Nam giai đoạn 2010-2012
- Tỷ lệ FDC trong nước và nước ngoài được cấp số đăng ý.
- Phân loại các FDC theo nhóm dược lý dựa trên căn cứ phân loại của Dược thư quốc gia Anh British National Formulary (BNF) 63 (2012) [12]. Với các thuốc không có trong hệ thống phân loại của BNF 63, tiến hành phân loại theo các hệ thống phân loại khác rồi xếp vào nhóm tương ứng trong hệ thống phân loại của BNF 63.
- Sự có mặt của các FDC này trong các danh mục thuốc tham chiếu: + Danh mục thuốc thiết yếucủa WHO lần thứ 17 năm 2011 [50]. + Danh mục thuốc thiết yếu của Việt Nam lần thứ 5 năm 2005 [3]
+ Danh mục thuốc chủ yếu sử dụng tại các cơ sở khám, chữa bệnh theo thông tư 31/2011/ TT- BYT [2]
+ Danh sách thuốc được cấp phép lưu hành bởi cơ quan quản lý thuốc và thực phẩm của Mỹ (FDA) [53], cơ quan quản lý Dược châu Âu (EMA) [57] và cơ quan quản lý Dược của Anh (MHRA) [59].
+ Danh mục các FDC bất hợp lý, các FDC bị cấm ở một số quốc gia như n Độ, Nepal [32] [55] [56]
2.2.2.2. Đánh giá tính hợp lý của một số chế phẩm phối hợp cố định liều nhóm tim mạch đăng ký lưu hành tại Việt Nam giai đoạn 2010-2012 dựa trên một số quy trình đánh giá đã được công bố
26
Từ danh sách các FDC đăng ý lưu hành tại Việt Nam giai đoạn 2010-2012 đã được phân loại theo các nhóm tác dụng dược lý, lựa chọn một nhóm dược lý có nhiều FDC và có nhiều tài liệu đề cập đến tính hợp lý/ bất hợp lý của các FDC trong nhóm (cụ thể ở đây là nhóm tim mạch).
* Áp dụng quy trình chấm điểm của Panda và cộng sự [31]
Nguyên tắc: Quy trình được áp dụng có sự sửa đổi để phù hợp với điều kiện nghiên cứu. Tiêu ch Giá thành của FDC có thấp hơn tổng giá thành của các hoạt chất riêng rẽ cộng lại được lược bỏ do điều kiện nghiên cứu không cho phép cập nhật đầy đủ các dữ liệu về giá thuốc.
Quy trình chấm điểm dựa trên 6 tiêu chí, mỗi tiêu chí chiếm 2 điểm. Cách chấm điểm cụ thể được trình bày trong phụ lục 3. Tổng số điểm đạt được của một FDC phản ánh mức độ hợp lý của nó. Mức điểm tối đa có thể đạt được là 12 điểm.
- Tiêu chí 1: Các hoạt chất có nằm trong danh mục thuốc thiết yếu lần thứ 17 của WHO và danh mục thuốc thiết yếu lần thứ 5 của Việt Nam?
- Tiêu chí 2: Liều của các hoạt chất có đáp ứng yêu cầu của từng nhóm bệnh nhân cụ thể và mục đ ch điều trị cụ thể?
- Tiêu chí 3: Sự kết hợp các hoạt chất có đem lại tính an toàn và hiệu quả cao hơn khi sử dụng từng hoạt chất riêng rẽ?
- Tiêu chí 4: Liều của các hoạt chất và các phản ứng có hại giảm khi kết hợp?
- Tiêu chí 5: Các thông số dược động học của thuốc phải gần với nhau và không bị ảnh hưởng bởi nhau. Không nên có các tương tác dược động học giữa các hoạt chất. Trong trường hợp các thông số dược động học khác nhau, các lợi ích về mặt lâm sàng nên được đưa ra để cân nhắc.
27
* Áp dụng bộ công cụ đánh giá của tổ chức chăm sóc sức khỏe quốc tế- Châu Á Thái Bình Dương HAIAP dựa trên hướng dẫn của WHO [24] [25]
Nguyên tắc:
- Xếp loại các FDC vào 1 trong 5 nhóm
Bảng 2.1. Phân nhóm FDC
Nhóm Đặ điểm của FDC
Nhóm 1
FDC có chứa các hoạt chất tương tự ở mức liều tương tự như 1 FDC đã tồn tại mà chất lượng, độ an toàn và tính hiệu quả của FDC này đã được công bố
Nhóm 2
FDC có chứa các hoạt chất tương tự ở mức liều tương tự như một chế độ điều trị bao gồm các thuốc đơn lẻ đã được công bố về tính an toàn và hiệu quả.
Nhóm 3
Các FDC có chứa các hoạt chất đã được chứng minh về tính an toàn và hiệu quả nhưng chưa từng được sử dụng kết hợp cho chỉ định này trước đó hoặc là các FDC mới mà sự kết hợp các hoạt chất đã được chứng minh về tính an toàn và hiệu quả nhưng được sử dụng ở một chế độ liều khác. Nhóm
4 FDC có chứa một hoặc nhiều hơn một hoạt chất mới Nhóm
5
FDC có chứa 2 hay nhiều hơn 2 thành phần chưa được chắc chắn về tính an toàn và hiệu quả điều trị
- Xác định mức độ đáp ứng các yêu cầu về dữ liệu chứng minh tính an toàn và hiệu quả đối với FDC ở các nhóm khác nhau.
28
Bảng 2.2. Các yêu cầu về dữ liệu chứng minh tính an toàn và hiệu quả đối với FDC Yêu cầu Nhóm 1 Nhóm 2 Nhóm 3 Nhóm 4 Nhóm 5
Tính hợp lý của công thức phối hợp X X X
Đánh giá lợi ích/ nguy cơ X X X
Tình trạng lưu hành tại các nước
khác X X X X X
Phân tích y văn X X X
Các nghiên cứu phát triển dược
phẩm X X X X X
Chứng chỉ GMP của nhà sản xuất X X X X X
Dữ liệu về chất lượng của FDC X X X X X
Dữ liệu đánh giá sinh khả dụng X X
Dữ liệu đánh giá tương đương sinh
học X X X
Các nghiên cứu về độ an toàn và
dược lý tiền lâm sàng X X Các nghiên cứu về độ an toàn và
hiệu quả lâm sàng X X X Thông tin sản phẩm X X X X X
Kế hoạch giám sát hậu mãi thụ động X X X X X
Kế hoạch giám sát hậu mãi chủ động X X X
- Đánh giá t nh hợp lý của FDC: Các FDC được cho là hợp lý khi cung cấp đầy đủ bộ dữ liệu yêu cầu.
29
2.2.3. Phƣơng pháp xử lý số liệu
* Số liệu được lưu trữ và xử lý bằng Microsoft Excel. * Số liệu được biểu diễn tỷ lệ %.
* Các tiêu ch đánh giá t nh hợp lý của FDC dựa trên hình thức cho điểm hoặc xác định mức độ đáp ứng có/không.
30
Hình 2 1 Sơ đồ thiết kế nghiên cứu
Tập hợp các văn bản, hướng dẫn, quy định của thế giới về FDC Tập hợp các nghiên cứu về FDC Thu thập các quy trình đánh giá t nh hợp lý của FDC đã được xây dựng Lựa chọn quy trình chấm điểm của Panda và bộ công cụ đánh giá của tổ chức HAIAP
Danh mục thuốc trong nước và nước ngoài được cấp SĐK lưu hành tại Việt Nam giai đoạn 2010-2012
Danh mục FDC trong nước và nước ngoài được cấp SĐK lưu hành tại Việt Nam giai đoạn 2010-2012
Lựa chọn các FDC thuộc 1 nhóm tác dụng dược lý (tim mạch)
Sử dụng 2 quy trình vừa lựa chọn đánh giá tính hợp lý của các FDC trong nhóm dược lý này
Mục tiêu 2
31
Chƣơng 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
3.1. Khảo sát các chế phẩm phối hợp cố định liều đăng ký lƣu hành tại Việt Nam giai đoạn 2010-2012
3.1.1. Số lượng FDC được cấp số đăng ký giai đoạn 2010-2012
3.1.1.1. Số đăng ký nước ngoài
Trong giai đoạn 2010-2012, có tất cả 7698 số đăng ý nước ngoài được cấp phép lưu hành tại Việt Nam, trong đó có 230 số đăng ý nằm trong tiêu chuẩn loại trừ. Trong 7468 số đăng ý còn lại, 1137 FDC chiếm 15,22 %.
Số lượng FDC nước ngoài được cấp SĐK mỗi năm được thể hiện trong bảng 3.1.
Bảng 3.1. Số lƣợng C nƣớ ngoài đƣợc cấp SĐK mỗi năm
Năm 2010 2011 2012 Tổng
Số lƣợng SĐK 3024 2668 1776 7468
Số lƣợng FDC 437 410 290 1137
Tỷ lệ (%) 14,45 15,37 16,33 15,22
Nhận xét: Số lượng FDC nước ngoài được cấp số đăng ý lưu hành giai đoạn 2010-2012 chiếm 15,22% tổng số thuốc nước ngoài được cấp số đăng ý là một tỷ lệ không nhỏ. Số lượng FDC đăng ý qua các năm giảm song tỷ lệ các FDC đăng ký so với tổng số thuốc có xu hướng tăng dần từ năm 2010 đến 2012.
3.1.1.2. Số đăng ký trong nước
Tổng số số đăng ý trong nước trong giai đoạn 2010-2012 là 8983 số đăng ý trong đó có 1530 số đăng ý nằm trong tiêu chuẩn loại trừ. Trong tổng số 7453 số đăng ý còn lại có 1821 FDC chiếm 24,43%.
32
Số lượng FDC trong nước được cấp SĐK mỗi năm được thể hiện trong bảng 3.2
Bảng 3.2. Số lƣợng C trong nƣớ đƣợc cấp SĐK mỗi năm
Năm 2010 2011 2012 Tổng
Số lƣợng SĐK 3429 2076 1948 7453
Số lƣợng FDC 838 537 446 1821
Tỷ lệ (%) 24,44 25,87 22,89 24,43
Nhận xét: Số lượng FDC trong nước được cấp số đăng ý giai đoạn 2010-2012 chiếm tỷ lệ lớn so với tổng số thuốc được cấp số đăng ý (24,43 ). Tỷ lệ này cao hơn so với các FDC nước ngoài. Số lượng FDC trong nước qua các năm giảm nhưng tỷ lệ các FDC được cấp số đăng ý so với tổng số thuốc không có chiều hướng tăng thay đổi rõ rệt.
3.1.2. Phân loại FDC theo nhóm dược lý
Phân loại các FDC theo nhóm dược lý dựa trên phân loại của BNF 63 (2012) [12], thu được kết quả như sau.
Bảng 3.3. Phân loại các FDC theo nhóm ƣợc lý
Nhóm ƣợc lý C nƣớc ngoài C trong nƣớc
Số lƣợng Tỷ lệ (%) Số lƣợng Tỷ lệ (%)
Tiêu hóa 69 6,07 64 3,51
Tim mạch 70 6,16 34 1,87
Hô hấp 51 4,48 142 7,80
Thần inh trung ương 33 2,90 187 10,27
Nhiễm trùng 294 25,86 209 11,48
Nội tiết 20 1,76 17 0,93
33
Ung thư 1 0,05
Dinh dưỡng, máu 321 28,23 667 36,63
Cơ xương hớp 16 1,41 29 1,59
Nhãn khoa 63 5,54 60 3,30
Tai mũi họng 13 1,14 11 0,60
Da liễu 62 5,45 56 3,08
Miễn dịch 2 0,18
Thuốc tê, mê 6 0,53
Thuốc khác (chống viêm, điều trị các triệu chứng cảm cúm, dị ứng)
59 5,19 311 17,08
Tổng 1137 100 1821 100
Nhận xét: Các FDC có mặt ở hầu hết các nhóm dược lý. Tuy nhiên mức độ tập trung của FDC ở các nhóm có sự khác biệt. Dinh dưỡng, máu là nhóm dược lý có tỷ lệ FDC cao nhất 28,23% với FDC nước ngoài và 36,63% với FDC trong nước. Nhiễm tr ng cũng là nhóm dược lý có tỷ lệ FDC rất cao. Tỷ lệ FDC ở nhóm này với các FDC nước ngoài và FDC trong nước tương ứng là 25,86% và 11,48%. Nội tiết, cơ xương hớp, miễn dịch, thuốc tê, mê và ung thư là các nhóm có số lượng FDC ít nhất. Khi so sánh mức độ tập trung của các FDC giữa các FDC trong nước và nước ngoài thấy có sự khác biệt rõ rệt. Ngoài nhóm dinh dưỡng, máu và nhiễm trùng, các FDC nước ngoài còn tập trung ở nhóm tiêu hóa, tim mạch, nhãn khoa và da liễu trong hi các FDC trong nước lại chiếm một tỷ lệ lớn ở nhóm hô hấp, thần kinh trung ương và thuốc điều trị cảm cúm.
Sự kết hợp các nhóm hoạt chất khác nhau trong mỗi nhóm dược lý được trình bày cụ thể trong phụ lục 1. Xét một vài nhóm dược lý cụ thể như tim mạch, hô hấp, thần inh trung ương, nhiễm trùng, kết quả thu được thể hiện trong bảng 3.4.
34
Bảng 3.4. Sự kết hợp của các nhóm hoạt chất trong FDC thuộc một số nhóm ƣợc lý quan trọng Nhóm ƣợc lý FDC nƣớc ngoài FDC trong nƣớc TIM MẠCH Thuố điều trị tăng huyết áp
Chẹn kênh Ca+ chẹn β-adrenergic 3 3 Chẹn angiotensin II+ lợi tiểu 36 15 Ức chế men chuyển+ lợi tiểu 10 7 Chẹn β-adrenergic + lợi tiểu 3 3 Ức chế men chuyển + chẹn kênh Ca 1
Chẹn kênh Ca + chẹn angiotensin II 2 Chẹn kênh Ca + chẹn angiotensin II
+ lợi tiểu 5
Thuố điều trị rối loạn lipid máu 3 2
Thuố điều trị tăng hu ết áp + RLLM 1 1
Lợi tiểu
Lợi tiểu quai + kháng aldosteron 3 3 Lợi tiểu giữ K + lợi tiểu thiazid 1
Chống kết tập tiểu cầu 2
Tổng 70 34
HÔ HẤP
Giảm ho + long đờm 9 114
Giảm ho/long đờm + kháng histamin H1 8 17
Giảm ho/long đờm + giãn phế quản 7 5
Các thuốc giãn phế quản 5
Giãn phế quản + corticoid 12
Các phối hợp khác 10 6 Tổng 51 142 THẦN KINH TRUNG Giảm đau Paracetamol + NSAID 3 51 Paracetamol/NSAID + opioid 17 51 Paracetamol/NSAID + caffein 3 40
35
ƢƠNG Paracetamol/NSAID + thuốc khác
(vitamin, thuốc tê…) 3 28
Thuố điều trị Parkinson 3
Các phối hợp khác 4 17 Tổng 33 187 NHIỄM TRÙNG Kháng sinh+ Kháng sinh
Thuốc điều trị lao 4 3
Ampicillin/amoxicillin + cloxacillin 4 3 Quinolon/macrolid + 5-nitroimidazol 2 30 Sulfamethoxazol + trimethoprim 13 52 Sulfamethoxazol + trimethoprim + thuốc khác (erythromycin) 7 Kháng sinh + chất ức chế men Amoxicillin/ticarcillin/cefuroxim + acid clavulanic 79 42 Ampicillin/amoxicillin /cefoperazon/ceftriaxon/cefotaxim + sulbactam 113 42 Piperacillin/ceftriaxon + tazobactam 34 Imipenem + cilastatin 28 6
Kháng sinh + thuốc khác (lidocain, bromhexin) 2
Thuốc kháng virus 11 8
Thuốc diệt ký sinh trùng 4 16
Tổng 294 209
Nhận xét: Trong mỗi nhóm dược lý, các FDC có sự phối hợp khá phong phú từ nhiều nhóm hoạt chất hác nhau. Xu hướng phối hợp các hoạt chất trong mỗi nhóm dược lý của các FDC trong nước và nước ngoài có nhiều điểm tương tự.
*Nhóm tim mạch: Xu hướng phối hợp phổ biến trong điều trị tăng huyết áp, phối hợp giữa một thuốc lợi tiểu và một thuốc điều trị tăng huyết áp (ức chế men
36
chuyển/chẹn angiotensin II/ chẹn β-adrenergic) trong đó cặp phối hợp giữa chẹn angiotensin II + lợi tiểu chiếm nhiều số đăng ý nhất. Bên cạnh đó, xu hướng phối hợp 2 thuốc điều trị tăng huyết áp với nhau cũng thường gặp, thường là sự phối hợp giữa một thuốc chẹn kênh Ca và một thuốc điều trị tăng huyết áp khác (ức chế men chuyển/chẹn angiotensin II/chẹn β-adrenergic). Có những trường hợp phối hợp tới 3 thuốc chẹn kênh Ca + chẹn angiotensin II + lợi tiểu (5FDC nước ngoài).
* Nhóm hô hấp: Đối với các FDC nước ngoài, số đăng ý trong nhóm dược lý này
không nhiều (51 FDC), trong đó cặp phối hợp giữa thuốc giãn phế quản và corticoid chiếm nhiều số đăng ý nhất (12 FDC). Trong hi đó với các FDC trong nước, sự phối hợp giữa thuốc giảm ho + long đờm phổ biến nhất chiếm tới 114/142 FDC thuộc nhóm này.
* Nhóm thần kinh trung ương: Xu hướng phối hợp chủ yếu trong các thuốc giảm
đau, phối hợp giữa paracetamol/NSAID + opioid (cụ thể là paracetamol + codein) thường gặp nhất. Bên cạnh đó với các FDC trong nước, phối hợp giữa paracetamol + NSAID và paracetamol/NSAID + caffein diễn ra cũng rất phổ biến.
* Nhóm nhiễm trùng: Là nhóm có sự phối hợp đa dạng. Ngoài những phối hợp inh điển như phối hợp các háng sinh điều trị lao, các thuốc kháng virus, amoxicillin+acid clavulanic, sulfamethoxazol + trimethoprim, imipenem + cilastatin có sự xuất hiện của nhiều kiểu phối hợp mới như cefuroxim+acid clavulanic, amoxicillin/cefoperazol/ceftriaxon + sulbactam, ceftriaxon + tazobactam…
3.1.3. Sự có mặt của các FDC trong các danh mục thuốc tham chiếu
Sử dụng các danh mục tham chiếu để khảo sát sự có mặt của các FDC thu được kết quả như sau.
37
Bảng 3.5. Sự có mặt của các FDC trong các danh mục tham chiếu
Danh mục tham chiếu
C nƣớc ngoài C trong nƣớc Số lƣợng Tỷ lệ (%) Số lƣợng Tỷ lệ (%)
DMTTY của Việt Nam lần thứ 5 44 3,87 48 2,64
DMTCY của Việt Nam 421 37,03 630 34,60
DMTTY của WHO lần thứ 17 90 7,92 72 3,95
DM thuốc phê duyệt bởi FDA 281 24,71 152 8,35
DM thuốc phê duyệt bởi EMA 32 2,81 9 0,49
DM thuốc phê duyệt bởi MHRA 276 24,27 193 10,60 DM thuốc bị cấm ở n Độ, Nepal 49 4,31 154 8,46 DM thuốc bất hợp lý ở n Độ, Nepal 92 8,09 217 11,92
Nhận xét: Các FDC có mặt trong danh mục thuốc thiết yếu lần thứ 17 của WHO và danh mục thuốc thiết yếu lần thứ 5 của Việt Nam chỉ chiếm một tỷ lệ rất nhỏ (7,92% và 3,87% tổng số FDC nước ngoài, 3,95% và 2,64% tổng số FDC trong nước) nhưng có tới 37,03 FDC nước ngoài và 34,60 FDC trong nước có mặt trong danh mục thuốc chủ yếu Việt Nam. Một tỷ lệ lớn các FDC nước ngoài có hoạt chất và hàm lượng tương tự như các FDC được phê duyệt bởi cơ quan quản lý thuốc và thực phẩm Mỹ (FDA) (24,71 ) và cơ quan quản lý dược phẩm Anh (MHRA) (24,27 ) trong hi đó tỷ lệ này ở các FDC trong nước thấp hơn. Tỷ lệ FDC được