Quán triệt đờng lối chiến tranh nhân dân của Đảng, Đảng bộ Ninh Bình động viên nhân dân hăng hái thi đua yêu nớc, phát huy mạnh mẽ khí phách anh hùng của dân tộc, sức mạnh kinh tế, quốc phòng sau 10 năm xây dựng chủ nghĩa xã hội, vận dụng những kinh nghiệm lãnh đạo, chỉ đạo trong kháng chiến chống thực dân Pháp xâm lợc để tổ chức và đẩy mạnh chiến tranh nhân dân, quyết tâm đánh bại cuộc chiến tranh phá hoại của đế quốc Mỹ làm tròn nhiệm vụ chi viện đối với cuộc kháng chiến của đồng bào miền Nam ruột thịt, tiếp tục xây dựng thành công chủ nghĩa xã hội ở miền Bắc.
Nghị quyết Tỉnh uỷ ngày 14/5/1965 nêu rõ: Tập trung thật cao mọi cố gắng, kịp thời chuyển hớng nhanh chóng về t tởng, tổ chức, chuyển hớng xây dựng nền kinh tế “vừa sản xuất, vừa chiến đấu”, ra sức chi viện cho cách mạng miền nam với mức cao nhất để cùng nhân dân cả nớc quyết đánh thắng cuộc chiến tranh xâm lợc của đế quốc Mỹ.
Trong cuộc chiến tranh phá hoại lần thứ nhất (5/1965 - 11/1968) máy bay Mỹ đã đánh phá Ninh Bình 1329 trận với 5.662 lần chiếc, chúng đã sử dụng 88.118 tấn bom đạn, đánh phá giao thông Ninh Bình 715 lần (bằng 51% tổng số lần chúng đánh phá trong tỉnh). Tính đến tháng 3/1968, cả tỉnh có 112 xã trong tổng số 125 xã bị máy bay giặc Mỹ ném bom bắn phá, thị xã Ninh Bình bị tàn phá nặng nề.
Mặc dù chiến tranh phá hoại của đế quốc Mỹ ngày càng ác liệt, nhng dới sự lãnh đạo của Đảng bộ tỉnh, quân và dân Ninh Bình vẫn kiên cờng chiến đấu, phục vụ chiến đấu, đảm bảo giao thông vận tải, sản xuất và duy trì đẩy mạnh các hoạt động giáo dục, y tế, văn hoá đạt đợc nhiều kết quả. Sản xuất nông nghiệp phát triển toàn diện hơn và bớc đầu đi vào thâm canh. Tốc độ tăng trởng 4,2%/năm, cuối năm 1968, giá trị sản lợng nông nghiệp tăng 25,4% so với 1962. Sản xuất công nghiệp, tiểu thủ công nghiệp đợc giữ vững, có mặt phát triển. Tính đến năm 1968, cả tỉnh có 35 xí nghiệp công nghiệp vừa và nhỏ. Công nghiệp và tiểu thủ công nghiệp đã góp phần
quan trọng làm thay đổi một bớc về cơ cấu kinh tế trong tỉnh và bản thân ngành công nghiệp.
Đảng bộ Ninh Bình tập trung lãnh đạo, chỉ đạo tổ chức duy trì ổn định và phát triển sự nghiệp giáo dục. Phong trào thi đua 2 tốt diễn ra sôi nổi, hàng nghìn phòng học đợc sơ tán, ngành học Bổ túc văn hoá vẫn giữ vị trí đơn vị lá cờ đầu của miền Bắc. Công tác y tế đợc các cấp uỷ và chính quyền quan tâm chăm lo. Tất cả các huyện trong tỉnh đều đã xây dựng đợc bệnh viện. Số bác sĩ tăng 2,1 lần so với trớc chiến tranh (1965). Sức khoẻ của nhân dân đợc bảo vệ chăm sóc tốt hơn.
Trong công tác xây dựng Đảng: Năm 1965 toàn Đảng bộ tỉnh có 500 tổ chức Đảng cơ sở (đảng bộ, chi bộ trực thuộc tỉnh) đạt loại khá; hơn 150 chi bộ đạt tiêu chuẩn chi bộ 4 tốt.
Với những thành tích xây dựng chủ nghĩa xã hội và chiến đấu đánh trả máy bay và tàu chiến Mỹ, quân dân Ninh Bình đã góp phần cùng nhân dân miền Bắc đánh thắng cuộc chiến tranh phá hoại lần thứ nhất (1965 - 1968) của đế quốc Mỹ. Trong cuộc đọ sức với lực lợng không quân, hải quân Mỹ, quân dân Ninh Bình đã bắn rơi 61 máy bay, bắt sống và tiêu diệt hàng chục tên giặc lái Mỹ, bảo đảm giao thông vận tải, đã đã đóng góp hơn 60 vạn tấn thóc, gạo và thịt lợn. Đặc biệt công tác tuyển quân, Ninh Bình luôn luôn vợt chỉ tiêu đợc giao.