ngành dược [19], [28], [31]
Từ khi phương pháp Raman xuất hiện, trên lý thuyết người ta đã mong muốn phát triển ứng dụng cho cả định tính và định lượng. Nhưng giai đoạn trước khi có sự xuất hiện của nguồn sáng kích thích laser, thời gian để thu được quang phổ phải tính theo giờ, nên hoàn toàn không thực tế khi sử dụng tán xạ Raman, thay vào đó người ta đã sử dụng các kỹ thuật phân tích thông thường. Với sự phát triển của công nghệ laser và sự ra đời hệ thống quang phổ kế/detector đã giúp thu được tín hiệu của Raman ở dải phổ rộng với độ
nhạy và độ chính xác cao. Sau đó công cụ biến đổi Fourier hay quang phố kế đã sử dụng detector đa kênh (chủ yếu dùng CCD) không những giảm đáng kể thời gian ghi lại quang phổ mà còn giúp cho người sử dụng có thể thao tác dữ liệu trên hệ thống kỹ thuật số và làm đơn giản hóa các quá trình loại trừ tín hiệu nhiễu và trừ nền. Ngoài ra kỹ thuật FT còn có thể sử dụng với bước sóng kích thích dài hơn các thiết bị quang phổ kế trước đó nhằm mục đích làm giảm tín hiệu huỳnh quang một cách đáng kể. [28]
Ngoài những ứng dụng rất quan trọng trong định tính, quang phổ Raman cũng được sử dụng trong các kỹ thuật phân tích định lượng dược phẩm và kỹ thuật này đã có những bước thay đổi đáng kể từ một thập kỷ trước. Ngày nay, các thiết bị Raman đã được cải thiện về rất nhiều về tính năng cũng như hình thức để hóa phù hợp để sử dụng trong các lĩnh vực khác nhau, nhất là trong dược phẩm.
Một tính năng hữu ích quan trọng của quang phổ Raman là khả năng đo trực tiếp trên chất rắn. Các thông số ảnh hưởng đến cường độ tín hiệu Raman thu được từ chất rắn là kích thước hạt và mật độ dược chất trong viên. [31]
Quang phổ Raman đang trở nên phổ biến trong các lĩnh vực khác nhau của ngành Dược. Cũng như quang phổ IR, nó cũng cung cấp các thông tin về dải dao động cơ bản (vùng vân tay), cung cấp các phép phân tích định tính với độ chính xác cao. Nó cũng là phương pháp bổ sung cho những phương pháp phân tích hiện có như NMR, MS và các phép phân tích nguyên tố khác. Việc xác định nhanh các hợp chất trong hỗn hợp thuốc, các hoạt chất và tá dược; việc xác định các chất gây ô nhiễm, việc xác định các đặc tính về cấu trúc của nguyên liệu và các thông tin về các thành phần trong các quá trình pha trộn tạo nên công thức thuốc… có thể được làm sáng tỏ thông qua kỹ thuật phổ Raman. Sau đây là một số ứng dụng của quang phổ Raman trong ngành Dược.
Một số dược phẩm đã được nghiên cứu bởi phương pháp quang phổ Raman như Acebutolol, Alprenolol, Acetaminophen, Amilorid, Amoxycillin, Amphetamin và / hoặc các hợp chất liên quan, Amphotericin A / B, Arterenol, Aspirin, Bucindolol, Canxi cacbonat và glycin, Cimetidin, Ciprofloxacin, Cocain, Diclofenac, Fluconazol, Fluocortolon, Ibuprofen, Isosorbid, Nicotinamid, Spironolacton, Strychnin, Sulfamerazin, Sulfadiazin, Triamteren, Trifluoperazin. [19]
Để kiểm soát hoạt động sản xuất dược phẩm đòi hỏi phải biết các tính chất vật lý cũng như tính chất hóa học, công thức bào chế của tất cả các phân đoạn trong quá trình sản xuất. Chính vì vậy, các nhà nghiên cứu dược phẩm đã thừa nhận các tiện ích không phá hủy mẫu của phương pháp quang phổ Raman và xem nó như một công cụ tiềm năng để ứng dụng trong các quy trình phân tích hiện đại, nhằm mục tiêu xác định thành phần thuốc và giám sát quá trình chuyển đổi đa hình. Bên cạnh đó, nhiều nghiên cứu còn cho thấy quang phổ Raman có thể được sử dụng trong phép định lượng, kiểm tra chất lượng trong dây chuyền sản xuất mà không ảnh hưởng đến quá trình sản xuất cũng như xác định các thành phần dược phẩm trong viên nang xuyên qua màng gelatin mà không cần phải bóc viên. Niemczyk cho thấy quang phổ Raman sử dụng nguồn kích thích laser NIR rất tiềm năng là một phương pháp xác định nhanh các mẫu dược phẩm. Tán xạ Raman xuyên qua lớp vỉ và thu dữ liệu phổ trực tiếp về công thức thuốc từ bên trong viên nang và từ viên nang bên trong vỉ thuốc.
Một điều đáng lưu ý là phương pháp Raman đang được sử dụng là phương pháp phân tích để bổ sung hoặc thay thế, chứ không phải để chống lại các phương pháp quang phổ hiện nay. Và kỹ thuật Raman cũng đang được xem như một phương pháp rất có khả năng thay thế các kỹ thuật phân tích cơ bản.
2.4. Ứng dụng phương pháp quang phổ Raman trong kiểm tra, giám sát chất lượng thuốc.
Với những lợi thế của mình, phương pháp phân tích quang phổ Raman đã và đang giữ một vai trò to lớn trong công tác kiểm soát, phân tích và phát hiện thuốc giả. Cụ thể như sau:
Nhắc đến phương pháp phân tích quang phổ Raman thì người ta thường nghĩ ngay đến phương pháp phân tích cho kết quả nhanh, không cần chuẩn bị mẫu. Ngày nay, có hàng nghìn loại dược phẩm đang được thương mại hóa trên thị trường với số lượng lớn. Việc trà trộn thuốc giả vào đó là không thể tránh khỏi và nhất là với điều kiện máy móc, thiết bị và nhân lực còn hạn chế như hiện nay thì không thể nào kiểm soát hoàn toàn được các loại mặt hàng này. Vì vậy, phương pháp phân tích nhanh sẽ giúp sàng lọc, đánh giá sơ bộ số lượng lớn chất lượng của các thuốc đang lưu hành trên thị trường, làm giảm gánh nặng cho đội ngũ cán bộ quản lý chất lượng dược phẩm.
Phổ Raman có thể được đo trực tiếp thông qua màng vỉ, màng genlatin, qua chai lọ thủy tinh… mà không cần phải phá hủy mẫu, điều này vừa giúp tiết kiệm chi phí mua mẫu phân tích, vừa kiểm soát được nhiều loại sản phẩm mà ít làm ảnh hưởng đến việc buôn bán ở các cơ sở phân phối, bán lẻ.
Việc đo phổ Raman là khá dễ dàng nên có thể trang bị máy cho nhiều cơ quan quản lý cấp cơ sở, không cần phải cán bộ có trình độ cao để sử dụng. Thông thường, trong quá trình phân tích, kiểm tra và khẳng định chất
lượng của một loại thuốc, chúng vẫn đang được lưu hành và bán ra trên thị trường hàng ngày, nếu đó là thuốc giả thì rất khó hạn chế được khả năng nó đến tay người tiêu dùng. Vì vậy sự ra đời của máy quang phổ Raman
cầm tay có ý nghĩa cực kỳ quan trọng, nó giúp phân tích mẫu ngay tại hiện trường, đưa ra kết quả nhanh chóng để có biện pháp cảnh báo, tạm ngưng hoặc thu hồi ngay các thuốc có nguy cơ làm giả, ảnh hưởng đến sức khỏe của người dân.
Các đầu dò quang học có thể đo được phổ Raman ở nhiều vị trí khác nhau trong bao bì đựng lớn giúp cho kiểm soát được sự đồng đều của nguyên liệu, của thuốc bột, dung dịch thuốc, nhũ tương, hỗn dịch…
Khi đo phổ Raman của thành phẩm thuốc, chúng ta thường so sánh phổ Raman của thuốc đó với thuốc đối chiếu do nhà sản xuất cung cấp. Vì khi đo thành phẩm thì ngoài tín hiệu Raman của dược chất ra, chúng ta còn thu được tín hiệu nền của hệ tá dược, do đó sẽ khẳng định được thuốc đó có đúng là thuốc do chính nhà sản xuất đã đăng ký hay không. Điều này vừa giúp người dân mua được thuốc có chất lượng tốt, đúng hãng uy tín, vừa bảo vệ quyền lợi chính đáng của nhà sản xuất.
Phổ Raman của một số chất tiêu biểu:
Hình 2.5. Sự chồng phổ mẫu chuẩn và phổ của một chế phẩm Ibuprofen trên thị trường. Kết quả cho hệ số chồng phổ lên tới 96,89%.
Hình 2.8. Sự chồng phổ mẫu chuẩn và phổ của một chế phẩm Sildenafil trên thị trường. Kết quả cho hệ số chồng phổ lên tới 96,73%.
KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 1. Kết luận
Nghiên cứu tổng quan trên đã cho chúng ta những kiến thức cơ bản về hiện tượng Raman (nguyên lý hoạt động, nguyên tắc cấu tạo và đặc điểm của kỹ thuật Raman) cũng như về phương pháp phân tích quang phổ Raman.
Kỹ thuật phổ Raman đã cho thấy những ứng dụng của nó trong phân tích nói chung và trong phân tích dược phẩm nói riêng với ưu điểm nổi bật so với các phương pháp phổ biến hiện nay là phân tích nhanh, không phá hủy mẫu.
Việc áp dụng những tiến bộ khoa học công nghệ vào kỹ thuật phân tích phổ Raman đã làm tăng độ đúng, độ chính xác và hạn chế tối đa các nhược điểm của phép đo.
Trong lĩnh vực Dược, kỹ thuật quang phổ Raman ngày càng đóng vai trò quan trọng, nhất là trong công tác kiểm tra giám sát chất lượng thuốc và phòng chống thuốc giả.
2. Đề xuất
Khóa luận đã đưa ra một cái nhìn tổng quan nhất về phương pháp quang phổ Raman và khả năng ứng dụng của nó. Quang phổ Raman và các máy quang phổ Raman đã được sử dụng ở nhiều nước trên thế giới. Một số quốc gia như Mỹ, Anh,… đã đưa phương pháp phân tích phổ Raman vào dược điển và từ đó phương pháp này đã trở thành một trong những cơ sở pháp lý để kết luận về chất lượng thuốc. Riêng ở Việt Nam, phương pháp này mới chỉ được nghiên cứu ít ỏi ở một số ngành khoa học cơ bản. Nhận thấy tầm quan trọng
và tiềm năng của nó, chúng tôi xin được đề xuất tiếp tục một số hướng phát triển cho kỹ thuật này, nhất là trong ngành Dược như sau:
Nghiên cứu, học hỏi kinh nghiệm của các nước đi trước để dần đưa phương pháp phân tích phổ Raman vào áp dụng thực tế ở Việt Nam. Trang bị thiết bị phân tích, cụ thể là máy quang phổ Raman để bàn và
máy quang phổ Raman cầm tay để nghiên cứu và thực hành kỹ thuật phân tích phổ này. Nghiên cứu sử dụng thành thạo ở một số nơi có trình độ cao, sau đó đào tạo và nhân rộng đến các cơ sở trong cả nước. (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});
Đối với ngành Dược, xây dựng thư viện phổ chuẩn Raman của các dược chất, các thành phẩm thuốc trên thị trường, đưa thư viện phổ này trở thành một cơ sở dữ liệu chung để triển khai phương pháp phân tích phổ Raman trong kiểm tra, giám sát chất lượng thuốc.
Tiếp tục khai thác thêm những tiềm năng của phương pháp phân tích phổ này trong các lĩnh vực khác nhau, mở rộng ứng dụng từ ngành Dược sang các ngành khác, nhất là trong công tác Hải quan.
TÀI LIỆU THAM KHẢO Tài liệu tiếng Việt
1. Trần Quang Hinh, Phát hiện một số thuốc cấm (Heroin-Morphin- Codein Chất gây nghiên) bằng phương pháp quang phổ FT-Raman,
(1999), Luận văn thạc sỹ, Đại học khoa học tự nhiên, TP Hồ Chí Minh.
Tài liệu tiếng Anh
2. Anil K. Deisingh, (2005), “Pharmaceutical counterfeiting”, Analyst,
130, pp.271-279.
3. Al-Zoubi N, Koundourellis JE, Malamataris S, (2002), “FT-IR and Raman spectroscopic methods for identification and quantitation of orthorhombic and monoclinic paracetamol in powder mixes”, Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 29(3), pp.459–467.
4. Auer ME., GriesserUJ.,Sawatzki J. (2003), “Qualitative and quantitative study of polymorphic forms in drug formulations by near infrared FT-Raman spectroscopy”, Journal of Molecular Structure,
661–662(16), pp.307–317.
5. R. B. Bilhorn, P. M. Epperson, I. V. Sweedler, and M. B. Denton (1987), "Spectrochemical Measurements with Multichannel Integrating Detectors", Applied Spectroscopy , 41(7), pp. 1125-1136.
6. Derek A. Long (2002), The Raman Effect: A Unified Treatment of the Theory of Raman Scattering by Molecules, John Wiley & Sons Ltd, England.
7. De Spiegeleer B., Seghers D., Wieme R., Schaubroeck J., Verpoort F., Slegers G., Van Vooren L. (2005),“Determination of the relative
amounts of three crystal forms of a benzimidazole drug in complex finished formulations by FT-Raman spectroscopy”J. Pharm. Biomed.
Anal., 39 (1-2), pp. 275–280.
8. Gamberini MC., Baraldi C., Tinti A., Rustichelli C., Ferioli V., Gamberini G. (2006), “Solid state characterization of chloramphenicol palmitate. Raman spectroscopy applied to pharmaceutical polymorphs”,
Journal of Molecular Structure, 785(1–3), pp. 216–224.
9. Hwang MS., Cho S., Chung H., Woo YA.(2005), “Nondestructive determination of theambroxol content in tablets by Raman spectroscopy”, Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis,38(2), Pp. 210–215.
10. Izolani AO., DeMoraes MT., Tellez CA. (2003), “Fourier transform Raman spectroscopy of drugs:Quantitative analysis of 1-phenyl-2,3- dimethyl-5-Pyrazolone-4-methylaminomethane sodium sulfonate (dipyrone)”, Journal of Raman Spectroscopy, 34(10), pp. 837–843. 11. John R. Ferraro, Kazuo Nakamoto, Chris W. Brown (2003),
Introductory Raman Spectroscopy, Elsevier, America.
12. Lin W-Q, Jiang J-H, Yang H-F, Ozaki Y, Shen G-L, Yu R-Q (2006), “Characterisation of Chloroamphenicol Palmitate drug polymorphs by Ramanmapping with multi variate image segmentation using a spatial directed agglomeration clustering method”, Analytical Chemistry,
78 (17), pp. 6003–6011.
13. McCreery RL, (2000), Raman Spectroscopy for Chemical Analysis,
14. Mazurek S., Szostak R. (2006), “Quantitative determination of captopril and prednisolone in tablets by FT-Raman spectroscopy”,
Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 40(5), pp. 1225–
1230.
15. Okumura T., Otsuka M. (2005), “Evaluation of the microcrystallinity of a drug substance, indomethacin, in a pharmaceutical model tablet by chemometric FT-Raman spectroscopy”, Pharmaceutical Research,
22(8), pp.1350–1357.
16. Pemberton J. E., Sobocinski R. L., Bryant M. A., and Carter D. A., (1990), “Raman Spectroscopy Using Charge Coupled Device (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});
Detection”, Spectroscopy, 5(2), pp.26.
17. Pratiwi D., Fawcett JP., Gordon KC., Rades T. (2002),“Quantitative analysis of polymorphic mixtures of ranitidne hydrochloride by Raman spectroscopy and principal component analysis”, European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 54(3),pp. 337–341.
18. Pelletier MJ (2003), Quantitative analysis using Raman spectrometry. Applied Spectroscopy,57, pp.20A-39A, Society for appied Spectroscop, England and America.
19. Pushkar P. Kalantri, Rakesh R. Somani, Dinesh T. Makhija (2010), “Raman spectroscopy: A potential technique in analysis of pharmaceuticals”, Der Chemica Sinica, pp.5-8.
20. Pestaner JP., Mullick FG., Centeno JA. (1996), “Characterization of acetaminophen: molecular microanalysis with Raman microprobe spectroscopy”, Journal of Forensic Sciences, 41(6).
21. Rantanen J, Wikstrom H, Rhea FE, Taylor LS, (2005), “Improved understanding of factors contributing to quantification of anhydrate/hydrate powder mixtures”, Applied Spectroscopy, 59(7), pp. 942–951.
22. Roberts SNC., Williams AC., GrimseyIM., Booth SW. (2002), “Quantitative analysis of mannitol polymorphs. FT-Raman spectroscopy”, Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis,
28(6), pp. 1135–1147.
23. Strachan CJ., Pratiwi D., Gordon KC., Rades T. (2004), “Quantitative analysis of polymorphic mixtures of carbamazepine by Raman spectroscopy and principal components analysis”,Journal of Raman
Spectroscopy, 35(5), pp. 347–352.
24. Steven E. J. Bell, D. Thorburn Burns, Andrew C. Dennisa and James S. Speersb, (2000), “Rapid analysis of ecstasy and related phenethylamines in seized tablets by Raman spectroscopy”, Analyst,
125(3), pp. 541–544.
25. Skoulika SG., Georgiou CA. (2003), “Rapid, noninvasive quantitative determination of acyclovir in pharmaceutical solid dosage forms through their poly(vinyl chloride) blister package by solid-state fourier transform Raman spectroscopy”, Applied Spectroscopy, 57(4).
26. Szostak R, Mazurek S, (2002), “Quantitative determination of acetylsalicylic acid and acetaminophen in tablets by FT-Raman spectroscopy”, Analyst, 127, 144–148.
27. Szostak R., Mazurek S. (2004), “FT-Raman quantitative determination of ambroxol in tablets”, Journal of Molecular Structure, 704(1–3), pp
28. Slobodan Šašic (2008), Pharmaceutical applications of Raman Spectroscopy, John Wiley & Son, Canada.
29. U.S Pharmacopeial Convention 34,(2012), America.
30. Vehring R. (2005), “Red-excitation dispersive Raman spectroscopy is a suitable technique for solid-state analysis of respirable pharmaceutical powders”, Applied Spectroscopy, 59(3), pp. 267-391. 31. Vankeirsbilck T., Vercauteren A., Baeyens W., Van derWeken G.,
Verpoort F., Vergote G., Remon JP. (2002), “Applications of Raman spectroscopy in pharmaceutical analysis”, TrAC Trends in Analytical Chemistry, 21(12), pp 869–877.