CHUYÊN LUẬN HỌC TẬP THỰC TẾ SẢN XUẤT - KIỂM NGHIỆM CHUYÊN ĐỀ: METFORMIN 500mg BUỔI NHÓM - 18DDUB4 Giảng viên hướng dẫn: TS.DS Phạm Ngọc Tuấn Anh ThS.DS Bùi Nguyễn Như Quỳnh STT Họ tên Lê Thị Mai Hương MSSV 1811702013 Bùi Thị Ngọc Anh 1811702006 Lê Thị Thuỳ Linh 1811701154 Mai Hoài Niệm 1811701459 Vương Đình Thuý Hiền 1811702012 MỤC LỤC I Thiết kế công thức II Hồ sơ kiểm nghiệm Hoạt chất dạng bào chế 2 Tá dược Công thức Sản phẩm thị trường Kiểm nghiệm TLTK: .9 I Thiết kế công thức II Hồ sơ kiểm nghiệm Hoạt chất dạng bào chế ❖ - Hoạt chất: Metformin Dạng dược dụng: Metformin Hydrochloride CTPT: C4H11N5.HCl CTCT: - Phân tử lượng : 165,62 g/mol - Tên khoa học: 1,1-Dimethylbiguanide hydrochloride - Hàm lượng yêu cầu : Phải chứa từ 98,5 % đến 101,0 % C4H11N5.HCl, tính theo chế phẩm làm khơ - Tính chất: + Tinh thể màu trắng, dễ tan nước, tan ethanol 96%, không tan ether, cloroform, aceton methylen clorid pKa metformin 12,4, log P - 1,8 Độ tan nước 1,38 mg/ml Bền vững để thùng kín nơi khơ, thống + Điểm chảy từ 222 độ C - 226 độ C [6], [99] - Bảo quản: Nhiệt độ đề nghị bảo quản 2-8 độ C - Dạng bào chế: Viên nén, viên nén dạng phóng thích kéo dài Tá dược - Tá dược độn (Lactose monohydrate): Tạo môi trường trung gian giúp cho bột, hạt thuốc dễ liên kết thành khối nén viên đạt độ cứng cần thiết chịu lực tác động bảo quản vận chuyển - Tá dược trương nở (Hydroxypropyl cellulose) : Tá dược hút nước gây trương phồng, làm tăng thể tích, gãy mối liên kết viên,khiến viên vỡ vụn thành hạt nhỏ hơn, tạo điềukiện cho hoạt chất giải phóng - Tá dược trơn – bóng (Silicon dioxide colloidal, Magnesium stearate): • Làm trượt chảy (glidant): tăng lưu tính bột, hạt thuốc bề mặt, giúp hạt chảy dễ dàng vào cối máy dập viên khơng bị phân lớp, tích tụ phễu tiếp liệu Tính trơn chảy cịn giúp cho lực nén truyền dễ dàng trình dập viên Xác định độ chảy bột hạt thuốc • Chống dính (antiadherent): thể khả khơng dính bột thuốc vào bề mặt phễu, chày thành cối, giúp việc đẩy viên khỏi máy dễ dàng, viên không kẹt vỡ • Làm trơn (lubricant): làm cho bề mặt viên thuốc chắn, chống lực ma sát bề mặt viên chắn, chống lực ma sát bề mặt viên với thành cối máy viên khỏi máy, giúp cho viên khơng bị xước vỡ bề mặt • Làm bóng viên thuốc (glazer): tập trung với mật độ cao bột tá dược lên bề mặt viên gắn chắc, không rời bỏ thành hạt bụi, khiế mặt viên thật nhẵn bóng láng, tạo cho viên cảm quan hấp dẫn 3 Công thức Thành phần Lượng(g) Vai trò Metformin hydroclorid 0,5 Dược chất Lactose monohydrate 0,24 Tá dược độn Hydroxypropyl cellulose 0,25 Polyme giúp kiểm soát giải phóng, tiếp xúc với nước trương nở tạo hệ matrix giúp kiểm sốt giải phóng dược chất Silicon dioxide colloidal 0,005 Tá dược trơn Magnesium stearate 0,005 Tá dược trơn Sản phẩm thị trường STT Tên thuốc Tên hoạt chất SĐK/GP Tên nhà SX Quy cách NK đóng gói Ozaform 500 Metformin hydroclorid VD2168014 Công ty cổ phần dược phẩm OPV Glucofine 500 mg Metformin hydroclorid VD3227919 Công ty cổ Hộp vỉ, phần xuất nhập y vỉ x 10 tế Domesco viên (vỉ nhômPVC ); Hộp 10 vỉ x Hộp vỉ x 10 viên; hộp vỉ x 10 viên 10 viên (vỉ nhômnhôm) Metformin 500 Metformin hydroclorid VD1388211 Công ty cổ phần dược phẩm Tipharco (Việt Nam) Hộp vỉ x 15 viên nén bao phim Glucophage 500 mg Metformin Hydrochlorid VN2199319 Merck Sante s.a.s -Pháp Hộp vỉ x 10 viên Metformin 500mg Metformin hydroclorid VD1797212 Công ty cổ phần dược phẩm trung ương Pharbaco Việt Nam Hộp vỉ x 10 viên; Lọ 100 viên Diabesel 500mg Metformin hydroclorid VDCông ty Hộp vỉ x 9775-09 Roussel Việt 10 viên Nam - VIỆT bao phim NAM Metformin Stada 500mg Metformin hydroclorid VD1072910 Hình ảnh số sản phẩm: Cơng ty liên hộp vỉ, doanh 10 vỉ x 10 TNHH viên, hộp Stada-Việt chai 100 Nam - VIỆT viên NAM Hình 4.1 Ozaform 500 Hình 4.2 Glucofine 500mg Hình 4.3 Metformin 500mg Hình 4.4 Glucophage 500 mg Hình 4.5 Metformin 500mg Hình 4.6 Diabesel 500mg Hình 4.7 Metformin STADA 500mg Kiểm nghiệm - Tabellae Metformini - Là viên nén bao chứa metformin hydroclorid - Chế phẩm phải đáp ứng yêu cầu chuyên luận “Thuốc viên nén” mục “Viên bao” (Phụ lục 1.20) yêu cầu sau: Hàm lượng metformin hydroclorid, C4H11N5.HCl , từ 95.0 % đến 105,0 % so với lượng ghi nhãn - Định tính : + Lắc lượng bột viên tương ứng với khoảng 20 mg metformin hydroclorid với 20 ml ethanol (TT) + Lọc, bốc dịch lọc cách thủy đến khô, sấy cắn 105 °C 1h + Phổ hấp thụ hồng ngoại (Phụ lục 4.2) cắn thu phải phù hợp với phổ hồng ngoại đối chiếu metformin hydroclorid - Tạp chất liên quan (1-cyanoguanidin): + Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5,3) + Pha động: Dung dịch amoni dihydrophosphat 1, % chỉnh đến pH 3,0 acid phosphoric (TT) + Dung dịch thử: Lắc lượng bột viên tương ứng 0,5 g metformin hydroclorid với pha động thêm pha động vừa đủ 100,0 ml, lọc + Dung dịch đối chiếu: Hòa tan 20 mg 1-cyanoguanidin nước thêm nước vừa đủ 100,0 ml Pha loãng 1.0 ml dung dịch thu thành 200,0 ml pha động + Điều kiện sắc ký: Cột kích thước (12,5 cm X 4,6 mm) nhồi pha tĩnh tiểu phân silica gel xốp, bề mặt liên kết với acid benzensulfonic (5 μm) (cột Partisphere μ SCX thích hợp) + Detector quang phổ tử ngoại đặt bước sóng 218 nm Tốc độ dịng: ml/min Thể tích tiêm: 20 μl + Cách tiến hành: Tiến hành sắc ký với dung dịch đối chiếu, điều chỉnh độ nhạy cho chiều cao pic sắc ký đồ thu nửa thang đo Tiến hành sắc ký với dung dịch thử Trên sắc ký đồ dung dịch thử, diện tích pic tương ứng với pic 1cyanoguanidin không lớn diện tích pic thu sắc ký đồ dung dịch đối chiếu (0,02%) - Độ hòa tan (Phụ lục 11.4) + Thiết bị: Kiểu giỏ quay + Mơi trường hịa tan: 900 ml dung dịch kali dihydrophosphat 0,68 % chỉnh đến pH 6,8 dung dịch natri hydroxyd M ( TT) + Tốc độ quay: 100 r/min + Thời gian: 45 + Cách tiến hành: Lấy phần dung dịch mơi trường hịa tan mẫu thử, lọc, bỏ 20 ml dịch lọc đầu Pha lỗng dịch lọc thu tới nồng độ thích hợp với mơi trường hịa tan Đo độ hấp thụ (Phụ lục 4.1) dung dịch thu bước sóng cực đại khoảng 233 nm, cốc đo dày cm, mẫu trắng mơi trường hịa tan Tính hàm lượng metformin hydroclorid hòa tan theo A (1 %, cm) Lấy 806 giá trị A (1 %, cm) bước sóng cực đại 233 nm + u cầu: Khơng 70 % (Q) lượng metformin hydroclorid, C4H11N5.HCl , so với lượng ghi nhãn hòa tan 45 - Định lượng: + Cân 20 viên, tính khối lượng trung bình nghiền thành bột mịn Cân xác lượng bột viên tương ứng với khoảng 0,1 g metformin hydroclorid, lắc với 70 ml nước 15 min, thêm nước vừa đủ 100,0 ml trộn + Lọc, bỏ 20 ml dịch lọc đầu Pha loãng 10,0 ml dịch lọc thành 100,0 ml nước, trộn Tiếp tục pha loãng 10,0 ml dung dịch thu thành 100,0 ml nước Đo độ hấp thụ (Phụ lục 4.1) dung dịch bước sóng có cực đại 232 nm, cốc đo dày cm, mẫu trắng nước Tính hàm lượng metformin hydroclorid theo A (1 %, cm) Lấy 798 giá trị A (1 %, cm) bước sóng cực đại 232 nm - Bảo quản : Ở nhiệt độ 15 °C đến 30 °C - Loại thuốc: Chống đái tháo đường - Hàm lượng thường dùng : 500 mg, 850 mg TLTK: Bộ Y tế (2018), Dược điển Việt Nam V, Nhà xuất Y học (trang 622 – 623) Bộ y tế - cục quản lý Dược https://drugbank.vn/ (truy cập ngày 29/11/2021) Bộ Y tế, Cục Quản lý Dược https://dichvucong.dav.gov.vn/congbothuoc/index nlm.nih.gov https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Metforminhydrochloride ... Hình 4.2 Glucofine 500mg Hình 4.3 Metformin 500mg Hình 4.4 Glucophage 500 mg Hình 4.5 Metformin 500mg Hình 4.6 Diabesel 500mg Hình 4.7 Metformin STADA 500mg Kiểm nghiệm - Tabellae Metformini - Là... viên Diabesel 500mg Metformin hydroclorid VDCông ty Hộp vỉ x 9775-09 Roussel Việt 10 viên Nam - VIỆT bao phim NAM Metformin Stada 500mg Metformin hydroclorid VD1072910 Hình ảnh số sản phẩm: Cơng... công thức II Hồ sơ kiểm nghiệm Hoạt chất dạng bào chế 2 Tá dược Công thức Sản phẩm thị trường Kiểm nghiệm TLTK: