Tính an toàn và sinh miễn dịch của vắc xin phối hợp sởi rubella sản xuất trong nước trên người việt nam tình nguyện khỏe mạnh từ 1 45 tuổi TT

1 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO BỘ QUỐC PHÒNG TẠO HỌC VIỆN QN Y NGUYỄN XN ĐƠNG TÍNH AN TỒN VÀ SINH MIỄN DỊCH CỦA VẮC XIN PHỐI HỢP SỞI – RUBELLA SẢN XUẤT TRONG NƯỚC Ở NGƯỜI VIỆT NAM TÌNH NGUYỆN KHỎE MẠNH TỪ 1-45 TUỔI Chuyên ngành: Dịch tễ học Mã số: 72 01 17 TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HÀ NỘI-2021 CÔNG TRÌNH ĐƯỢC HỒN THÀNH TẠI HỌC VIỆN QN Y Người hướng dẫn khoa học: PGS TS ĐINH HỒNG DƯƠNG TS NGUYỄN THÚY HƯỜNG Phản biện 1: PGS.TS Trần Đắc Phu Phản biện 2: PGS.TS Lê Văn Đông Phản biện 3: PGS.TS Nguyễn Thái Sơn Luận án bảo vệ trước Hội đồng chấm luận án cấp trường Vào hồi: ngày tháng năm 2021 Có thể tìm hiểu luận án tại: Thư viện Quốc gia Thư viện Học viện Quân y DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH CƠNG BỐ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN Nguyễn Xuân Đông, Đinh Hồng Dương, Nguyễn Thúy Hường, Hà Thế Tấn, Vũ Tùng Sơn, Vũ Ngọc Hồn (2019), “Nghiên cứu tính an tồn vắc xin phối hợp sởi – rubella POLYVAC sản xuất người Việt Nam tình nguyện”, Tạp chí Y – Dược học Quân sự, 44 (6): 25-29 Nguyễn Xuân Đông, Đinh Hồng Dương, Nguyễn Thúy Hường, Hà Thế Tấn, Vũ Tùng Sơn, Vũ Ngọc Hồn (2019), “Tính sinh miễn dịch vắc xin sởi vắc xin phối hợp sởi – rubella POLYVAC sản xuất”, Tạp chí Y – Dược học Quân sự, 44(8): 15-19 Nguyễn Xuân Đơng, Đinh Hồng Dương, Nguyễn Thúy Hường (2021), “Tính sinh miễn dịch vắc xin rubella vắc xin phối hợp sởi – rubella POLYVAC sản xuất”, Tạp chí Y học Việt Nam, 498(1): 12-15 ĐẶT VẤN ĐỀ Sởi rubella bệnh truyền nhiễm cấp tính vi rút sởi rubella gây Bệnh lây qua đường hô hấp dễ gây dịch Bệnh sởi gây nhiều biến chứng nguy hiểm, bệnh rubella gây sảy thai, thai chết lưu, hội chứng rubella bẩm sinh (Congenital Rubella Syndrome) nhiễm rubella bẩm sinh trẻ sơ sinh Trên giới Việt Nam, tình hình dịch tễ bệnh sởi, rubella hội chứng rubella bẩm sinh thay đổi nhiều vài thập kỷ qua sau triển khai vắc xin phịng chống Tuy nhiên, tính đến nay, sởi rubella lưu hành nhiều quốc gia với tỉ lệ mắc cao Ở nước ta dịch sởi xảy với chu kì dịch từ 3-5 năm Đối với rubella, bệnh lưu hành có thời điểm bùng phát dịch, đặc biệt bệnh gây nên hội chứng rubella bẩm sinh trẻ em hàng năm, làm tăng gánh nặng y tế, kinh tế xã hội Mục tiêu loại trừ bệnh sởi đến chưa thực được, nguyên nhân phần thiếu vắc xin Được hỗ trợ từ phủ Nhật Bản, Trung tâm nghiên cứu, sản xuất vắc xin sinh phẩm y tế - Bộ y tế (POLYVAC) tiếp nhận công nghệ từ công ty KDSV (Kitasato Daiichi Sankyo Vaccines)-Nhật Bản sản xuất thành công vắc xin phối hợp sởirubella (MRVAC) để đáp ứng việc chủ động cơng tác phịng chống hướng tới mục tiêu loại trừ sởi rubella nước ta Nhằm đánh giá toàn diện đặc điểm vắc xin, chúng tơi tiến hành nghiên cứu “Tính an toàn sinh miễn dịch vắc xin phối hợp sởi-rubella sản xuất nước người Việt Nam tình nguyện khỏe mạnh từ 1-45 tuổi” qua thử nghiệm lâm sàng với mục tiêu cụ thể sau: Đánh giá tính an tồn vắc xin phối hợp Sởi - Rubella (MRVAC) POLYVAC sản xuất người Việt Nam tình nguyện khỏe mạnh từ - 45 tuổi hai tỉnh Hịa Bình Hà Nam, năm 2016 Đánh giá tính sinh miễn dịch vắc xin MRVAC POLYVAC sản xuất người Việt Nam tình nguyện khỏe mạnh từ 45 tuổi hai tỉnh Hịa Bình Hà Nam, năm 2016 Những đóng góp luận án: MRVAC vắc xin phòng chống sởi-rubella Việt Nam sản xuất, với mục tiêu sử dụng Chương trình tiêm chủng mở rộng quốc gia để hướng tới loại trừ sởi rubella nước ta Do nghiên cứu đánh giá toàn diện đặc điểm vắc xin MRVAC tính an tồn tính sinh miễn dịch, mức độ phù hợp vắc xin giai đoạn dịch tễ sởi rubella nước ta nay, khuyến cáo nguy triển khai diện rộng Cấu trúc luận án - Tổng cộng 118 trang gồm: Phần đặt vấn đề; chương (Chương 1: Tổng quan; Chương 2: Đối tượng phương pháp nghiên cứu; Chương 3: Kết nghiên cứu; Chương 4: Bàn luận); Phần kết luận Khuyến nghị - Luận án có: 38 bảng, hình biểu đồ, 167 tài liệu tham khảo CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Dịch tễ học bệnh sởi Vi rút sởi thuộc họ Paramyxoviridae, chi Morbillivirus, sức đề kháng yếu, bao gồm 24 kiểu gen, lưu hành Việt Nam H1 Bệnh lây truyền qua đường hô hấp có khả lây truyền cao Mọi đối tượng có nguy mắc sởi, miễn dịch với sởi đạt sau tiêm vắc xin mắc bệnh tự nhiên Nhiều năm qua, tỉ lệ mắc chết sởi giảm mạnh sau triển khai vắc xin chương trình tiêm chủng mở rộng Năm 2016, châu Mỹ tuyên bố loại trừ bệnh sởi bệnh diễn biến phức tạp nhiều quốc gia, lãnh thổ giới Ở Việt Nam, dịch xảy với chu kỳ 3-5 năm, mục tiêu loại trừ bệnh sởi nhiều nan giải thách thức 1.2.Dịch tễ học bệnh rubella Vi rút rubella thành viên nhóm Rubivirus, thuộc họ Togaviridae, sức đề kháng yếu, có 12 kiểu gen lưu hành Việt Nam 2B Người mẹ nhiễm rubella mang thai dễ lây truyền cho thai nhi, gây khuyết tật quan Tỉ lệ mắc hội chứng rubella bẩm sinh cao giai đoạn đầu thai kỳ giảm dần theo tuổi thai Người bệnh nguồn truyền nhiễm nhất, trẻ mắc CRS đào thải vi rút năm sau sinh Bệnh lây qua đường hô hấp, chất tiết trẻ mắc CRS mẹ truyền cho thai nhi Mọi đối tượng có nguy mắc bệnh, miễn dịch đạt sau tiêm vắc xin bền vững Dịch tễ học bệnh rubella có xu hướng giảm theo thời gian Năm 2015, khu vực châu Mỹ tuyên bố loại trừ rubella bệnh lưu hành nhiều khu vực giới, đặc biệt châu Phi Ở Việt Nam, dịch bệnh rubella lớn ghi nhận vào năm 2011, hàng năm ghi nhận trường hợp trẻ em mắc CRS 1.3 Các biện pháp phòng chống dịch bệnh sởi rubella Biện pháp không đặc hiệu: đeo trang, nâng cao sức đề kháng, vệ sinh môi trường giáo dục cộng đồng Biện pháp đặc hiệu: tiêm vắc xin chứa sởi rubella 1.4 Quá trình phát triển vắc xin phối hợp sởirubella 1.4.1 Vắc xin sởi Trên giới, nhiều loại vắc xin sống giảm độc lực phát triển có nguồn gốc từ chủng Edmonston, loại vắc xin có chung kiểu gen A Ở Việt Nam, trung tâm POLYVAC sản xuất thành công vắc xin sởi MVVAC nhờ chuyển giao công nghệ từ viện Kitasato-Nhật Bản Vắc xin đưa vào chương trình tiêm chủng mở rộng 1.4.2 Vắc xin rubella Trên giới, công thức chung phát triển vắc xin giảm độc lực cấy truyền vi rút, chủng RA 27/3 sử dụng rộng rãi giới Ở Việt Nam, trung tâm POLYVAC sản xuất thành công bán thành phẩm vắc xin rubella từ chủng Takahashi viện Kitasato cung cấp 1.4.3 Vắc xin phối hợp sởi-rubella Trên giới, nhiều công thức phối hợp khác thử dụng để sản xuất vắc xin phối hợp sởirubella, sởi-quai bị-rubella sởi-quai bị-rubella-thủy đậu Ở Việt Nam, trung tâm POLYVAC sản xuất thành công vắc xin phối hợp sởi-rubella MRVAC có cơng thức tương tự công thức Nhật Bản, bao gồm chủng sởi AIK-C chủng rubella Takahashi 1.5 Quá trình sản xuất MRVAC trung tâm POLYVAC 1.6 Tình hình thử nghiệm vắc xin phối hợp sởirubella 1.6.1 Vắc xin sởi đơn chủng AIK-C Năm 2009, Đoàn Huy Hậu cộng tiến hành thử nghiệm vắc xin sởi đơn MVVAC POLYVAC sản xuất Kết quả, tỉ lệ sốt 3,1%, ho 6,2%, sổ mũi 9,1% tiêu chảy 0,7%, tỉ lệ chuyển đổi huyết 100%, hiệu giá kháng thể trung bình sau tiêm 5,31(5,16-5,46) log2EIA unit 1.6.2 Vắc xin rubella đơn chủng Takahashi Năm 1974, Yasuyoshi Yamane cộng tiến hành thử nghiệm vắc xin rubella đơn chủng Takahashi Nhật Bản, ghi nhận trường hợp hạch tai trái, tỉ lệ chuyển đổi huyết 100% 1.6.3 Vắc xin phối hợp sởi-rubella Năm 1999, Bhargava cộng tiến hành thử nghiệm vắc xin MR Viện huyết Ấn Độ sản xuất Kết quả, 100% đối tượng có kháng thể kháng vi rút sởi rubella sau tiêm Các biến cố bất lợi gồm sưng đau (3,46%), đỏ (1,74%), nốt sần (0,29%), sốt nhẹ (5,29%), sốt cao (0,15%), ớn lạnh (2,87%), mắt đỏ (1,10%), phát ban (0,59%), hạch vùng cổ (0,22%), đau khớp (0,37%), viêm khớp (0,22%) Sau đó, Dutta cộng tiến hành nghiên cứu vắc xin này, sau tiêm tỉ lệ huyết dương tính với kháng thể kháng vi rút sởi đạt 96,43% 91,67% cho rubella Tăng GMT kháng thể kháng sởi rubella sau tiêm so với trước tiêm Các biến cố bất lợi báo cáo đau (13%), cứng chỗ tiêm (16,66%) sốt (4,76%) Năm 2002, Takeuchi cộng tiến hành thử nghiệm lâm sàng giai đoạn vắc xin HF (gồm chủng sởi AIK-C chủng rubella Takahashi) viện Kitasato, Nhật Bản sản xuất, có cơng thức chuyển giao công nghệ sản xuất vắc xin MRVAC Việt Nam Tỉ lệ chuyển đổi huyết sởi rubella 94,5% 96,7% Các biến cố bất lợi ghi nhận gồm sốt (25,1%), phát ban (21,4%) hạch (3,0%) 1.6.4 Vắc xin phối hợp sởi-quai bị-rubella Các vắc xin tam liên có cơng thức phối hợp khác Vắc xin MMR (gồm chủng sởi Moraten, chủng quai bị Jeryl Lynn chủng rubella RA 27/3) công ty Merck Sharp & Dohme, Mỹ sản xuất Vắc xin tam liên Trimovax (gồm chủng sởi Schwarz, chủng quai bị Urabe AM/9 chủng rubella Wistar RA 27/3) PasteurMérieux Sérums & Vaccins, Pháp sản xuất Vắc xin Triviraten Swiss Serum and Vaccine Institute, Thụy sĩ sản xuất, phối hợp từ chủng sởi Edmonston-Zagreb, chủng quai bị BBM-18 chủng rubella Wistar RA 27/3 Công ty GlaxoSmithKline, Bỉ sản xuất thành công vắc xin tam liên Priorix phối hợp từ chủng sởi Schwarz, chủng quai bị RIT 4385 chủng rubella Wistar RA 27/3 Một số nhà sản xuất thành công với công thức khác Các loại vắc xin tiến hành nhiều nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng đạt kết cao tính an tồn tính sinh miễn dịch 1.6.5 Vắc xin phối hợp sởi-quai bị-rubella-thủy đậu Vắc xin Priorix-TetraTM GlaxoSmithKline, Bỉ sản xuất phối hợp từ chủng sởi Schwarz, chủng quai bị RIT 4385, chủng rubella Wistar RA 27/3 chủng thủy đậu Oka Công ty Merck & 10 Co., Inc sản xuất vắc xin tứ liên ProQuad gồm chủng sởi Ender Edmonston, chủng quai bị Jeryl Lynn, chủng rubella Wistar RA 27/3 chủng thủy đậu Oka Nhiều thử nghiệm lâm sàng triển khai để so sánh hai loại vắc xin với vắc xin tam liên thủy đậu đơn Kết cho thấy, tính sinh miễn dịch tính an tồn, hai nhóm cho kết tương đồng CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Đối tượng nghiên cứu 2.1.1 Người tình nguyện 2.1.1.1.Tiêu chuẩn lựa chọn • • Với nhóm trẻ từ đủ đến tuổi - Sinh đủ tháng: mang thai ≥ 37 tuần - Trọng lượng trẻ sinh 2,5 kg - Khơng mắc bệnh lý cấp tính / mạn tính - Chưa tiêm vắc xin chứa rubella chưa mắc rubella - Được bố/mẹ người giám hộ đồng ý cho tham gia Với người từ tuổi đến 45 tuổi - Khơng mắc bệnh lý cấp tính / mạn tính - Tiền sử chưa mắc rubella - Với người từ tuổi đến 18 tuổi: Được bố/mẹ người giám hộ đồng ý cho tham gia nghiên cứu - Với người từ 18 tuổi đến 45 tuổi: Hoàn toàn tự nguyện 2.1.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ - Sốt vòng ngày trước tiêm VX (thân nhiệt ≥ 37,50C) - Mắc bệnh bất thường miễn dịch điều trị để kiểm soát miễn dịch, sử dụng thuốc gây ức chế miễn dịch - Dị ứng với thành phần vắc xin - Suy dinh dưỡng độ trở lên (áp dụng với trẻ 1-2 tuổi) - Đã sử dụng vắc xin khác vòng tuần trước nghiên cứu - Bác sĩ đánh giá không phù hợp - Đang mang thai (đối với nữ từ 14-45 tuổi) 15 2.7.3.1 Tình trạng miễn dịch trước tiêm Tỉ lệ có kháng thể kháng vi rút sởi rubella trước tiêm 2.7.3.2 Tính sinh miễn dịch vắc xin Nhóm chưa có kháng thể trước tiêm Tỉ lệ chuyển đổi huyết (từ âm tính sang dương tính), tỉ lệ có kháng thể, GMT kháng thể kháng vi rút sởi rubella sau tiêm Nhóm có kháng thể trước tiêm So sánh GMT kháng thể kháng vi rút sởi rubella trước sau tiêm Mức độ gia tăng HGKT: tính so sánh tỉ lệ số lần gia tăng HGKT kháng vi rút sởi rubella sau tiêm so với trước tiêm Tỉ lệ chuyển đổi huyết thanh: số trường hợp có HGKT sau tiêm gấp lần HGKT trước tiêm/tổng số mẫu có kháng thể kháng vi rút sởi rubella trước tiêm Hiệu giá kháng thể trung bình nhân (GMT) tính theo cơng thức: GMT= Trong đó: X1 HGKT đối tượng thứ X2 HGKT đối tượng thứ …………… Xn HGKT đối tượng thứ n 2.8 Phương pháp phân tích số liệu 2.8.1 Phương pháp thống kê Các phân tích thống kê thực phần mềm SPSS phiên 20 Excel 2007 2.8.2 Thuật toán thống kê sử dụng nghiên cứu Sử dụng kiểm định Khi bình phương (Chi-square test), Paired Sample T-test, Independent Sample T-test, Wilcoxon test, MannWhitney test, Kruskal-Wallis Test, Kolmogorov-Smirnov test, Shapiro-Wilk test, tính kiểm định hệ số tương quan Pearson Spearman 2.9 Các biện pháp khắc phục sai số 16 - Cỡ mẫu áp dụng nghiên cứu đủ lớn, thiết kế nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đơn có đối chứng phù hợp - Lên kế hoạch chi tiết tập huấn - Các bước triển khai nghiên cứu thực địa tuân thủ chặt chẽ theo đề cương nghiên cứu, có giám sát nhiều đơn vị hạng mục - Thu thập số liệu đảm bảo khách quan, khoa học trung thực 2.10 Vấn đề đạo đức nghiên cứu Tuân thủ chặt chẽ quy định Hội đồng Đạo đức nguyên tắc đạo đức “Tuyên ngôn Helsinki” phiên sửa đổi CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.2 Tính an tồn vắc xin MRVAC 3.2.1 Biến cố bất lợi xảy vòng 30 phút sau tiêm Bảng 3.5 Các biến cố bất lợi vịng 30 phút sau tiêm hai nhóm nghiên cứu MRVAC Đối chứng Biến cố vòng 30 (n = 504) (n = 252) p phút sau tiêm SL % SL % Đối tượng có biến cố Các biến cố 28 5,6 24 9,5 0,042 Đau chỗ tiêm 10 2,0 2,0 0,999 Đỏ chỗ tiêm 15 3,0 17 6,7 0,015 Sưng chỗ tiêm 0,8 2,0 0,155 Trong vòng 30 phút sau tiêm, tỷ lệ biến cố bất lợi xuất nhóm tiêm MRVAC thấp có ý nghĩa so với nhóm tiêm vắc xin đối chứng, lần lượt: 5,6% (3,6% - 7,6%) 9,5% (5,9% - 13,2%) (p < 0,05, Chi-square test) Trong đó, chủ yếu biến cố chỗ với đỏ chỗ tiêm, lần lượt: 3,0% (1,5% - 4,4%) 6,7% (3,6% - 9,9%) (p < 0,05, Chi-square test), đau chỗ tiêm, lần lượt: 2,0% (1% 3%) 2,0% (0,1% - 4%) sưng chỗ tiêm, 0,8% (0,1% 17 – 1,6%) 2,0% (0,3% - 3,7%) Khơng ghi nhận biến cố tồn thân Các biến cố chỗ mức nhẹ tự hết sau 1-2 ngày 3.2.2 Biến cố bất lợi xảy vòng 28 ngày sau tiêm Bảng 3.11 Các biến cố bất lợi vòng 28 ngày sau tiêm hai nhóm nghiên cứu Biến cố vòng 28 ngày sau tiêm biến cố Đối chứng (n = 252) p SL % SL % 38 7,5 19 7,5 0,999 Sốt 33 6,5 13 5,2 0,451 Đau chỗ tiêm 0,8 0,8 0,999 Đỏ chỗ tiêm 0,4 0,4 0,999 Sưng chỗ tiêm 0,4 0,4 0,999 Đau đầu 0,2 0,4 0,617 Đau khớp 0 0 Ớn lạnh 0,2 0,4 0,617 Tiêu chảy 0,2 1,2 0,076 Ho 13 2,6 2,0 0,613 Khó thở 0,2 0 0,479 Đau họng 1,6 0,8 0,368 Bất thường khác 1,0 0,8 0,788 Đối tượng có biến cố Các MRVAC (n = 504) Trong vòng 28 ngày sau tiêm, tỷ lệ biến cố bất lợi xuất hai nhóm MRVAC đối chứng 7,5% (5,2% - 9,9%) 7,5% (4,2% - 10,8%) Trong đó, chủ yếu sốt với 6,5% (4,4% - 8,7%) 5,2% (2,4% - 7,9%) 5,2%, ho với 2,6% (1,2% - 4,0%) 2,0% (0,3% - 3,7%) Các biến cố khác xuất với tỷ lệ thấp Ghi nhận biến cố khác rải rác viêm họng, viêm VA, phát ban, chủ yếu 18 xảy nhóm trẻ từ đến tuổi Tỷ lệ xuất biến cố hai nhóm nghiên cứu khơng có khác biệt (p > 0,05, Chi-square test) Ngoại trừ hai trường hợp có biến cố nặng, nghiêm trọng, số lại mức nhẹ tự hết sau 1-3 ngày 3.2.3 Biến cố bất lợi nghiêm trọng 3.2.3.1 Trường hợp thứ Trường hợp thứ Nam, tuổi, nhóm MRVAC Trẻ đột ngột biểu bất thường từ ngày thứ sau tiêm với hội chứng nhiễm trùng nhiễm độc (sốt 390C, bạch cầu 17,4 x 109/l), rối loạn tiêu hóa, phản ứng thành bụng (±), điểm Mc Burney (±) Chẩn đoán trước sau mổ: viêm ruột thừa cấp Sau mổ trẻ khỏe mạnh tiếp tục tham gia lấy mẫu máu M1 theo lịch trình nghiên cứu Trường hợp thứ hai Nữ, 27 tuổi, nhóm MRVAC Đối tượng có biểu từ ngày thứ sau tiêm với sốt mức độ vừa, sưng, đỏ, đau chỗ tiêm mức độ nặng, thời gian kéo dài Kết luận: áp xe chỗ tiêm Sau dùng kháng sinh, kháng viêm, hạ sốt, đối tượng giảm triệu chứng khỏi hẳn sau tháng 3.3 Tính sinh miễn dịch vắc xin MRVAC 3.3.2 Tính sinh miễn dịch vắc xin sởi 3.3.2.1 Nhóm chưa có kháng thể kháng vi rút sởi trước tiêm Bảng 3.21 Tỉ lệ chuyển đổi huyết kháng thể kháng vi rút sởi Nhóm tuổi MRVAC Nhóm đối chứng N SL % n SL % Từ 1-2 tuổi 13 13 100 5 100 Trên 2-dưới 18 tuổi 11 11 100 4 100 Từ 18-45 tuổi 6 100 2 100 Tổng 30 30 100 11 11 100 19 Tính chung phân tích riêng theo nhóm tuổi cho thấy tỉ lệ chuyển đổi huyết với kháng thể kháng vi rút sởi hai nhóm nghiên cứu 100% 3.3.2.2 Nhóm có kháng thể kháng vi rút sởi trước tiêm Bảng 3.23 Hiệu giá trung bình nhân kháng thể kháng vi rút sởi trước sau tiêm hai nhóm nghiên cứu MRVAC Đối chứng TTiêm (1) (n = 458) STiêm (2) (n = 458) TTiêm (3) (n = 234) STiêm (4) (n = 234) Log2GMT (95% CI) 4,52 (4,42-4,61) 5,55 (5,49-5,60) 4,58 (4,44-4,73) 5,14 (5,03-5,24) GMT (95% CI) 22,94 (21,4124,42) 46,85 (44,9448,50) 23,92 (21,7126,54) 35,26 (32,6737,79) p 1,2: 0,001 3,4: 0,001 1,3: 0,382 2,4: 0,001 Log2HGKT trước tiêm sau tiêm hai nhóm nghiên cứu phân phối khơng chuẩn (p < 0,05, Kolmogorov-Smirnov test) Phân tích cho thấy Log 2GMT sau tiêm cao có ý nghĩa so với Log2GMT trước tiêm hai nhóm nghiên cứu (p < 0,05, Wilcoxon test) Điều cho thấy hai vắc xin làm tăng hiệu giá kháng thể kháng vi rút sởi nhóm có miễn dịch Sự khác biệt Log2GMT trước tiêm hai nhóm nghiên cứu khơng có ý nghĩa thống kê (p > 0,05, Mann-Whitney test) Tuy nhiên, Log2GMT sau tiêm MRVAC cao so với nhóm đối chứng (p < 0,05, Mann-Whitney test), điều chứng tỏ vắc xin MRVAC tăng HGKT kháng vi rút sởi mạnh vắc xin đối chứng Bảng 3.26 Mức độ gia tăng hiệu giá kháng thể kháng vi rút sởi sau tiêm theo nhóm tuổi nhóm nghiên cứu HGKT MRVAC Đối chứng p Nhóm STiêm/ tuổi n SL % n SL % TTiêm < lần 133 52,4 90 68,7 Từ 1-2 2- < lần 254 75 29,5 131 26 19,8 0,004 tuổi > lần 46 18,1 15 11,5 20 Trên 2-dưới 18 tuổi Từ 1845 tuổi Tính chung < lần 2- < lần > lần < lần 2- < lần > lần < lần 2- < lần > lần 100 104 458 32 36 32 79 11 14 244 122 92 32,0 36,0 32,0 76,0 10,5 13,5 53,3 26,6 20,1 49 54 234 33 14 46 169 48 17 67,3 28,6 4,1 85,2 14,8 72,2 20,5 7,3 0,001 0,017 0,001 So sánh hai nhóm nghiên cứu, tỉ lệ tăng lần nhóm MRVAC thấp tỉ lệ tăng từ đến lần từ lần trở lên cao nhóm đối chứng phân tích chung nhóm tuổi Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (p < 0,05, Chi-square test) Vắc xin MRVAC cho thấy mức độ gia tăng kháng thể cao so với vắc xin đối chứng Tỉ lệ chuyển đổi huyết hai nhóm nghiên cứu 20,1% (16,4% - 23,8%) 7,3% (3,9% - 10,6%), thấp nhiều so với nhóm chưa có kháng thể trước tiêm So sánh theo nhóm tuổi nhóm tiêm MRVAC cho thấy mức độ gia tăng cao nhóm đến 18 tuổi thấp nhóm từ 18 đến 45 tuổi Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (p < 0,05, Chi-square test) Khơng có tương quan số lần gia tăng HGKT tuổi đối tượng nghiên cứu với hệ số r = 0,032 (p = 0,389, Spearman) 3.3.3 Tính sinh miễn dịch vắc xin rubella 3.3.3.1 Nhóm chưa có kháng thể kháng vi rút rubella trước tiêm Bảng 3.28 Tỉ lệ chuyển đổi huyết theo nhóm tuổi nhóm nghiên cứu Nhóm tuổi MRVAC n SL % Nhóm đối chứng n SL % Từ 1-2 tuổi 258 254 98,4 129 128 99,2 Trên 2-dưới 18 tuổi 7 100 5 100 p 0,524 21 Từ 18-45 tuổi 6 100 6 100 Tính chung 271 267 98,5 140 139 99,3 0,504 Tỉ lệ chuyển đổi huyết tính chung nhóm từ 1-2 tuổi theo nhóm nghiên cứu cao từ 98,4% (96,9% - 100%) đến 99,3% (97,9% - 100%) Sự khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê (p > 0,05, Chi-square test) Số trường hợp âm tính với kháng thể kháng vi rút rubella trước tiêm hai nhóm tuổi cịn lại thấp tất trường hợp sau tiêm có chuyển đổi huyết Tỉ lệ có kháng thể kháng vi rút rubella sau tiêm MRVAC tính chung theo nhóm tuổi 99,2% (98,4% - 100%), 98,5% (97% 100%), 100% 100% 3.3.3.2 Nhóm có kháng thể kháng vi rút rubella trước tiêm Bảng 3.32 Hiệu giá trung bình nhân kháng thể kháng vi rút rubella trước sau tiêm hai nhóm nghiên cứu MRVAC Đối chứng TTiêm (1) (n = 217) STiêm (2) (n = 217) TTiêm (3) (n = 105) STiêm (4) (n = 105) Log2GMT (95% CI) 5,64 (5,56-5,74) 5,64 (5,56-5,73) 5,62 (5,47-5,77) 5,82 (5,71-5,92) GMT (95% CI) 49,87 (47,1853,45) 49,87 (47,1853,22) 49,18 (44,3254,57) 56,49 (52,3560,55) p 1,2: 0,584 3,4: 0,001 1,3: 0,924 2,4: 0,052 Log2HGKT trước sau tiêm hai nhóm nghiên cứu khơng tn theo quy luật phân phối chuẩn (p < 0,05, KolmogorovSmirnov test) Khi so sánh Log2GMT kháng thể kháng vi rút rubella trước sau tiêm nhóm MRVAC đối chứng khơng cho thấy khác biệt (p > 0,05, Mann-Whitney test) Nhưng đánh giá đáp ứng miễn dịch so sánh ghép cặp trước-sau tiêm nhóm MRVAC khơng cho thấy gia tăng Log 2GMT sau tiêm (p > 0,05, Wilcoxon test), nhóm đối chứng cho thấy gia tăng có ý nghĩa thống kê (p < 0,05, Wilcoxon test) Điều chứng tỏ MRVAC 22 tạo đáp ứng miễn dịch với nhóm có kháng thể kháng vi rút rubella trước tiêm thấp nhóm đối chứng Bảng 3.35 Mức độ gia tăng hiệu giá kháng thể kháng vi rút rubella sau tiêm theo nhóm tuổi nhóm nghiên cứu HGKT MRVAC Đối chứng p Nhóm STiêm/ tuổi n SL % N SL % Ttiêm < lần 44,4 42,9 Từ 1-2 1-< lần 44,4 57,1 0,635 tuổi > lần 11,2 0 < lần 59 56,7 17 35,4 Trên 2dưới 18 1-< lần 104 45 43,3 48 28 58,4 0,004 tuổi > lần 0 6,2 < lần 50 48,0 12 24,0 Từ 181-< lần 104 53 51,0 50 36 72,0 0,011 45 tuổi > lần 1,0 4,0 < lần 113 52,1 32 30,5 Tính 10 1-< lần 217 102 47,0 68 64,7 0,001 chung > lần 0,9 4,8 Ở hai nhóm nghiên cứu, HGKT sau tiêm/trước tiêm tăng từ lần trở lên chiếm với 0,9% (0,1% - 1,7%) 4,8% (0,6% - 8,9%), có trường hợp nhóm đối chứng tăng lần, tỉ lệ chuyển đổi huyết 1%, đa số gia tăng mức độ nhẹ từ đến lần suy giảm HGKT Phân tích chung theo nhóm đến 18 tuổi, từ 18 đến 45 tuổi, tỉ lệ suy giảm HGKT nhóm MRVAC cao tỉ lệ gia tăng HGKT thấp so với nhóm đối chứng Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (p < 0,05, Chi-square test) CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 4.2 Tính an toàn vắc xin MRVAC 4.2.1 Biến cố bất lợi xảy vòng 30 phút sau tiêm 23 Tỉ lệ biến cố bất lợi nhóm tiêm MRVAC thấp có ý nghĩa so với nhóm đối chứng, chủ yếu biến cố đỏ chỗ tiêm, tỉ lệ xuất biến cố khác khơng có khác biệt hai nhóm nghiên cứu Tuy phản ứng mẫn không ghi nhận nghiên cứu cần giám sát quy định trình triển khai tiêm MRVAC rộng rãi với số lượng liều lớn tiêm chủng mở rộng tiêm chủng chiến dịch để phát sớm xử lý kịp thời 4.2.2 Biến cố bất lợi xảy vòng 28 ngày sau tiêm Các biến cố chỗ chiếm ưu vòng 30 phút sau tiêm vòng 28 ngày sau tiêm biến cố tồn thân có tỷ lệ xuất cao Tỷ lệ biến cố bất lợi xuất nhóm MRVAC đối chứng tương đồng với 7,5% (5,2% - 9,9%) 7,5% (4,2% - 10,8%), khơng có khác biệt hai nhóm nghiên cứu Vắc xin MRVAC vắc xin phối hợp nên số biến cố bất lợi có sởi rubella sốt, phát ban có tỉ lệ cao vắc xin đơn Tuy nhiên, so sánh với vắc xin có thành phần tương tự thử nghiệm Nhật Bản cho thấy tỉ lệ biến cố đặc trưng thấp rõ rệt Điều vắc xin HF thử nghiệm đối tượng trẻ em với đa phần chưa có miễn dịch nên vắc xin coi liều đầu tiên, biến cố bất lợi có tỉ lệ cao cịn MRVAC thử nghiệm nhóm đối tượng đa dạng lứa tuổi, đa số có miễn dịch với sởi, gần nửa có miễn dịch với rubella nên tiêm coi liều tăng cường, tỉ lệ biến cố bất lợi thấp Khi so sánh với vắc xin phối hợp sởi-rubella khác, thấy tỉ lệ biến cố bất lợi MRVAC thấp hơn, đặc biệt biến cố đặc trưng vắc xin rubella phát ban, hạch đau khớp với không ghi nhận tỉ lệ thấp Một số nghiên cứu so sánh cho thấy tỉ lệ biến cố bất lợi chủng sởi AIK-C tương đương với chủng khác Schwarz, Edmonston-Zagreb Leningrad-16, chưa thấy nghiên cứu so sánh chủng Takahashi thử nghiệm vắc xin đơn không ghi nhận biến cố đặc trưng Như chủng rubella 24 Takahashi có tỉ lệ biến cố thấp nên vắc xin MRVAC có tính an tồn cao so sánh với vắc xin sởi-rubella khác 4.2.3 Biến cố bất lợi nghiêm trọng Trường hợp thứ Nam, tuổi, nhóm MRVAC Chẩn đoán trước sau mổ: viêm ruột thừa cấp Sau mổ trẻ khỏe mạnh tiếp tục tham gia lấy mẫu máu M1 theo lịch trình nghiên cứu Trường hợp thứ hai Nữ, 27 tuổi, nhóm MRVAC Đối tượng có biểu từ ngày thứ sau tiêm với sốt mức độ vừa, sưng, đỏ, đau chỗ tiêm mức độ nặng, thời gian kéo dài Kết luận: áp xe chỗ tiêm Sau dùng kháng sinh, kháng viêm, hạ sốt, đối tượng giảm triệu chứng khỏi hẳn sau tháng Một số biến cố bất lợi nghiêm trọng có liên quan đến vắc xin phối hợp sởi - rubella ghi nhận phản ứng mẫn, viêm khớp cấp mạn tính, viêm não, viêm màng não bán cấp, hội chứng Guillain–Barré, động kinh, giảm tiểu cầu tự kỉ Hai trường hợp biến cố bất lợi nghiêm trọng khơng có nguyên từ vắc xin Trường hợp áp xe chỗ tiêm lỗi kĩ thuật q trình tiêm chủng Phân tích biến cố bất lợi sau tiêm MRVAC cho thấy tỉ lệ biến cố bất lợi sau tiêm MRVAC thấp so với vắc xin phối hợp sởi-rubella khác báo cáo Tính an toàn MRVAC tương đương với vắc xin đối chứng Ấn Độ sản xuất sử dụng Chương trình tiêm chủng mở rộng quốc gia 4.3 Tính sinh miễn dịch vắc xin MRVAC 4.3.2 Tính sinh miễn dịch vắc xin sởi 4.3.2.1 Nhóm chưa có kháng thể kháng vi rút sởi trước tiêm Tỉ lệ chuyển đổi huyết sau tiêm MRVAC tương đương với nghiên cứu Đoàn Huy Hậu (100%), Czajka Hanna (96,4%) Yves Gillet (96,1%) 4.3.2.2 Nhóm có kháng thể kháng vi rút sởi trước tiêm So sánh tăng trưởng GMT kháng thể kháng vi rút sởi sau tiêm so với trước tiêm hai nhóm nghiên cứu để đánh giá khác biệt 25 Xuất phát với GMT kháng thể kháng vi rút sởi trước tiêm tương đồng, 22,94 EIA unit (1032,3 mIU/ml) 23,95 EIA unit (1077,8 mIU/ml), hai nhóm cho đáp ứng miễn dịch với GMT kháng thể kháng vi rút sởi sau tiêm cao có ý nghĩa so với trước tiêm, nhiên so sánh hai nhóm nghiên cứu GMT sau tiêm nhóm MRVAC 46,85 EIA unit (2108,3 mIU/ml) cao có ý nghĩa so với nhóm đối chứng 35,26 EIA unit (1586,7 mIU/ml), điều cho thấy vắc xin MRVAC tạo đáp ứng miễn dịch mạnh mẽ vắc xin đối chứng Mức độ gia tăng hiệu giá kháng thể kháng vi rút sởi tiêu chí quan trọng đánh giá đáp ứng miễn dịch vắc xin Phân tích hai nhóm nghiên cứu cho thấy HGKT sau tiêm/trước tiêm tăng lần chiếm tỉ lệ lớn 53,3% (48,7% - 57,9%) 72,2% (66,4% - 78,0%), tăng từ đến lần 26,6% (22,6% 30,7%) 20,5% (15,3% - 25,7%), tăng lần thấp nhất, tỉ lệ chuyển đổi huyết 20,1% (16,4% - 23,8%) 7,3% (3,9% - 10,6%), cho thấy mức độ gia tăng HGKT sau tiêm nhóm có kháng thể khơng mạnh nhóm chưa có kháng thể, đặc điểm vắc xin tăng cường So sánh hai nhóm nghiên cứu, tỉ lệ tăng lần nhóm MRVAC thấp tỉ lệ tăng từ đến lần từ lần trở lên cao nhóm đối chứng phân tích chung nhóm tuổi Vắc xin MRVAC cho thấy mức độ gia tăng kháng thể cao so với vắc xin đối chứng Mức độ gia tăng HGKT sởi nghiên cứu cao nghiên cứu Đặng Thị Thanh Huyền với tỉ lệ gia tăng lần, từ đến lần từ lần trở lên 57,1%, 34,3% 8,6% 4.3.3 Tính sinh miễn dịch vắc xin rubella 4.3.3.1 Nhóm chưa có kháng thể kháng vi rút rubella trước tiêm Tỉ lệ chuyển đổi huyết tính chung nhóm từ 1-2 tuổi theo nhóm nghiên cứu cao từ 98,4% (96,9% - 100%) đến 26 99,3% (97,9% - 100%) Sự khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê Số trường hợp âm tính với kháng thể kháng vi rút rubella trước tiêm hai nhóm tuổi cịn lại thấp tất trường hợp sau tiêm có chuyển đổi huyết Với tỉ lệ có kháng thể trước tiêm thấp, tiêm MRVAC cho nhóm trẻ từ đến tuổi tính liều đầu tiên, tỉ lệ chuyển đổi huyết số quan trọng đánh giá đáp ứng miễn dịch vắc xin Tỉ lệ chuyển đổi huyết sau tiêm MRVAC tương đương với nghiên cứu Takeuchi Y (96,7%), Czajka Hanna (99,7%) Yves Gillet (98,1%) 4.3.3.2 Nhóm có kháng thể kháng vi rút rubella trước tiêm GMT kháng thể kháng vi rút rubella trước sau tiêm MRVAC 49,87 EIA unit (114,70), nhóm đối chứng 49,18 EIA unit (113,11 IU/ml) 56,49 EIA unit (129,93 IU/ml) Khi so sánh GMT trước sau tiêm nhóm MRVAC đối chứng khơng cho thấy khác biệt đánh giá đáp ứng miễn dịch so sánh ghép cặp trước-sau tiêm nhóm MRVAC khơng cho thấy gia tăng GMT sau tiêm, nhóm đối chứng cho thấy gia tăng có ý nghĩa thống kê Điều chứng tỏ vắc xin MRVAC tạo đáp ứng miễn dịch với nhóm có kháng thể kháng vi rút rubella trước tiêm thấp nhóm đối chứng Ở hai nhóm nghiên cứu, HGKT sau tiêm/trước tiêm tăng từ lần trở lên chiếm với 0,9% (0,1% - 1,7%) 4,8% (0,6% - 8,9%), có trường hợp nhóm đối chứng tăng lần, tỉ lệ chuyển đổi huyết 1%, đa số gia tăng mức độ nhẹ từ đến lần suy giảm HGKT Phân tích chung, theo nhóm đến 18 tuổi, từ 18 đến 45 tuổi cho thấy tỉ lệ suy giảm HGKT nhóm MRVAC cao tỉ lệ gia tăng HGKT thấp so với nhóm đối chứng, khác biệt có ý nghĩa thống kê Vắc xin MRVAC không cho thấy gia tăng hiệu giá kháng thể vắc xin đối chứng tăng hiệu giá mức độ nhẹ Các vắc xin rubella thông thường không tạo đáp ứng miễn dịch sau liều tăng 27 cường mạnh mẽ vắc xin sởi Các trường hợp suy giảm HGKT sau tiêm so với trước tiêm yếu tố thời gian, kèm theo sử dụng trung hịa vi rút vắc xin khơng tạo đáp ứng miễn dịch Mức độ gia tăng HGKT rubella nghiên cứu thấp nghiên cứu Emma E Seagle với tỉ lệ tăng lần, từ đến lần từ lần trở lên 43,6%, 26,7% 29,7% MRVAC đảm bảo tính an tồn cao q trình sử dụng diện rộng thực địa, tạo đáp ứng miễn dịch với vi rút sởi mạnh mẽ phù hợp với giai đoạn phịng chống tích cực hướng tới mục tiêu loại trừ sởi Bên cạnh đó, bệnh rubella hội chứng rubella bẩm sinh lưu hành nước ta số mắc giảm nhiều, đồng thời loại trừ q trình triển khai phòng chống bệnh sởi vắc xin phối hợp, điều chứng minh nhiều quốc gia giới nên với tính sinh miễn dịch tốt vắc xin MRVAC đáp ứng Với tính an tồn tính sinh miễn dịch ổn định theo nhóm tuổi, giới tính MRVAC sử dụng tiêm chủng định kì lẫn tiêm chủng chiến dịch KẾT LUẬN Vắc xin MRVAC đạt u cầu tính an tồn người tình nguyện Tỉ lệ biến cố bất lợi xảy vòng 30 phút sau tiêm MRVAC 5,6% (3,6% - 7,6%), chủ yếu biến cố chỗ, không ghi nhận biến cố toàn thân, tỉ lệ biến cố nhóm 1-2 tuổi cao nhóm khác khơng có khác biệt so sánh theo giới tính tỉnh Tỉ lệ biến cố bất lợi xảy vòng 28 ngày sau tiêm MRVAC 7,5% (5,2% - 9,9%), chủ yếu biến cố toàn thân sốt với 6,5% (4,4% - 8,7%), ho với 2,6% (1,2% - 4,0%) đau họng với 1,6% Tỉ lệ biến cố xảy nhóm 1-2 tuổi cao nhóm khác, tỉnh Hà Nam cao Hịa Bình, khơng có khác biệt so sánh theo giới tính 28 Ghi nhận hai trường hợp xuất biến cố bất lợi nghiêm trọng sau tiêm vắc xin MRVAC, trường hợp viêm ruột thừa khơng có nguyên từ vắc xin trường hợp áp xe chỗ tiêm lỗi kĩ thuật tiêm chủng Vắc xin MRVAC đạt yêu cầu tính sinh miễn dịch người tình nguyện Đối với vắc xin sởi, tỉ lệ chuyển đổi huyết nhóm chưa có kháng thể trước tiêm 100% GMT kháng thể sau tiêm 40,79 EIA unit Ở nhóm có kháng thể trước tiêm, GMT kháng thể sau tiêm 46,85 EIA unit cao có ý nghĩa so với trước tiêm 22,94 EIA unit, phân tích theo nhóm tuổi giới cho kết tương tự Mức độ gia tăng HGKT sau tiêm so với trước tiêm lần, từ đến lần từ lần trở lên có tỉ lệ 53,3% (48,7% 57,9%), 26,6% (22,6% - 30,7%) 20,1% (16,4% - 23,8%) Đối với vắc xin rubella, tỉ lệ chuyển đổi huyết nhóm chưa có kháng thể trước tiêm tính chung theo nhóm tuổi 98,5% (97% - 100%), 98,4% (96,9% - 100%), 100% 100%, theo giới tính 97,9% (95,7% - 100%) nam 99,2% (98,3% 100%) nữ GMT kháng thể sau tiêm MRVAC 32,00 EIA unit Ở nhóm có kháng thể trước tiêm, GMT kháng thể sau tiêm không gia tăng so với trước tiêm Mức độ gia tăng HGKT sau tiêm so với trước tiêm gồm thấp hơn, tăng từ đến lần từ lần trở lên có tỉ lệ 52,1% (45,4% - 58,8%), 47,0% (40,3% - 53,7%) 0,9% (0,1% - 1,7%) Vắc xin MRVAC đạt yêu cầu tính an tồn tính sinh miễn dịch vắc xin sởi rubella cho thấy phù hợp triển khai Chương trình tiêm chủng mở rộng giai đoạn phịng chống tích cực hướng tới mục tiêu loại trừ sởi nước ta KHUYẾN NGHỊ 29 Sau vắc xin MRVAC triển khai Chương trình tiêm chủng mở rộng, Trung tâm POLYVAC nên tiếp tục triển khai nghiên cứu để đánh giá toàn diện vắc xin đánh giá tính an tồn vắc xin MRVAC cộng đồng, đánh giá mức độ tồn lưu kháng thể kháng vi rút sởi rubella theo thời gian Ngoài ra, nghiên cứu triển khai tiêm chủng cho trẻ em lứa tuổi thấp thực cần thiết lứa tuổi trẻ nhỏ mắc bệnh sởi có xu hướng giảm dần theo thời gian ... giá tính an tồn vắc xin phối hợp Sởi - Rubella (MRVAC) POLYVAC sản xuất người Việt Nam tình nguyện khỏe mạnh từ - 45 tuổi hai tỉnh Hịa Bình Hà Nam, năm 2 016 5 Đánh giá tính sinh miễn dịch vắc xin. .. giá toàn diện đặc điểm vắc xin, tiến hành nghiên cứu ? ?Tính an tồn sinh miễn dịch vắc xin phối hợp sởi- rubella sản xuất nước người Việt Nam tình nguyện khỏe mạnh từ 1- 45 tuổi? ?? qua thử nghiệm lâm... (20 21) , ? ?Tính sinh miễn dịch vắc xin rubella vắc xin phối hợp sởi – rubella POLYVAC sản xuất? ??, Tạp chí Y học Việt Nam, 498 (1) : 12 -15 ĐẶT VẤN ĐỀ Sởi rubella bệnh truyền nhiễm cấp tính vi rút sởi rubella