Chương hai NGHIÊN CỨU
2.2.3.2 Phản ứng Grignard nối mạch carbon với xúc tác dilithiumtetrachloro cuprate (Li2CuCl4)(3.78-80)
cuprate (Li2CuCl4)(3.78-80)
Kiểm tra tính trung hòa của Br-8-OH, nếu không đạt xử lý lại. Rút chân không đến kiệt ẩm. Kiểm tra độ ẩm của dung môi THF trước khi pha.
Làm lạnh hệ phản ứng đến -5oC, nhỏ giọt dung dịch xúc tác Li2CuCl4 vào khuấy đều, sau đó nhỏ giọt từ từ dung dịch Br-8-OH vào đánh siêu âm, tính thời gian. Kiểm tra độ chuyển hóa bằng bản mỏng với dung môi giải ly Et2O:P.E = 1:2, vết sản phẩm có Rf = 0,3, thời gian chuyển hóa khoảng 3 giờ.
Khi thấy độ chuyển hóa sản phẩm gần như hoàn toàn thì tiến hành dừng phản ứng. Tắt siêu âm, dừng sục khí, cho NH4Cl lạnh vào khuấy đều 30 phút đến tan hoàn toàn, đem xử lý.
Hình 15Phản ứng Grignard khi thêm xúc tác và chất nền
Trong phản ứng này xúc tác Li2CuCl4 được sử dụng kết hợp với nhóm xuất –Br nên chúng ta không cần làm lạnh đến nhiệt độ -78oC giúp giảm chi phí phản ứng, thời gian phản ứng được rút ngắn bằng cách sóng siêu âm
Dung dịch sau phản ứng chiết trong diethyl ether, lớp hữu cơ đem rửa với H2O cất, NaHCO3 bảo hòa đến khi trung hòa, rửa lại bằng nước cất, NaCl bảo hòa. Thu được dung dịch có màu vàng nhạt, làm khan với MgSO4, cô dưới áp suất kém trong điều kiện khí trơ thu chất hữu cơ không màu, đem lọc qua cột sắc ký silicagel với tỷ lệ 1:20, hệ dung môi giải ly 5-15% diethylether/n-hexane, dung dịch sau cột được cô kỹ dưới áp suất kém, trong điều kiện khí trơ thu được sản phẩm sạch (GC = 82,28%, hiệu suất là 90,44%) trữ trong lọ kín sẫm màu.
Hình 16 TCL của 9-M-12-OH, Rf= 0,4 dung môi Et2O:P.E = 3:7
Khi dùng nhóm xuất -Br kết hợp với xúc tác dilithium tetrachloro cuprate trong phản ứng Grignard thì nhiệt độ của hệ phản ứng chỉ cần ở 0-5°C và dưới tác dụng của sóng siêu âm thời gian phản ứng được rút nắn lại, đồng thời tăng hiệu suất phản ứng. Vì vậy để tối ưu hóa điều kiện phản ứng, cần tiến hành:
- Khảo sát tác động của sóng siêu âm lên hiệu suất tổng của 2 phản ứng trên ở cùng một thời gian với bước nhảy 2 W nhằm tìm ra công suất tối ưu.
- Khảo sát ảnh hưởng của thời gian phản ứng lên hiệu suất tổng với bước nhảy 30 phút dưới tác động của tần số siêu âm không đổi (thời gian phản ứng không tính thời gian dừng chuyển hóa).
- Khảo sát ảnh hưởng của nồng độ tác chất Grignard lên hiệu suất phản ứng.
Bảng 12 Kết quả khảo sát hiệu suất phản ứng Grignard theo công suất siêu âm
TT Công suất
Thời gian phút
Khối lượng (g)/ Hiệu suất (%)
Lần 1 Lần 2 Lần 3
1 12 w 180 2,562/85,0 2,532/84 2,511/83,3 84,1
2 14 w 2,710/89,8 2,719/90,2 2,713/90 90,0
3 16 w 2,712/90,0 2,728/90,5 2,738/90,83 90,4433
Lượng OH-8-Br sử dụng là 3,13 gr (0,015 mol)
suất skewness 12 W 3 84,1 0,73 0,8544 1,7 0,367321 14 W 3 90,0 0,04 0,2 0,4 0,0 16 W 3 90,4433 0,174633 0,417892 0,83 -0,423547 Tổng 9 88,1811 9,64171 3,10511 7,53 -1,09149 Summary Statistics
Source Sum of Squares Df
Mean
Square F-Ratio P-Value F Crit
Between groups 75,2444 2 37,6222 119,48 1,4.10-5 5,1433 Within groups 1,88927 6 0,314878
Total (Corr.) 77,1337 8
Multiple Range Tests. Method: 95,0 percent LSD
Công suất Count Mean Homogeneous Groups
Csuat 12 W 3 84,1 B
Csuat 14 W 3 90,0 A Csuat 16 W 3 90,4433 A
Bảng Anova cho kết quả F >> P, hay có sự sai biệt rỏ về hiệu suất khi nâng công suất siêu âm từ 12 W lên 16 W. Bảng này cũng biểu thị hiệu suất phản ứng gần như không đổi khi nâng công suất từ 14 W lên 16 W. Bảng multiple range test cho thấy hiệu suất của quy trình sử dụng siêu âm với công suất 14 W và 16 W là như nhau và có sự khác biệt khi dùng công suất 12 W với độ tin cây 95%. Vậy công suất siêu âm được khuyên dùng cho phản ứng này là 14 W.
Tiến hành khảo sát hiệu suất phản ứng theo sự biến đổi của thời gian với công suất siêu âm là 14 W thu được kết quả như bảng 14
Bảng 14 Khảo sát hiệu suất phản ứng theo thời gian thực hiện
STT Thời gian (phút)
Công Suất
Khối lượng/Hiệu suất
Lần 1 Lần 2 Lần 3
1 120 14W 2,26/75 2,35/78 2,29/76 76,3333
3 180 2,71/90 2,73/90,5 2,74/90,83 90,4433
Lượng OH-8-Br sử dụng là 3,13 gr (0,015 mol)
Bảng 15 ANOVA biểu thị sự ảnh hưởng của thời gian phản ứng đến hiệu suất.
Phút Count AVERAGE Variance Stnd.deviation Range Stnd. Skewness
120 3 76,3333 2,33333 1,52753 3,0 0,6613 150 3 84,5 0,75 0,866025 1,5 1,22474 150 3 84,5 0,75 0,866025 1,5 1,22474 180 3 90,4433 0,174633 0,417892 0,83 -0,423547 Tổng 9 83,7589 38,4532 6,20107 15,83 -0,348139 Summary Statistics.
Source Sum of Squares Df Mean
Square
F-Ratio P-Value F crit
Between groups 301,11 2 150,555 138,63 9,5.10-6 5,14325 Within groups 6,51593 6 1,08599
Total (Corr.) 307,626 8
Multiple Range Tests. Method: 95,0 percent LSD
Time Count Mean Homogeneous Groups
phut 120 3 76,3333 C phut 150 3 84,5 B phut 180 3 90,4433 A
Kết quả thống kê cho thấy có sự khác biệt về hiệu suất khi thay đổi thời gian phản ứng từ 120 phút đến 180 phút. Bảng multiple range test biểu thị thời gian siêu âm 180 phút cho hiệu suất có nhiều ưu thế. Nên phản ứng Grignard được chọn thời gian siêu âm là 180 phút để thực hiện.
Bảng 16 Khảo sát ảnh hưởng của nồng độ tác chất đến hiệu suất phản ứng với thời gian phản ứng là 180 phút,công suất siêu âm 14W
TT Tỷ lệ [TC]/ [CN]*
Khối lượng trên hiệu suất Hsuất Tbình
Lần 1 Lần 2 Lần 3
*[TC]: Số mol tác chất 2-iodopentan; [CN]: Số mol chất nền 8-bromooctan-1-ol
Bảng 17 ANOVA Table Analysis of “hiệu suất” for “tỷ lệ”
Count Average Variance Stnd.deviation Range Stnd. Skewness
tyle 3:1 3 38,9333 1,01333 1,00664 2,0 0,41407 tyle 4:1 3 69,1667 1,08333 1,04083 2,0 -0,914531 tyle 5:1 3 90,4433 0,174633 0,417892 0,83 -0,423547 Tổng 9 66,1181 503,072 22,4293 52,83 -0,311992 Summary Statistics Source Sum of Squares
Df Mean Square F-Ratio P-Value F crit
Between groups
4020,03 2 2010,02 2654,89 1,44.10-9 5,143253 Within groups 4,5426 6 0,7571
Total (Corr.) 4,024,57 8
Multiple Range Tests, Method: 95,0 percent LSD
Count Mean Homogeneous Groups Ty le 3:1 3 38,9333 C
Ty le 4:1 3 69,1667 B Ty le 5:1 3 90,4433 A
Kết quả phân tích Anova Fratio>> P, hay có sự khác biệt về hiệu suất khi tăng tỷ lệ số mol tác chất Grignard:chất nền từ 3:1 lên 5:1. Theo bảng multiple range test thì quy trình phản ứng theo tỷ lệ [tác chất]:[chất nền] = 5:1 cho hiệu suất tối ưu.
Kết luận: Qua quá trình khảo sát tối ưu hóa điều kiện thực nghiệm với Anova của phản ứng Grignard điều chế 9-methyldodecan-1-ol từ 2-iodopentanol và 8-bromooctan-1-ol có xúc tác dilithium tetrachloro cuprate, thì điều kiện tối ưu để phản ứng đạt hiệu suất cao nhất là thực hiện với tỷ lệ mol tác chất : chất nền = 5:1 ở công suất siêu âm 14W trong 180 phút.
Cơ chế phản ứng.
I Mg Mg I Mg I Mg I THF khan THF khan I Mg X
Phản ứng ghép Grignard với xúc tác Li2CuCl4 được giải thích theo cơ chế
(3.3.4.5.6.7.8.9.10) CuCl2.2LiCl Cu MgI Cl R1 Cl Cu R2 Cl R1 Cl .2LiCl R1MgI R2Br MgI2, MgBr2 R1-R2 Cu Cl Cl R1 R2 MgI 2LiCl:CuCl2 Br R Cu R R : OH THF khan THF khan OH CuMgI.2LiCl MgI Br OH Li2CuCl4 OH
Sơ đồ 32 Cơ chế phản ứng Grignard xúc tác Li2CuCl4
Ngoài ra một số tác giả cho rằng khi cho Li2CuCl4 vào khi gặp tác chất Grignard sẽ bị khử thành Cu (I) và lúc này cơ chế phản ứng sẽ là phản ứng Grignard với xúc tác Cu (I).
Hình 17 Hỗn hợp phản ứng khi hoàn thành
9-Methyl-1-dodecanol (III). Điểm sôi 115oC/4 mmHg; nD29 = 1,4280; MS (m/z): 200 (M+); TLC:(hexane-diethyl ether 7-3) Rf = 0,4.
Phổ IR (ν, Cm-1) cho mũi 3338 đặc trưng cho nhóm OH, mũi 1125 biểu hiện có nhóm C-O.
Phổ proton cho mũi ba ở vị trí 3,63 ppm với j=7 Hz có 2 proton, kết hợp với phổ IR cho biết đây là nhóm –CH2-OH.
Phổ 13C có độ dịch chuyển hóa học δ = 63,05 ppm tương ứng với CH2-OH
Bảng 18 Dữ liệu Phổ 1H NMR TT Số H và vị trí δ (ppm) Mũi J (Hz) 1 3H, H-1 0,816-0,861 quint, J = 5,625 2 16H, H-2,3,5-10 1,210-1,388 m 3 1H, H-4 1,494 s 4 2H, H-11 1,536-1,592 quartz, J = 9,33 5 2H, H-12 3,617-3,644 t, J = 6,75 6 3H, CH3 0,871-0,889 t, J = 4,5 Bảng 19 Dữ liệu phổ 13C NMR TT Vị trí δ (ppm) 1 C-1 63,05
2 C-2 32,493 C-3 25,76 3 C-3 25,76 4 C-4 29,66 5 C-5 29,46 6 C-6 29,95 7 C-7 27,05 8 C-8 37,09 9 C-9 32,82 10 C-10 39,44 11 C-11 20,66 12 C-12 14,39 13 C-13 20,14 OH 12 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 13 2.2.4 TỔNG HỢP 9-METHYLDODECAN-1-AL TỪ 9-METHYLDODECAN-1-OL
Cho alcohol 9-methyldodecan-1-ol vào bình cầu ba cổ khô sạch, thêm dung môi CH2Cl2 đã làm khan vào, lắp lên hệ thống hoàn lưu chống ẩm có khuấy từ và sục khí nitơ. Sau đó cho bột PCC vào theo tỷ lệ mol alcohol:PCC = 1;1,2, dung dịch phản ứng chuyển sang màu đen. Khấy đều trong 3 giờ, kiểm tra độ chuyển hóa bằng TLC, khi phản ứng hoàn thành, lọc qua cột silicagel với hệ dung môi giải
Hình 18 TCL của 9-methyldodecan-1-al, Rf = 0,6 (Et2O:P.E = 1:7)
Trong đó tác nhân oxy hóa Corey-Sugg PCC là dễ điều chế với chi phí thấp nhưng có một bất lợi của quy trình này là sinh ra CrO2Cl2 độc hại. May mắn thay, năm 1990, Agarwal et. al., đã tìm ra được phương pháp khác điều chế PCC mà không sinh ra CrO2O2
OH
CH2Cl2 khan O
PCC
Tác nhân (PCC) được phát minh bởi Corey E.J và Suggs W vào năm 1975, PCC được điều chế bằng cách cho thêm một đương lượng pyridin vào một đương lượng Cromium (VI) trioxid và HCl đậm đặc.
Sơ đồ 33Điều chế PCC theo Corey -Sugg
Theo phương pháp của Agarwal et. al.,(1990) Chromium (VI) oxid được xử lý với chloro pyridinium cho ra PCC.(3.33-3.36)
[C5H5NH+]Cl− + CrO3 → [C5H5NH][CrO3Cl C R1 R2 OH H + O=Cr-OPyH OHCl C R1 R2 OH2 H O=Cr-OPyH O Cl + C R1 R2 H O Cr-OPyH+ O Cl R1R2C=O + HOCrClOPyH+ C5H5N + HCl + CrO3 [C5H5NH][CrO3Cl]
Cromium (VI) trioxid
Cr N pyridinium chlorochromate Cr Cl OH O O O O O Cl Cr O O O H N
Sơ đồ 34 Cơ chế phản ứng oxy hóa alcohol bằng PCC
PCC là chất oxy hóa có hiệu quả trong việc oxy hóa alcohol nhất thành aldehyd và alcohol nhị thành ceton mà không oxi hóa đầy đủ alcohol bậc một thành acid carboxylic. PCC được dùng oxi hóa bằng cách cho alcohol vào bột PCC trong dung môi dichlorometane.(3.37-3.44)
Phản ứng oxy hóa alcohol với tác chất PCC trong diclometan xảy ra theo cơ chế có liên quan rất gần với phản ứng khử E2. Giai đoạn đầu tiên có liên quan đến phản ứng giữa alcohol và tác chất Cr (VI) để hình thành hợp chất trung gian chromate, có chứa nối O-Cr. Phản ứng khử lưỡng phân tử sẽ tạo thành hợp chất carbonyl, trong đó nhóm xuất là kim loại có hóa trị cao.
Trong thực hành, cặn Chrom với pyridine như một lớp nhựa đen có thể làm cho vấn đề xử lý sau phản ứng trở nên phức tạp. Lọc qua chất hấp phụ như silicagel làm cho chất nhựa hấp phụ lên bề mặt, việc xử lý sẽ dễ dàng hơn.
Phản ứng được thực hiện trong điều kiện khan nước và trơ, thường cho sản phẩm là các aldehyd từ chất nền các alcohol bậc một với hiệu suất tốt.
Hình 19 Phản ứng oxy hóa alcohol thành aldehyd bằng PCC
9-Methyldodecanal (IV). Hiệu suất 81,7%. Điểm sôi 101oC/1 mmHg; nD28 = 1,4241. MS (m/z): 198 (M+); TLC: (hexane-diethyl ether 8-2) Rf value = 0,6; IR cho mũi ở vị trí 1729 biển thị cho nhóm C=O
Phổ 13C cho 13 tín hiệu trong đó có mũi ở 202,43 chứng tỏ có nhóm (- C=O).
Vậy đây là andehyde có 13 carbon.
Bảng 20 Dữ liệu phổ 1H NMR của 9-methyldodecan-1-al
TT Số H và vị trí δ (ppm) Mũi J(Hz) 1 6H, H-12,13 0,829 – 0,888 m 2 14H, H-4,5,6,7,8,10,11 1,258 – 1,304 m 3 3H 1,538 – 1,692 m 4 2H,H-2 2,4 -2,431 m 5 1H,H-1 9,72 m O 12 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 13
Bảng 21 Dữ liệu phổ 13C NMR của 9-methyldodecan-1-al
STT Vị trí δ (ppm) 1 C-1 202,9 2 C-2 43,9 3 C-3 22,1 4 C-4 29,2 5 C-5 29,4 6 C-6 30,0 7 C-7 27,1 8 C-8 37,0 9 C-9 32,5 10 C-10 39,4 11 C-11 20,1 12 C-12 14,4 13 C-13 22,0 2.2.5 TỔNG HỢP 10-METHYLTRIDECAN-2-OL TỪ 9-METHYLDODECAN-1-AL VÀ CH3I
O CH3I
Mg/Et2O khan Li2CuCl4
OH
Phản ứng này cũng là phản ứng Grignard nối mạch carbon nhưng giai đoạn mạch ghép carbon là phản ứng cộng. Phản ứng cũng gồm 2 giai đoạn: