Châu Á Thái Bình Dương dựa trên hướng dẫn của WHO
Đối tượng nghiên cứu lựa chọn là hồ sơ đăng ý thuốc của 2 FDC đại diện cho nhóm tim mạch trong đó có 1 FDC mà sự phối hợp các hoạt chất trong FDC là mới tại Việt Nam, FDC này do ch nh hãng phát minh đăng ý và 1 FDC thứ hai có chứa các hoạt chất tương tự ở mức liều tương tự như 1 FDC đã tồn tại mà chất lượng, độ an toàn và hiệu quả của FDC này đã được công bố.
50
Bảng 3.13. Danh sách FDC lựa chọn để đánh giá tính hợp lý áp dụng bộ công cụ đánh giá ủa tổ chức HAIAP
STT Tên chế phẩm Thành phần, hàm lƣợng Số đăng ký Công ty đăng ký Phân nhóm FDC 1. Exforge HCT Amlodipine besylate 10 mg, Valsartan 160 mg, Hydrochlorothiazide 25 mg VN1- 757-12 Novartis Pharma Services AG Nhóm 3 2. Lisonorm Amlodipin besilat 5mg, Lisinopril dihydrat 10 mg VN- 13128-11 Gedeon Richter Plc. Nhóm 1
Kết quả đánh giá thu được như sau:
Bảng 3.14. Kết quả đánh giá tính hợp lý của Exforge HCT theo bộ công cụ đánh giá ủa HAIAP
Tên dữ liệu Yêu cầu Đáp ứng
Tính hợp lý của công thức phối hợp X +
Đánh giá lợi ích, nguy cơ X +
Tình trạng lưu hành tại các nước khác X +
Phân tích y văn X +
Các nghiên cứu phát triển dược phẩm X +
Chứng chỉ GMP của nhà sản xuất X +
Dữ liệu về chất lượng của FDC X +
Dữ liệu đánh giá sinh khả dụng
Dữ liệu đánh giá tương đương sinh học Các nghiên cứu về độ an toàn và dược lý tiền lâm sàng
Các nghiên cứu về độ an toàn và hiệu quả lâm
sàng X +
51
Kế hoạch giám sát hậu mãi thụ động X -
Kế hoạch giám sát hậu mãi chủ động X -
(Chú thích: Dấu X: các tài liệu được yêu cầu, Dấu +: các tài liệu FDC đáp ứng được, Dấu -: các tài liệu FDC hông đáp ứng được)
Nhận xét: Hồ sơ đăng ý Exforge HCT đáp ứng chưa đầy đủ các tài liệu mà quy trình đánh giá yêu cầu đối với một FDC thuộc nhóm 3. Trong hồ sơ đăng ý hông có sự hiện diện của các kế hoạch giám sát hậu mãi chủ động và bị động.
Kết quả thu được hi đánh giá FDC còn lại như sau:
Bảng 3.15.Kết quả đánh giá tính hợp lý của Lisonorm theo bộ công cụ đánh giá của HAIAP
Tên dữ liệu Yêu cầu Đáp ứng
Tính hợp lý của công thức phối hợp Đánh giá lợi ích, nguy cơ
Tình trạng lưu hành tại các nước khác X +
Phân tích y văn
Các nghiên cứu phát triển dược phẩm X +
Chứng chỉ GMP của nhà sản xuất X +
Dữ liệu về chất lượng của FDC X +
Dữ liệu đánh giá sinh khả dụng
Dữ liệu đánh giá tương đương sinh học X -
Các nghiên cứu về độ an toàn và dược lý tiền lâm sàng
Các nghiên cứu về độ an toàn và hiệu quả lâm sàng
Thông tin sản phẩm X +
Kế hoạch giám sát hậu mãi thụ động X -
52
(Chú thích: Dấu X: các tài liệu được yêu cầu, Dấu +: các tài liệu FDC đáp ứng được, Dấu -: các tài liệu FDC hông đáp ứng được)
Nhận xét: Hồ sơ đăng ý Lisonorm cung cấp chưa đầy đủ các dữ liệu được yêu cầu, còn thiếu dữ liệu về đánh giá tương đương sinh học và các kế hoạch giám sát hậu mãi thụ động.
53
Chƣơng 4: BÀN LUẬN
4.1. Về khảo sát các chế phẩm phối hợp cố định liều đăng ký lƣu hành tại Việt Nam giai đoạn 2010-2012
4.1.1. Về số lượng FDC được cấp SĐK lưu hành tại Việt Nam giai đoạn 2010- 2012
Số lượng FDC được cấp số đăng ý lưu hành tại Việt Nam giai đoạn 2010- 2012 chiếm một tỷ lệ không nhỏ so với tổng số thuốc được cấp số đăng ý (15,22 đối với số đăng ý nước ngoài và 24,43 đối với số đăng ý trong nước). Kết quả này cho thấy việc lưu hành FDC tại Việt Nam khá phổ biến. So sánh với kết quả nghiên cứu của Phạm Thị Thùy An (2009) khảo sát các chế phẩm phối hợp cố định liều của các công ty nước ngoài được cấp số đăng ý lưu hành tại Việt Nam giai đoạn 2004-2009, tỷ lệ các FDC chiếm 16,30 % so với tổng số thuốc [1]. Như vậy việc lưu hành và sử dụng FDC trong những năm gần đây chưa có chiều hướng giảm đáng ể.
Tỷ lệ FDC trong nước cao hơn hẳn so với FDC nước ngoài, chiếm tới gần 30% cho thấy việc sản xuất các chế phẩm phối hợp cố định liều trong nước diễn ra khá mạnh mẽ. Các công ty dược trong nước đang hướng tới việc đẩy mạnh sản xuất FDC trong chiến lược sản xuất và phát triển sản phẩm của mình.
4.1.2. Về phân loại FDC theo các nhóm dược lý
FDC có mặt ở hầu hết các nhóm dược lý cho thấy sự phát triển mạnh mẽ của các FDC không chỉ thể hiện ở sự gia tăng về số lượng mà còn rất đa dạng và phong phú từ các chế phẩm bổ sung dinh dưỡng, máu đến các thuốc điều trị bệnh lý thần inh trung ương, nội tiết, nhiễm trùng, tim mạch… Tuy nhiên mức độ tập trung của các FDC ở các nhóm dược lý có sự khác biệt. Các FDC chiếm tỷ lệ cao nhất thuộc các nhóm dinh dưỡng, máu và điều trị nhiễm trùng. Nội tiết, cơ xương hớp, miễn dịch, thuốc tê, mê và ung thư là các nhóm có số lượng FDC ít nhất. Kết quả này cho thấy sự phát triển của FDC tại Việt Nam cũng hông nằm ngoài xu hướng phát triển của FDC tại nhiều nước trên thế giới. Theo các khảo sát tiến hành tại n Độ, các FDC chiếm tỷ lệ cao nhất là các chế phẩm vitamin tổng hợp, giảm ho và cảm cúm,
54
các chế phẩm chống tiêu chảy, kháng acid và giảm đau [15] [17]. Theo một nghiên cứu được tiến hành năm 2000 về xu hướng ê đơn FDC tại một bệnh viện ở Nepal trong vòng 1 năm, các FDC được ê đơn nhiều nhất là các chế phẩm vitamin, thuốc điều trị ho, cảm cúm và kháng sinh chiếm tới gần 63% tổng số FDC được ê đơn [22]. Trong điều trị, các chế phẩm dinh dưỡng như vitamin, acid amin thường ít khi sử dụng độc lập nên việc ra đời nhiều nhất các FDC là các chế phẩm dinh dưỡng cũng là điều dễ hiểu. Với nhiễm trùng, một lĩnh vực điều trị phức tạp đặc biệt trong thời đại đa háng thuốc hiện nay, nhu cầu kết hợp hai háng sinh để mở rộng phổ điều trị hay kết hợp kháng sinh với chất ức chế enzym phân hủy hay việc kết hợp đồng thời các thuốc kháng virus, thuốc diệt ký sinh tr ng để tạo tác dụng hiệp đồng làm tăng hiệu quả điều trị. Điều này dẫn tới mức độ tập trung một cách đáng ể các FDC vào nhóm dược lý này.
Khi so sánh sự phân bố FDC vào các nhóm dược lý giữa các FDC trong nước và nước ngoài thấy có sự khác biệt rõ rệt. Ngoài nhóm dinh dưỡng, máu và nhiễm trùng có tỷ lệ FDC cả trong nước và nước ngoài đều cao, các FDC nước ngoài còn tập trung nhiều ở nhóm tiêu hóa, tim mạch, nhãn khoa và da liễu trong hi các FDC trong nước lại chiếm một tỷ lệ lớn ở nhóm hô hấp, thần kinh trung ương và điều trị cảm cúm. Như vậy có thể thấy rõ xu hướng phát triển FDC của các công ty trong nước và nước ngoài tương đối hác nhau. Các FDC nước ngoài được cấp số đăng ý tập trung nhiều vào các bệnh chuyên khoa trong khi các FDC trong nước lại hướng tới điều trị các bệnh thông thường như cảm cúm. Sự khác biệt này một phần do chiến lược phát triển sản phẩm và năng lực sản xuất của các công ty nhưng quan trọng hơn nó xuất phát từ nhu cầu ê đơn của bác sỹ và sử dụng thuốc của người bệnh. Với các thuốc chuyên khoa, nhu cầu sử dụng thuốc nước ngoài là khá lớn còn đối với việc điều trị các bệnh thông thường như cảm cúm, người bệnh có xu hướng sử dụng thuốc trong nước nhiều hơn. Điều đó dẫn tới sự gia tăng mạnh mẽ của việc sản xuất trong nước các thuốc điều trị cảm cúm nói chung và các FDC điều trị cảm cúm nói riêng.
Nghiên cứu sự phối hợp hoạt chất của các FDC thuộc các nhóm dược lý cụ thể nhận thấy trong mỗi nhóm dược lý, các FDC có sự phối hợp khá phong phú từ
55
nhiều nhóm hoạt chất khác nhau. Bên cạnh các FDC inh điển có rất nhiều các FDC mới với sự phối hợp hoạt chất rất phức tạp. Nhiều cặp phối hợp dựa trên việc ngoại suy từ các FDC inh điển hoặc các FDC đã được phê duyệt bởi các cơ quan quản lý Dược có uy t n như cefuroxim + acid clavulanic (dựa theo FDC amoxicillin + acid clavulanic), amoxycillin/cefoperazon/ceftriaxon + sulbactam (dựa theo FDC ampicillin + sulbactam), ibuprofen + codein (dựa theo FDC paracetamol + codein)… Nhiều FDC phối hợp các hoạt chất giống như các FDC inh điển nhưng lại thay đổi hàm lượng, tỷ lệ phối hợp và dạng bào chế. Điều này đặt ra sự nghi ngờ lớn về tính hợp lý, an toàn và hiệu quả của các FDC này. Vào tháng 9 năm 2012, trước tình trạng một số công ty dược nộp hồ sơ đăng ý thuốc dạng phối hợp ceftriaxon/sulbactam, cefixim/acid clavulanic hoặc phối hợp tương tự giữa cephalosporin với chất ức chế men betalactamase nhưng lại chưa cung cấp đầy đủ các bằng chứng chứng minh hiệu quả và sự an toàn, qua tổng hợp tài liệu chuyên môn, Cục quản lý Dược đã có công văn ngừng tiếp nhận và xét duyệt cấp số đăng ký mới và đăng ý lại các thuốc có thành phần phối hợp này[7]. Điều đó cho thấy nỗ lực của cơ quan quản lý trong việc loại bỏ các FDC bất hợp lý ra khỏi thị trường.
4.1.3. Về sự có mặt của các FDC trong các danh mục thuốc tham chiếu
Có 3 tiêu ch căn cứ để đánh giá sự có mặt của FDC trong các danh mục thuốc tham chiếu đó là hoạt chất, hàm lượng và dạng bào chế phải tương tự với các FDC đã được chấp thuận. Một FDC phải đáp ứng đầy đủ cả 3 tiêu chí này mới được coi là có mặt trong danh mục thuốc tham chiếu. Kết quả tiến hành khảo sát chỉ có một tỷ lệ rất nhỏ các FDC xuất hiện trong danh mục thuốc thiết yếu lần thứ 17 của WHO và danh mục thuốc thiết yếu của Việt Nam lần thứ 5. Trong việc ban hành danh mục thuốc thiết yếu, cả tổ chức y tế thế giới (WHO) và Bộ y tế đều rất thận trọng trong việc đưa các FDC vào danh mục. Chỉ có một số lượng FDC rất nhỏ được đề xuất (24/359 trong danh mục thuốc thiết yếu của WHO lần thứ 17 và 15/325 trong danh mục thuốc thiết yếu Việt Nam lần thứ 5. Do vậy tỷ lệ FDC có mặt trong hai danh mục này thấp là điều dễ hiểu. Trong hi đó, Danh mục thuốc chủ yếu sử dụng tại các cơ sở khám, chữa bệnh theo thông tư 31/2011/ TT- BYT năm
56
2011, số lượng FDC lên tới 209 nên xác suất FDC được khảo sát xuất hiện trong danh mục này rất cao. Đó là lý do tỷ lệ FDC được phê duyệt có mặt trong danh mục này khá lớn.
Tại Mỹ, một FDC được xem như một thuốc mới và phải được phê duyệt bởi Cơ quan quản lý thuốc và thực phẩm Hoa Kỳ (FDA) trước hi được đưa ra thị trường, ngay cả khi các thành phần riêng lẻ trong công thức vốn vẫn được sử dụng. Để được phê duyệt, FDC phải có những điều kiện nhất định cần phải đáp ứng. Hai thuốc phối hợp phải tạo ra đáp ứng điều trị tốt hơn hi sử dụng các đơn thành phần hoặc thuốc này phải làm giảm tác dụng phụ của thuốc kia. Vì vậy, sự phối hợp thuốc nếu không có mặt trong danh sách của WHO nhưng đáp ứng các tiêu chuẩn trên cũng có thể được xem là hợp lý [59]. Đó là lý do rất nhiều FDC thuộc nhóm tim mạch và nhiễm tr ng được cơ quan này phê duyệt mặc dù không có mặt trong danh mục thuốc thiết yếu của WHO. Theo đó tỷ lệ các FDC trong khảo sát này có hoạt chất, hàm lượng và dạng bào chế tương tự với các FDC được phê duyệt bởi FDA chiếm tỷ lệ cao.
Trong hi đó cơ quan quản lý dược Châu Âu (EMA) lại hoạt động phê duyệt theo nguyên tắc khác. Các thuốc được phê duyệt theo nguyên tắc tập trung các nước châu Âu. Vì vậy số lượng FDC được phê duyệt trên trang web chính thức của cơ quan này rất hạn chế. Nhiều FDC inh điển như FDC của kháng sinh β-lactam + acid clavulanic, sulfamethoxazol + trimethoprim cũng không thấy có sự chấp thuận trên trang web này. Do đó tỷ lệ FDC khảo sát xuất hiện trong danh mục tham chiếu này thấp nhất. Chúng tôi tiếp tục tiến hành khảo sát dựa trên danh mục thuốc tham chiếu là danh mục thuốc được phê duyệt bởi cơ quan quản lý Dược của Anh, một nước châu Âu thông qua cơ sở dữ liệu EMC- UK, kết quả cho thấy nhiều sự tương đồng với FDA.
So sánh sự khác biệt về tỷ lệ có mặt trong các danh mục tham chiếu giữa các FDC trong nước và nước ngoài nhận thấy FDC nước ngoài có tỷ lệ xuất hiện cao hơn. Điều đó chứng tỏ sự kết hợp các hoạt chất của các FDC trong nước còn mang tính tự do. Nhiều FDC không chứng tỏ được sự vượt trội hi đánh giá lợi ích/ nguy
57
cơ so với từng hoạt chất đơn lẻ. Việc nhìn nhận lại việc sản xuất FDC trong nước có lẽ là điều cần thiết.
Bên cạnh việc tham chiếu với các danh mục thuốc được phê duyệt bởi các cơ quan và tổ chức, chúng tôi cũng đồng thời tiến hành tham chiếu với các danh mục thuốc bị cấm và bị cho là bất hợp lý tại n Độ, Nepal. Đây là hai quốc gia có nhiều vấn đề về việc lưu hành và sử dụng FDC. Kết quả cho thấy một tỷ lệ lớn các FDC có mặt trong các danh mục này đặc biệt các FDC trong nước (FDC nước ngoài chiếm 12,23 , FDC trong nước chiếm 20,38%). Tỷ lệ này cao hơn rất nhiều so với kết quả nghiên cứu năm 2009 của Phạm Thị Thùy An có 125/1943 (6,43%) FDC nước ngoài bị cấm hoặc bị cho là bất hợp lý tại một số quốc gia. Cơ quan quản lý Dược ở mỗi quốc gia đều có những quan điểm nhất định khi phê duyệt các thuốc lưu hành hay ban hành danh mục thuốc bị cấm, thuốc bất hợp lý và không phải lúc nào cũng có sự đồng thuận về quan điểm song một tỷ lệ lớn FDC đăng ý lưu hành tại Việt Nam giai đoạn 2010-2012 có mặt trong danh mục thuốc bị cấm, thuốc bất hợp lý của n Độ, Nepal cũng là một vấn đề đáng lưu tâm.
Như vậy tính hợp lý của một chế phẩm phối hợp cố định liều thực sự vẫn còn là một vấn đề gây nhiều tranh cãi. Ch nh các cơ quan và tổ chức quản lý Dược có uy tín trên thế giới cũng chưa có sự thống nhất về vấn đề này. Có nhiều quy trình đã được các nhóm tác giả xây dựng để đánh giá t nh hợp lý của FDC. Lựa chọn được một quy trình phù hợp để đánh giá là thực sự cần thiết.
4.2.Về việ đánh giá tính hợp lý của một số chế phẩm phối hợp cố định liều nhóm tim mạch đăng ký lƣu hành tại Việt Nam giai đoạn 2010-2012 dựa trên một số qu trình đánh giá đã đƣợc công bố
Từ các quy trình đánh giá t nh hợp lý của FDC đã được công bố, mỗi quy trình đều có các ưu và nhược điểm riêng. Chúng tôi lựa chọn 2 quy trình trong số đó để đánh giá. Đây là 2 cách tiếp cận với FDC từ 2 hướng khác nhau. Quy trình chấm điểm của Panda và cộng sự [31] đánh giá FDC dựa trên các hoạt chất trong cặp phối hợp mà không dựa trên hồ sơ đăng ý thuốc còn bộ công cụ đánh giá của tổ chức