 120/QLD-ĐK ngày 06/01/2017 yêu cầu công ty đăng ký bổ sung nội dung liên quan đến phần hồ sơ lâm sàng - Hồ sơ MRVAC trình Hội đồng tư vấn cấp số đăng ký lưu hành vắc xin, sinh phẩm Đợt 32 (họp ngày 09/02/2017) Hội đồng trí cấp số đăng ký lưu hành cho vắc xin MRVAC - Vắc xin cấp số đăng ký lưu hành: QLVX-995-17 hiệu lực 05 năm theo định số 111/QĐ-QLD ngày 27/3/2017 Cục Quản lý Dược THÔNG TIN SẢN PHẨM: 2.1 Thông tin chung: 2.1.1 Tổng quan bệnh sởi, rubella Việt Nam: * Tổng quan bệnh sởi: Theo ước tính WHO, tồn giới hàng năm có khoảng 30-40 triệu trẻ mắc bệnh sởi.Sởi nguyên nhân thứ năm gây tử vong vong trẻ tuổi Báo cáo đánh giá vắc xin MRVAC đứng đầu số bệnh truyền nhiễm phịng vắc xin Khoảng 99% số trường hợp tử vong sởi nước phát triển nước phát triển Gánh nặng bệnh sởi gây cho khơng có đủ vắc xin sởi sử dụng Do đó, áp dụng chương trình tiêm chủng, việc tốn bệnh sởi hồn tồn khả thi Bệnh sởi bệnh truyền nhiễm cấp tính, lây theo đường hơ hấp, vi rút sởi gây Bệnh có đặc điểm lâm sàng sốt, viêm long đường hô hấp, đường tiêu hóa, viêm kết mạc mắt, phát ban có thứ tự Bệnh chủ yếu gặp trẻ em dễ phát thành dịch Ở Việt Nam, từ năm 1985 vắc xin sởi đưa vào Chương trình TCMR làm giảm tỷ lệ mắc sởi Việt Nam Để đạt mục tiêu loại trừ bệnh sởi, chương trình TCMR đề chiến lược hoạt động cụ thể: trì tỉ lệ tiêm vắc xin sởi mũi cho trẻ em tuổi đạt 95% quy mô huyện; triển khai chiến dịch quốc gia tiêm vắc xin sởi mũi cho trẻ tháng đến 10 tuổi toàn quốc; tổ chức chiến dịch tiêm vắc xin sởi bổ sung cho vùng có nguy cao, miền núi, vùng có tỷ lệ tiêm chủng thấp; thực tiêm vắc xin sởi mũi cho trẻ tuổi vào lớp toàn quốc từ năm 2006 Báo cáo đánh giá vắc xin MRVAC * Tổng quan bệnh rubella: Bệnh Rubella virus RNA thuộc nhóm Toga vi rút gây (cịn gọi sởi Đức) Rubella có đặc điểm hay gây thành dịch phát ban giống sởi Mặc dù bệnh lành tính lại nguy hiểm cho phụ nữ có thai tháng đầu thai kỳ gây dị tật bẩm sinh cho thai nhi Để góp phần làm giảm tỷ lệ mắc bệnh, giảm gáng nặng bệnh sởi, rubella hội chứng rubella bẩm sinh cộng đồng hướng tới mục tiêu loại trừ bệnh sởi tương lai việc triển khai tiêm vắc xin phối hợp sởi – rubella cần thiết Vắc xin MR đưa vào sử dụng Chương trình TCMR Việt Nam từ năm 2014 2.1.2 Thông tin chung vắc xin MRVAC: Vắc xin MRVAC vắc xin phối hợp gồm virus sởi sống, giảm độc lực (chủng AIK-C) sản xuất tế bào phôi gà SPF tiên phát virus rubella sống, giảm độc lực (chủng Takahashi) sản xuất tế bào thận thỏ SPF tiên phát Vắc xin dùng dạng đông khô màu trắng đục, sử dụng phải hồ chỉnh nước pha tiêm sản xuất kèm theo dùng theo đường Báo cáo đánh giá vắc xin MRVAC tiêm da, định phòng bệnh sởi – rubella cho đối tượng từ 12 tháng tuổi trở lên Vắc xin MRVAC sản xuất dây chuyền nhận chuyển giao công nghệ từ Nhật Bộ Y tế kiểm tra chứng nhận dây chuyền sản xuất vắc xin đạt tiêu chuẩn GMP theo hướng dẫn WHO 2.2 Thông tin chất lượng: 2.2.1 Thành phần: Mỗi lọ 10 liều vắc xin sởi – rubella hồi chỉnh với 5,5ml nước pha tiêm Mỗi liều 0,5ml chứa thành phần hoạt tính sau: - Virus sởi sống, giảm độc lực chủng AIK-C: ≥ 1000 PFU - Virus rubella sống, giảm độc lực chủng Takahashi: ≥ 1000 PFU 2.2.2 Nhà sản xuất: - Trung tâm nghiên cứu sản xuất vắc xin sinh phẩm y tế (POLYVAC) - Địa văn phịng chính: 135 Lò Đúc, Hai Bà Trưng, Hà Nội - Địa điểm sản xuất: 418 Vĩnh Hưng, Thanh Trì, Hồng Mai, Hà Nội Báo cáo đánh giá vắc xin MRVAC - Website: http://vi.polyvac.com.vn - Email: danghien@fpt.vn - Điện thoại: 024.36449087; Fax: 024.364.32841 2.2.3 Phản hồi Cục Quản lý Dược kết thẩm định phần hồ sơ chất lượng: Cục Quản lý Dược khơng có ý kiến yêu cầu công ty bổ sung phần hồ sơ chất lượng vắc xin MRVAC 2.3 Thông tin Cục Quản lý Dược kết thẩm định phần hồ sơ an toàn, hiệu quả: Hồ sơ cung cấp báo cáo nghiên cứu pha II Việt Nam giấy chứng nhận Kết thử nghiệm lâm sàng số 55/CN-K2ĐT ngày 02/11/2016 Cục Khoa học công nghệ đào tạo với kết xác nhận vắc xin MRVAC Polyvac sản xuất đạt yêu cầu tính an tồn tính sinh miễn dịch thử nghiệm 504 người Việt Nam tình nguyện Đánh giá chuyên gia lâm sàng: 10 Báo cáo đánh giá vắc xin MRVAC - Nghiên cứu pha III 756 người (504 người tiêm vắc xin thử 252 người tiêm vaccine đối chứng) coi nghiên cứu then chốt để cấp phép lưu hành Việt Nam 2.3.1 Mục tiêu nghiên cứu tiêu chí nghiên cứu tương ứng với mục tiêu: Mục tiêu chung nghiên cứu là: Đánh giá tính an toàn sinh miễn dịch vắc xin phối hợp sởi – rubella PLOYVAC sản xuất (giai đoạn 3) người Việt Nam tình nguyện Mục tiêu cụ thể: + Đánh giá tính an tồn vắc xin MRVAC sản xuất từ chuyển giao công nghệ Nhật Bản trẻ từ 1-2 tuổi, từ tuổi đến 18 tuổi từ 18 tuổi – 45 tuổi Việt Nam khỏe mạnh Đánh giá mức độ an tồn tỷ lệ đối tượng có triệu chứng/dấu hiệu cụ thể thông qua tiêu cụ thể sau: Tỷ lệ có đáp ứng tức sau tiêm (phản ứng chỗ, tồn thân) xảy vịng 30 phút sau tiêm Tỷ lệ có phản ứng chỗ, toàn thân (kể phản ứng dự kiến) xảy vòng 28 ngày sau tiêm 11 Báo cáo đánh giá vắc xin MRVAC Tỷ lệ có biến cố bất lợi nghiêm (SAE) diễn từ ngày đến ngày thứ 28 sau tiêm + Đánh giá tính sinh miễn dịch vắc xin MRVAC trẻ từ 1-2 tuổi, từ tuổi đến 18 tuổi từ 18 tuổi – 45 tuổi Việt Nam khỏe mạnh: tỷ lệ chuyển đổi huyết thanh; GMT (HGKT trung bình nhân) sau tiêm vắc xin  Như vậy, với vắc xin phối hợp phát triển vắc xin sởi trước đó, tiêu chí hiệu đáp ứng sinh miễn dịch chấp nhận  Mục tiêu đánh giá tính sinh miễn dịch: + Tiêu chí ”tỷ lệ chuyển đổi huyết thanh”: nghiên cứu chưa làm rõ cách đánh giá tỷ lệ chuyển đổi huyết xác định nào, đặc biệt nhóm bệnh nhân có kháng thể dương tính trước tiêm (tỷ lệ đối tượng có kháng thể dương tính trước tiêm lớn, 733/756 đối tượng có kháng thể dương tính với sởi rubella, cần làm rõ tiêu chí đánh giá hiệu tỷ lệ chuyển đổi huyết nhóm bệnh nhân này) Trong báo cáo tổng quan lâm sàng (trang 25) kết luận tỷ lệ chuyển đổi huyết > 97% sởi Rubella, chưa rõ kết 12 Báo cáo đánh giá vắc xin MRVAC xác định (không thấy kết cụ thể nghiên cứu nào) + Tiêu chí ”GMT sau tiêm vắc xin”: đề nghị công ty làm rõ ngưỡng xác định vắc xin có hiệu bảo vệ, đặc biệt nhóm bệnh nhân có kháng thể dương tính trước tiêm 2.3.2 Thiết kế nghiên cứu: - Nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, mù đơn, có đối chứng (tỷ lệ thử/chứng 2/1) - Đối tượng nghiên cứu người tình nguyện có độ tuổi từ 1-45 tuổi thỏa mãn tiêu chuẩn lựa chọn khơng có tiêu chuẩn loại trừ - Thuốc dùng nghiên cứu: + Vắc xin thử nghiệm MRVAC< lô số MR-0115; ngày sản xuất 04/11/2015; hạn dùng: 04/11/2017 + Vắc xin đối chứng: vắc xin MR SII, Ấn Độ sản xuất sử dụng chương trình TCMR - Cỡ mẫu: 706 người 13 Báo cáo đánh giá vắc xin MRVAC - Thiết kế nghiên cứu chưa rõ nghiên cứu không thua hay nghiên cứu vượt trội tương đương (kết luận nghiên cứu (trang 34) ”vắc xin thử không thua với vắc xin đối chứng” - Cỡ mẫu nghiên cứu: khơng tính tốn dựa vào loại hình nghiên cứu tiêu chí (primary outcome) - Đối tượng nghiên cứu: nghiên cứu thu nhận người tình nguyện > tuổi có tỷ lệ lớn đối tượng có kháng thể sởi rubella trước tiêm (số đối tượng có kháng thể âm tính với sởi rubella nhóm 23 trường hợp/706 đối tượng) Trong tờ hướng dẫn sử dụng vắc xin đăng ký, mục định ”đối tượng định trẻ từ 12 tháng tuổi trở lên người chưa có kháng thể sởi rubella” 2.3.3 Giải trình cơng ty: Cơng ty có giải trình bổ sung cụ thể theo yêu cầu chuyên gia, như: - Loại hình nghiên cứu: thiết kế nghiên cứu dùng thiết kế nghiên cứu so sánh đơn nhóm tính sinh miễn dịch,không phảo thiết kế không thua hay tương đương khơng áp định biên 14 Báo cáo đánh giá vắc xin MRVAC - Cỡ mẫu: tuân thủ theo ý kiến Hội đồng đạo đức - Tiêu chí nghiên cứu chính: tỷ lệ chuyển đổi huyết kháng Rubella sau tiêm vắc xin (với nhóm chưa có miễn dịch trước tiêm vắc xin) GMT trước sau tiêm: kết cho thất khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê (p>0,05) Trong tiêu chí đánh giá khơng có đánh giá hiệu sởi thơng qua tính sinh miễn dịch Kết nghiên cứu cho thấy tỉ lệ cao đối tượng có kháng thể sởi trước tiêm MR (lý do: đối tượng trẻ em từ 12 tháng tuổi trở lên, tức đa số tiêm phịng sởi theo chương trình TCMR) - Thời điểm đánh giá 42-56 ngày phù hợp để xác định tính sinh miễn dịch sau tiêm vắc xin đối tượng chưa có kháng thể trước - Xử lý thống kê: xử lý thống kê thực dựa thiết kế nghiên cứu, dựa thiết kế không thua hay tương đương - Tờ hướng dẫn sử dụng, SmPC: công ty viết lại phần định, loại bỏ thông tin ”người chưa có kháng thể sởi rubella trước đó” Kết luận: Nghiên cứu chứng minh hiệu đối tượng âm tính trước với sởi, rubella khơng có khác biệt với vắc xin đối chứng Hiện chưa thấy vấn đề an tồn vắc xin MRVAC so với vắc xin đối chứng 15 Báo cáo đánh giá vắc xin MRVAC Kết luận Hội đồng tư vấn cấp giấy đăng ký lưu hành vắc xin, sinh phẩm: đồng ý cấp số đăng ký lưu hành năm vắc xin MRVAC 16 Báo cáo đánh giá vắc xin MRVAC ... vắc xin đối chứng 15 Báo cáo đánh giá vắc xin MRVAC Kết luận Hội đồng tư vấn cấp giấy đăng ký lưu hành vắc xin, sinh phẩm: đồng ý cấp số đăng ký lưu hành năm vắc xin MRVAC 16 Báo cáo đánh giá vắc. .. rubella cần thiết Vắc xin MR đưa vào sử dụng Chương trình TCMR Việt Nam từ năm 2014 2.1.2 Thông tin chung vắc xin MRVAC: Vắc xin MRVAC vắc xin phối hợp gồm virus sởi sống, giảm độc lực (chủng AIK-C)... hiệu vắc xin 2.4 Kết luận Báo cáo đánh giá vắc xin MRVAC THƠNG TIN CHUNG VỀ QUY TRÌNH TIẾP NHẬN VÀ XỬ LÝ HỒ SƠ ĐĂNG KÝ VẮC XIN 1.1 Thông tin chung nộp hồ sơ đăng ký vắc xin: - Hồ sơ vắc xin MRVAC