LIỀU TẠI VIỆT NAM
Tại Việt Nam, danh mục thuốc thiết yếu lần thứ 5 được ban hành vào tháng 7 năm 2005 có 325 thuốc và chỉ có 15 thuốc trong số đó là FDC (bảng 1.6) [3]. Theo danh mục thuốc chủ yếu sử dụng tại các cơ sở khám, chữa bệnh ban hành kèm theo thông tư 31/2011/ TT- BYT, trong tổng số 1143 thuốc có 209 FDC [2].
21
Bảng 1.6. anh sá h C đƣợc ban hành trong danh mục thuốc thiết yếu lần
thứ 5 của Việt Nam vào tháng năm 2005 [3]
STT FDC Dạng bào chế Hàm lƣợng
1. Amoxicilin+ acid clavulanic
Viên 250 mg, 500 mg Bột pha hỗn dịch 125 mg 2. Sulfamethoxazol+
trimethoprim Viên 400 mg + 80 mg
3. Rifampicin+ isoniazid Viên 150 mg + 100 mg 4. Sulfadoxin + pyrimethamin Viên 500 mg + 25 mg
5. Levodopa + carbidopa Viên 25 mg + 250 mg
6. Sắt sulfat + acid folic Viên 60 mg + 0,25 mg 7. Acid benzoic + acid salicylic Kem, mỡ tuýp 5g,
15 g 6% + 3%
8. Neomycin + bacitracin Kem 5mg + 500 IU
9. Magnesi hydroxyd + nhôm
hydroxyd Hỗn dịch 550mg/10 ml + 320mg/5ml 10. Ethinylestradiol + levonorgestrel Viên 0,03 mg + 0,15 mg 11. Ethinylestradiol + norethisteron Viên 0,05 mg + 0,1 mg 12. Vitamin A, D Viên 5000 IU + 500 IU
13. Oresol Gói bột uống 27,9g/l
14. Dung dịch acid amin Dung dịch tiêm truyền
5%, 10%, chai 250ml, 500ml 15. Dung dịch ringer-lactat Dung dịch tiêm
truyền
Chai 250ml, 500ml
22
Tuy nhiên tình trạng lưu hành FDC diễn ra khá phổ biến. Theo một khảo sát được thực hiện năm 2009, trong giai đoạn từ 2004-2009 [1], số lượng FDC nước ngoài đăng ý lưu hành tại Việt Nam cũng có xu hướng gia tăng, chiếm tỉ lệ lớn trong danh mục thuốc (16,3%). Trong số đó có 125 số đăng ý là FDC bị cấm hoặc bị cho là bất hợp lý bởi 1 số quốc gia trên thế giới. Cục quản lý Dược Việt Nam đã ban hành các văn bản và quy chế về việc đăng ý thuốc, tuy nhiên hiện chưa có một văn bản quản lý riêng hay một hướng dẫn cụ thể nào cho việc đăng ý một FDC. Một nghiên cứu hác cũng được tiến hành năm 2009 [44] tại các hiệu thuốc tư nhân trên địa bàn quận Hoàn Kiếm, Hà Nội cho thấy phần lớn những người thực hành dược (>60%) có tầm hiểu biết rất hạn chế về FDC và có những tư vấn sử dụng FDC không phù hợp. Như vậy có thể thấy việc quản lý, lưu hành, tư vấn và sử dụng FDC tại Việt Nam còn khá nhiều bất cập. Các công ty dược phẩm là những nhà tài trợ lớn cho các hội nghị, hội thảo khoa học để cung cấp thông tin cho bác sĩ chủ yếu tập trung vào các mặt tích cực trong khi chỉ đưa ra rất ít thông tin về những mặt không tốt của sản phẩm. Những thông tin này có thể ảnh hưởng lớn đến tình hình sử dụng thuốc và vấn đề ê đơn. Sự tồn tại và xu hướng gia tăng FDC bất hợp lý đang đặt hàng triệu người dân trước những gánh nặng không cần thiết về tài chính cùng với những nguy cơ độc tính và tác dụng phụ. Tuy vậy, những nghiên cứu về FDC tại Việt Nam còn rất hạn chế. Hiện vẫn chưa có một nghiên cứu nào và một quy trình nào được xây dựng để đánh giá t nh hợp lý của FDC và việc áp dụng các quy trình sẵn có cũng chưa được tiến hành. Việc đánh giá, phê duyệt và quản lý FDC trở thành vấn đề cấp thiết, yêu cầu trách nhiệm và nỗ lực lớn của các nhà quản lý và giới chuyên môn.
23
Chƣơng 2 ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2 1 ĐỐI TƢỢNG NGHIÊN CỨU
* Danh mục thuốc trong nước và nước ngoài được cấp số đăng ý lưu hành tại Việt Nam giai đoạn 2010-2012 do phòng Đăng ý thuốc - Cục quản lý Dược cung cấp.
Tiêu chuẩn lựa chọn:
Các thuốc có sự phối hợp từ hai hoạt chất trở lên với một tỷ lệ liều cố định. Tiêu chuẩn loại trừ:
- Các thuốc có chứa ít nhất một trong các thành phần là dược liệu. - Các thuốc sử dụng với mục đ ch đặc biệt.
+ Dung dịch thẩm phân.
+ Dung dịch sát khuẩn tại chỗ (nước súc miệng, dung dịch vệ sinh phụ nữ, dung dịch rửa tay).
+ Dung dịch thụt trực tràng.
+ Cao dán, gel bôi da, dầu xoa giảm đau. + Thuốc sử dụng với mục đ ch chẩn đoán.
* Hồ sơ đăng ý thuốc của một số FDC tim mạch được lựa chọn nghiên cứu.
2 2 PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Nghiên cứu hồi cứu mô tả. Từ danh mục thuốc trong nước và nước ngoài được cấp số đăng ý lưu hành tại Việt Nam giai đoạn 2010-2012, tiến hành lựa chọn để thu được danh mục các thuốc là các chế phẩm phối hợp cố định liều sử dụng để phân loại và đánh giá.
24
2 2 1 Phƣơng tiện nghiên cứu
Tùy theo từng nội dung nghiên cứu mà các phương tiện nghiên cứu được sử dụng như sau:
- Danh mục thuốc thiết yếucủa WHO lần thứ 17 năm 2011 [50]. - Danh mục thuốc thiết yếu của Việt Nam lần thứ 5 năm 2005 [3].
- Danh mục thuốc chủ yếu sử dụng tại các cơ sở khám, chữa bệnh theo thông tư 31/2011/ TT- BYT năm 2011 [2].
- Danh sách thuốc được cấp phép lưu hành bởi cơ quan quản lý thuốc và thực phẩm Mỹ (FDA) [53], cơ quan quản lý Dược châu Âu (EMA) [57] và cơ quan quản lý Dược của Anh (MHRA) [59] trên trang web chính thức và cơ sở dữ liệu tra cứu của các cơ quan này cập nhật đến ngày 31/5/2013.
- Danh mục các FDC bất hợp lý, các FDC bị cấm sử dụng tại n Độ, Nepal [32] [55] [56].
- Các tài liệu tra cứu thông tin thuốc:
+ Thông tin về từng thuốc thành phần: tra cứu trong các tài liệu: Martindale: The complete drug reference 37th ed [42], AHFS Drug Information 2010 [8], Dược thư Việt Nam 2011 [5].
+ Các dữ liệu liên quan đến bằng chứng lâm sàng về độ an toàn và hiệu quả: tra cứu bằng từ khóa tìm trên cơ sở dữ liệu Pubmed.
+ Các dữ liệu về sự thay đổi liều dùng và tác dụng phụ: tra cứu bằng từ khóa tìm trên cơ sở dữ liệu Pubmed.
+ Thông tin chi tiết về các thông số dược động học và tương tác thuốc: tra cứu từ Micromedex 2.0 [52], Stoc ley’s drug interactions 8th edition [10]
25
2.2.2. Nội dung nghiên cứu
2.2.2.1. Khảo sát các chế phẩm phối hợp cố định liều đăng ký lưu hành tại Việt Nam giai đoạn 2010-2012 Nam giai đoạn 2010-2012
- Tỷ lệ FDC trong nước và nước ngoài được cấp số đăng ý.
- Phân loại các FDC theo nhóm dược lý dựa trên căn cứ phân loại của Dược thư quốc gia Anh British National Formulary (BNF) 63 (2012) [12]. Với các thuốc không có trong hệ thống phân loại của BNF 63, tiến hành phân loại theo các hệ thống phân loại khác rồi xếp vào nhóm tương ứng trong hệ thống phân loại của BNF 63.
- Sự có mặt của các FDC này trong các danh mục thuốc tham chiếu: + Danh mục thuốc thiết yếucủa WHO lần thứ 17 năm 2011 [50]. + Danh mục thuốc thiết yếu của Việt Nam lần thứ 5 năm 2005 [3]
+ Danh mục thuốc chủ yếu sử dụng tại các cơ sở khám, chữa bệnh theo thông tư 31/2011/ TT- BYT [2]
+ Danh sách thuốc được cấp phép lưu hành bởi cơ quan quản lý thuốc và thực phẩm của Mỹ (FDA) [53], cơ quan quản lý Dược châu Âu (EMA) [57] và cơ quan quản lý Dược của Anh (MHRA) [59].
+ Danh mục các FDC bất hợp lý, các FDC bị cấm ở một số quốc gia như n Độ, Nepal [32] [55] [56]
2.2.2.2. Đánh giá tính hợp lý của một số chế phẩm phối hợp cố định liều nhóm tim mạch đăng ký lưu hành tại Việt Nam giai đoạn 2010-2012 dựa trên một số quy trình đánh giá đã được công bố
26
Từ danh sách các FDC đăng ý lưu hành tại Việt Nam giai đoạn 2010-2012 đã được phân loại theo các nhóm tác dụng dược lý, lựa chọn một nhóm dược lý có nhiều FDC và có nhiều tài liệu đề cập đến tính hợp lý/ bất hợp lý của các FDC trong nhóm (cụ thể ở đây là nhóm tim mạch).
* Áp dụng quy trình chấm điểm của Panda và cộng sự [31]
Nguyên tắc: Quy trình được áp dụng có sự sửa đổi để phù hợp với điều kiện nghiên cứu. Tiêu ch Giá thành của FDC có thấp hơn tổng giá thành của các hoạt chất riêng rẽ cộng lại được lược bỏ do điều kiện nghiên cứu không cho phép cập nhật đầy đủ các dữ liệu về giá thuốc.
Quy trình chấm điểm dựa trên 6 tiêu chí, mỗi tiêu chí chiếm 2 điểm. Cách chấm điểm cụ thể được trình bày trong phụ lục 3. Tổng số điểm đạt được của một FDC phản ánh mức độ hợp lý của nó. Mức điểm tối đa có thể đạt được là 12 điểm.
- Tiêu chí 1: Các hoạt chất có nằm trong danh mục thuốc thiết yếu lần thứ 17 của WHO và danh mục thuốc thiết yếu lần thứ 5 của Việt Nam?
- Tiêu chí 2: Liều của các hoạt chất có đáp ứng yêu cầu của từng nhóm bệnh nhân cụ thể và mục đ ch điều trị cụ thể?
- Tiêu chí 3: Sự kết hợp các hoạt chất có đem lại tính an toàn và hiệu quả cao hơn khi sử dụng từng hoạt chất riêng rẽ?
- Tiêu chí 4: Liều của các hoạt chất và các phản ứng có hại giảm khi kết hợp?
- Tiêu chí 5: Các thông số dược động học của thuốc phải gần với nhau và không bị ảnh hưởng bởi nhau. Không nên có các tương tác dược động học giữa các hoạt chất. Trong trường hợp các thông số dược động học khác nhau, các lợi ích về mặt lâm sàng nên được đưa ra để cân nhắc.
27
* Áp dụng bộ công cụ đánh giá của tổ chức chăm sóc sức khỏe quốc tế- Châu Á Thái Bình Dương HAIAP dựa trên hướng dẫn của WHO [24] [25]
Nguyên tắc:
- Xếp loại các FDC vào 1 trong 5 nhóm
Bảng 2.1. Phân nhóm FDC
Nhóm Đặ điểm của FDC
Nhóm 1
FDC có chứa các hoạt chất tương tự ở mức liều tương tự như 1 FDC đã tồn tại mà chất lượng, độ an toàn và tính hiệu quả của FDC này đã được công bố
Nhóm 2
FDC có chứa các hoạt chất tương tự ở mức liều tương tự như một chế độ điều trị bao gồm các thuốc đơn lẻ đã được công bố về tính an toàn và hiệu quả.
Nhóm 3
Các FDC có chứa các hoạt chất đã được chứng minh về tính an toàn và hiệu quả nhưng chưa từng được sử dụng kết hợp cho chỉ định này trước đó hoặc là các FDC mới mà sự kết hợp các hoạt chất đã được chứng minh về tính an toàn và hiệu quả nhưng được sử dụng ở một chế độ liều khác. Nhóm
4 FDC có chứa một hoặc nhiều hơn một hoạt chất mới Nhóm
5
FDC có chứa 2 hay nhiều hơn 2 thành phần chưa được chắc chắn về tính an toàn và hiệu quả điều trị
- Xác định mức độ đáp ứng các yêu cầu về dữ liệu chứng minh tính an toàn và hiệu quả đối với FDC ở các nhóm khác nhau.
28
Bảng 2.2. Các yêu cầu về dữ liệu chứng minh tính an toàn và hiệu quả đối với FDC Yêu cầu Nhóm 1 Nhóm 2 Nhóm 3 Nhóm 4 Nhóm 5
Tính hợp lý của công thức phối hợp X X X
Đánh giá lợi ích/ nguy cơ X X X
Tình trạng lưu hành tại các nước
khác X X X X X
Phân tích y văn X X X
Các nghiên cứu phát triển dược
phẩm X X X X X
Chứng chỉ GMP của nhà sản xuất X X X X X
Dữ liệu về chất lượng của FDC X X X X X
Dữ liệu đánh giá sinh khả dụng X X
Dữ liệu đánh giá tương đương sinh
học X X X
Các nghiên cứu về độ an toàn và
dược lý tiền lâm sàng X X Các nghiên cứu về độ an toàn và
hiệu quả lâm sàng X X X Thông tin sản phẩm X X X X X
Kế hoạch giám sát hậu mãi thụ động X X X X X
Kế hoạch giám sát hậu mãi chủ động X X X
- Đánh giá t nh hợp lý của FDC: Các FDC được cho là hợp lý khi cung cấp đầy đủ bộ dữ liệu yêu cầu.
29
2.2.3. Phƣơng pháp xử lý số liệu
* Số liệu được lưu trữ và xử lý bằng Microsoft Excel. * Số liệu được biểu diễn tỷ lệ %.
* Các tiêu ch đánh giá t nh hợp lý của FDC dựa trên hình thức cho điểm hoặc xác định mức độ đáp ứng có/không.
30
Hình 2 1 Sơ đồ thiết kế nghiên cứu
Tập hợp các văn bản, hướng dẫn, quy định của thế giới về FDC Tập hợp các nghiên cứu về FDC Thu thập các quy trình đánh giá t nh hợp lý của FDC đã được xây dựng Lựa chọn quy trình chấm điểm của Panda và bộ công cụ đánh giá của tổ chức HAIAP
Danh mục thuốc trong nước và nước ngoài được cấp SĐK lưu hành tại Việt Nam giai đoạn 2010-2012
Danh mục FDC trong nước và nước ngoài được cấp SĐK lưu hành tại Việt Nam giai đoạn 2010-2012
Lựa chọn các FDC thuộc 1 nhóm tác dụng dược lý (tim mạch)
Sử dụng 2 quy trình vừa lựa chọn đánh giá tính hợp lý của các FDC trong nhóm dược lý này
Mục tiêu 2
31
Chƣơng 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
3.1. Khảo sát các chế phẩm phối hợp cố định liều đăng ký lƣu hành tại Việt Nam giai đoạn 2010-2012
3.1.1. Số lượng FDC được cấp số đăng ký giai đoạn 2010-2012
3.1.1.1. Số đăng ký nước ngoài
Trong giai đoạn 2010-2012, có tất cả 7698 số đăng ý nước ngoài được cấp phép lưu hành tại Việt Nam, trong đó có 230 số đăng ý nằm trong tiêu chuẩn loại trừ. Trong 7468 số đăng ý còn lại, 1137 FDC chiếm 15,22 %.
Số lượng FDC nước ngoài được cấp SĐK mỗi năm được thể hiện trong bảng 3.1.
Bảng 3.1. Số lƣợng C nƣớ ngoài đƣợc cấp SĐK mỗi năm
Năm 2010 2011 2012 Tổng
Số lƣợng SĐK 3024 2668 1776 7468
Số lƣợng FDC 437 410 290 1137
Tỷ lệ (%) 14,45 15,37 16,33 15,22
Nhận xét: Số lượng FDC nước ngoài được cấp số đăng ý lưu hành giai đoạn 2010-2012 chiếm 15,22% tổng số thuốc nước ngoài được cấp số đăng ý là một tỷ lệ không nhỏ. Số lượng FDC đăng ý qua các năm giảm song tỷ lệ các FDC đăng ký so với tổng số thuốc có xu hướng tăng dần từ năm 2010 đến 2012.
3.1.1.2. Số đăng ký trong nước
Tổng số số đăng ý trong nước trong giai đoạn 2010-2012 là 8983 số đăng ý trong đó có 1530 số đăng ý nằm trong tiêu chuẩn loại trừ. Trong tổng số 7453 số đăng ý còn lại có 1821 FDC chiếm 24,43%.
32
Số lượng FDC trong nước được cấp SĐK mỗi năm được thể hiện trong bảng 3.2
Bảng 3.2. Số lƣợng C trong nƣớ đƣợc cấp SĐK mỗi năm
Năm 2010 2011 2012 Tổng
Số lƣợng SĐK 3429 2076 1948 7453
Số lƣợng FDC 838 537 446 1821
Tỷ lệ (%) 24,44 25,87 22,89 24,43
Nhận xét: Số lượng FDC trong nước được cấp số đăng ý giai đoạn 2010-2012 chiếm tỷ lệ lớn so với tổng số thuốc được cấp số đăng ý (24,43 ). Tỷ lệ này cao hơn so với các FDC nước ngoài. Số lượng FDC trong nước qua các năm giảm nhưng tỷ lệ các FDC được cấp số đăng ý so với tổng số thuốc không có chiều hướng tăng thay đổi rõ rệt.
3.1.2. Phân loại FDC theo nhóm dược lý
Phân loại các FDC theo nhóm dược lý dựa trên phân loại của BNF 63 (2012) [12], thu được kết quả như sau.
Bảng 3.3. Phân loại các FDC theo nhóm ƣợc lý
Nhóm ƣợc lý C nƣớc ngoài C trong nƣớc
Số lƣợng Tỷ lệ (%) Số lƣợng Tỷ lệ (%)
Tiêu hóa 69 6,07 64 3,51
Tim mạch 70 6,16 34 1,87
Hô hấp 51 4,48 142 7,80
Thần inh trung ương 33 2,90 187 10,27
Nhiễm trùng 294 25,86 209 11,48
Nội tiết 20 1,76 17 0,93
33
Ung thư 1 0,05
Dinh dưỡng, máu 321 28,23 667 36,63
Cơ xương hớp 16 1,41 29 1,59
Nhãn khoa 63 5,54 60 3,30
Tai mũi họng 13 1,14 11 0,60
Da liễu 62 5,45 56 3,08
Miễn dịch 2 0,18