NGHIÊN CỨU KẾT QUẢ SÀNG LỌC BỆNH LÝ TIỀN SẢN GIẬT - SẢN GIẬT BẰNG XÉT NGHIỆM PAPP-A, SIÊU ÂM DOPPLER ĐỘNG MẠCH TỬ CUNG VÀ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ DỰ PHÒNG

ĐẠI HỌC HUẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y DƢỢC TRẦN MẠNH LINH NGHIÊN CỨU KẾT QUẢ SÀNG LỌC BỆNH LÝ TIỀN SẢN GIẬT - SẢN GIẬT BẰNG XÉT NGHIỆM PAPP-A, SIÊU ÂM DOPPLER ĐỘNG MẠCH TỬ CUNG VÀ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ DỰ PHÒNG LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HUẾ, 2020 ĐẠI HỌC HUẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y DƢỢC TRẦN MẠNH LINH NGHIÊN CỨU KẾT QUẢ SÀNG LỌC BỆNH LÝ TIỀN SẢN GIẬT - SẢN GIẬT BẰNG XÉT NGHIỆM PAPP-A, SIÊU ÂM DOPPLER ĐỘNG MẠCH TỬ CUNG VÀ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ DỰ PHÒNG N n : SẢN PHỤ KHOA M s : 72 01 05 N ƣời ƣớn dẫn k oa ọc: GS TS NGUYỄN VIẾT TIẾN GS TS NGUYỄN VŨ QUỐC HUY HUẾ, 2020 LỜI CẢM ƠN Để hồn thành khố học luận án này, tơi xin chân thành cảm ơn đến: - Ban Giám đốc Đại học Huế, Ban Đào tạo Đại học Huế; - Ban Giám hiệu Trường Đại học Y Dược, Đại học Huế; - Ban Giám đốc Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Huế; - Phòng Đào tạo Sau đại học, Trường Đại học Y Dược, Đại học Huế; - Bộ môn Phụ sản, Trường Đại học Y Dược, Đại học Huế; - Khoa Phụ sản, Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Huế; - Trung tâm Sàng lọc - Chẩn đoán trước sinh Sơ sinh, Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Huế; - Đơn vị Tư vấn - Phân tích số liệu Y học, Trường Đại học Y Dược, Đại học Huế Tôi xin đặc biệt trân trọng cảm ơn đến: - GS.TS Nguyễn Viết Tiến, Thứ trưởng Bộ Y tế, hướng dẫn thực đề tài - GS.TS Nguyễn Vũ Quốc Huy, xin cảm ơn thầy trực tiếp dạy công tác nghiên cứu khoa học hướng dẫn thực đề tài - GS.TS Cao Ngọc Thành tạo điều kiện thuận lợi hướng dẫn tơi q trình thực đề tài hướng dẫn tơi khố học Tôi xin trân trọng cảm ơn đến PGS.TS Trương Quang Vinh, TS.BS Võ Văn Đức, ThS.BS Trần Thế Bình, PGS.TS Lê Lam Hương, PGS.TS Lê Minh Tâm, TS.BS Nguyễn Thị Kim Anh, PGS.TS Nguyễn Viết Nhân, PGS.TS Hà Thị Minh Thi, ThS.BS Lê Đình Dương Quý đồng nghiệp Bộ môn Phụ sản, Trường Đại học Y Dược, Đại học Huế, khoa Phụ sản Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Huế tạo điều kiện thuận lợi hỗ trợ tơi q trình thực nghiên cứu Tôi xin gửi lời tri ân đến thai phụ gia đình đồng hành với tơi suốt thai kỳ Xin thành kính cảm ơn bố mẹ, cảm ơn em Xin đặc biệt cảm ơn vợ hai con, J Kai, bên cạnh, tin tưởng chia sẻ với tơi, động lực tơi q trình thực đề tài công việc Thừa Thiên Huế, … tháng … năm 2020 TRẦN MẠNH LINH LỜI CAM ĐOAN Tơi xin cam đoan cơng trình nghiên cứu Các số liệu nghiên cứu trung thực xác, kết nghiên cứu chưa công bố tài liệu khoa học tác giả khác Tôi xin chịu trách nhiệm trước sai sót có Tơi xin chịu hoàn toàn trách nhiệm trước lời cam đoan Tác giả luận án TRẦN MẠNH LINH DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT C ữ viết tắt Tiến An A1M α1-Microglobulin ACOG American College of Obstetricians Hiệp hội Sản phụ khoa Hoa Kỳ and Gynecologists ARR Absolute Risk Reduction ASPRE Combined Multimarker Screening Thử nghiệm sàng lọc tiền sản and Randomized Patient giật phối hợp nhiều yếu tố Treatement Evidence Tiến Việt with Based Giảm nguy tuyệt đối Aspirin for điều trị dự phòng Preeclampsia aspirin Prevention AUC Area under the Receiver Operating Characteristic curve Diện tích đường cong ROC BMI Body Mass index Chỉ số khối thể FASTER First and Second Trimester Evaluation of Risk trial Thử nghiệm đánh giá nguy quý I quý II thai kỳ FMF Fetal Medicine Foundation Hiệp hội Y khoa thai nhi HATB Huyết áp trung bình HATT Huyết áp tâm thu HATTr Huyết áp tâm trương HbF free Fetal Hemoglobin Hemoglobin tự rau thai hCG Human Chorionic Gonadotropin HELLP Hemolysis Elevated Liver enzyme Hội chứng tan máu, tăng men Low plateletes gan, giảm tiểu cầu ISSHP International Society for the study Hiệp hội Nghiên cứu Quốc tế tăng huyết áp thai kỳ of Hypertension in Pregnancy ISUOG International Society of Ultrasound in Obstetrics and Hiệp hội Siêu âm Sản phụ khoa Quốc tế Gynecology MoM Multiple of the Median Bội số trung vị NHS National Health Service Dịch vụ Y tế quốc gia Anh NICE National Institute for Health and Viện Chăm sóc sức khoẻ Quốc Care Excellence gia Chất lượng điều trị Vương quốc Anh NK Natural Killer cell Tế bào giết tự nhiên NNT Number Needed to Treat Số lượng cần can thiệp để giảm trường hợp bệnh NO Nitric Oxide NST Nhiễm sắc thể OR Odd Ratio Tỷ suất chênh PAPP-A Pregnancy Associated Plasma Protein - A Protein huyết tương liên quan đến thai nghén A PlGF Placental Growth Factor Yếu tố tăng trưởng rau thai PP13 Protein Placental 13 Protein thuộc rau thai 13 RR Risk Ratio Nguy tương đối SD/SE Standard Deviation/Standard Error Độ lệch chuẩn/Sai số chuẩn Se/Sp Sensitivity/Specificity Độ nhạy/Độ đặc hiệu sEng soluble Endoglin Endoglin hòa tan sFlt-1 soluble Fms-like tyrosine kinase-1 SGOT Glutamic Oxalacetic Transaminase SHR Subdistribution Hazard Ratio Tỷ số nguy cơ/tỷ số rủi ro SOGC Society of Obstetricians and Gynaecologists of Canada TSG-SG Hiệp hội Sản phụ khoa Canada Tiền sản giật – Sản giật USPSTF United States Preventive Services Cơ quan Chuyên trách dịch vụ Task Force dự phòng Hoa Kỳ UtA-PI Pulsatility Index Uterine Artery Chỉ số xung động mạch tử cung VEGF Vascular Endothelial Growth Factor Yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu WHO World Health Organization Tổ chức Y tế giới 95% CI 95% Confidence Interval Khoảng tin cậy 95% MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ C ƣơn I: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Đại cương tiền sản giật - sản giật 1.2 Nguyên nhân chế bệnh sinh 1.3 Chẩn đoán, phân loại tăng huyết áp thai kỳ biến chứng 10 1.4 Sàng lọc tiền sản giật 16 1.5 Dự phòng tiền sản giật 28 C ƣơn II: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 38 2.1 Đối tượng nghiên cứu 38 2.2 Phương pháp nghiên cứu 40 2.3 Phân tích số liệu 49 2.4 Đạo đức nghiên cứu 57 C ƣơn III: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 59 3.1 Đặc điểm chung mẫu nghiên cứu 59 3.2 Kết sàng lọc bệnh lý tiền sản giật thời điểm 11-13 +6 tuần thai kỳ 63 3.3 Kết điều trị dự phòng tiền sản giật aspirin liều thấp 82 C ƣơn IV: BÀN LUẬN 95 4.1 Một số đặc điểm chung 95 4.2 Hiệu sàng lọc bệnh lý tiền sản giật thời điểm 11-13 +6 tuần thai kỳ 98 4.3 Hiệu can thiệp dự phòng tiền sản giật aspirin liều thấp .115 KẾT LUẬN 131 KIẾN NGHỊ 133 DANH SÁCH CÁC CƠNG TRÌNH NGHIÊN CỨU KHOA HỌC CĨ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN TÀI LIỆU THAM KHẢO DANH MỤC CÁC BẢNG Bản 1.1 Tóm tắt giả thuyết nguyên nhân chế bệnh sinh TSG Bản 1.3 Tổng hợp yếu tố nguy TSG 16 Bản 1.4 Nguy xuất biến chứng thai kỳ liên quan đến giá trị PAPP-A thấp quý I Bản 1.5 Vai trị chất sinh hố điểm dự báo TSG 22 25 Bản 1.6 Khuyến cáo dự phòng TSG theo USPSTF 29 Bản 2.1 Quy đổi kết định tính giá trị định lượng protein niệu 48 Bản 2.2 Mô tả định nghĩa biến số nghiên cứu 47 Bản 2.3 Tỷ số PAPP-A huyết phụ nữ da trắng phụ nữ Nam Á hiệu chỉnh theo cân nặng Bản 2.4 Ý nghĩa AUC 53 55 Bản 3.1 Tóm tắt kết nghiên cứu 59 Bản 3.2 Các rối loạn tăng HA thai kỳ 59 Bản 3.3 Phân loại TSG 60 Bản 3.4 Một số đặc điểm chung mẫu nghiên cứu 60 Bản 3.5 Kết thai kỳ 62 Bản 3.6 Mơ hình nguy tiền định dựa vào yếu tố nguy mẹ 64 Bản 3.7 Đặc điểm HA theo nhóm thai kỳ 65 Bản 3.8 Kết dự báo TSG tăng HA thai nghén dựa vào số HA +6 thời điểm 11 – 13 tuần thai kỳ 67 Bản 3.9 Đặc điểm UtA-PI theo nhóm thai kỳ 70 Bản 3.10 Kết dự báo TSG tăng HA thai nghén dựa vào UtA-PI thời +6 điểm 11 – 13 tuần thai kỳ 72 Bản 3.11 Nguy TSG dựa vào điểm cắt UtA-PI thấp thời điểm 11 – 13 +6 tuần thai kỳ bách phân vị thứ 90 75 Bản 3.12 Đặc điểm PAPP-A theo nhóm thai kỳ 75 Bản 3.13 Nguy TSG điểm cắt PAPP-A (MoM) bách phân vị thứ bách phân vị thứ 10 76 Bản 3.14 Kết dự báo TSG điểm cắt PAPP-A (MoM) bách phân vị thứ bách phân vị thứ 10 76 Bản 3.15 Dự báo TSG dựa vào PAPP-A thời điểm 11 – 13+6 tuần thai kỳ 77 Bản 3.16 Các mơ hình sàng lọc TSG muộn 77 Bản 3.17 Các mơ hình sàng lọc TSG sớm 79 Bản 3.18 Điểm cắt tỷ lệ phát TSG mơ hình dự báo 81 Bản 3.19 Tỷ lệ xuất rối loạn tăng HA thai kỳ theo yếu tố nguy 82 Bản 3.20 Tỷ lệ phát rối loạn tăng HA thai kỳ theo Khuyến cáo điều trị dự phòng ACOG 83 Bản 3.21 Tỷ lệ phát rối loạn tăng HA thai kỳ theo khuyến cáo điều trị dự phòng NICE 84 Bản 3.22 Điểm cắt, độ nhạy, độ đặc hiệu dự báo rối loạn tăng HA thai kỳ theo mơ hình phối hợp FMF 85 Bản 3.23 Tỷ lệ rối loạn tăng HA thai kỳ tỷ lệ TSG theo điểm cắt nguy theo FMF 86 Bản 3.24 Phân nhóm can thiệp điều trị dự phòng bệnh lý TSG 86 Bản 3.25 Một số đặc điểm chung nhóm can thiệp aspirin liều thấp nhóm chứng 87 Bản 3.26 Kết thai kỳ biến chứng nhóm can thiệp aspirin liều thấp nhóm chứng 88 Bản 3.27 Tỷ lệ rối loạn tăng HA thai kỳ nhóm can thiệp aspirin liều thấp nhóm chứng 89 Bản 3.28 Đánh giá kết điều trị dự phòng TSG aspirin liều thấp 90 Bản 3.29 Diễn giải kết nghiên cứu theo phương pháp Bayes 90 Bản 3.30 Số lượng đối tượng cần can thiệp để giảm trường hợp bệnh 94 Bản 3.31 So sánh BMI, trọng lượng số nguy theo nhóm kết can thiệp aspirin liều thấp 94 Bản 4.1 Các mơ hình phối hợp dự báo TSG sớm hiệu 111 Bản 4.2 So sánh hiệu sàng lọc TSG sớm TSG muộn dựa vào mơ hình dự báo quý I thai kỳ 114