Tiờu chuẩn chọn bệnh nhõn:

- Chẩn đoỏn xỏc định bằng mụ bệnh học là ung thư tụy ngoại tiết

- Chẩn đoỏn giai đoạn khụng cũn khả năng phẫu thuật triệt căn, hoặc tỏi phỏt di căn (theo NCCN năm 2011)

- Được điều trị húa chất ít nhất tư 2 đợt trở lờn - Cú hồ sơ lưu trữ đõ̀y đủ

- Cú thụng tin sau điều trị

2.1.2. Tiờu chuẩn loại trừ

- Khụng cú chẩn đoỏn mụ bệnh học hoặc mụ bệnh học khụng phải ung thư tụy ngoại tiết.

- Bệnh nhõn được chẩn đoỏn ở giai đoạn cú khả năng phẫu thuật triệt căn theo NCCN năm 2011

- Hồ sơ lưu trữ khụng đõ̀y đủ, hoặc mất thụng tin sau điều trị - Bệnh nhõn bỏ điều trị

2.2. Phương phỏp nghiờn cứu

2.2.1. Thiết kế nghiờn cứu

Nghiờn cứu thống kờ mụ tả phõn tích, hồi cứu kết hợp tiến cứu

2.2.2. Cỡ mẫu nghiờn cứu

Căn cứ vào cụng thức tính cỡ mẫu mụ tả tỷ lệ :

)

(

ε

p

z

Trong đú: n là số bệnh nhõn tối thiểu cõ̀n đạt được

p là tỷ lệ sống thờm mụ̣t năm của bệnh nhõn ung thư tụy giai đoạn tiến triển được điểu trị bằng phỏc đồ chứa Gemcitabine trước đú, ước lượng theo cỏc cụng trỡnh đó cụng bố trờn y văn thế giới là 34% [56]

α là mức ý nghĩa thống kờ chọn = 0,05

là hệ số giới hạn đụ̣ tin cậy 95%, tra bảng = 1,96

ε là giỏ trị tương đối được chọn trong khoảng 0,1 - 0,4. Trong nghiờn cứu này vỡ số lượng bệnh nhõn ung thư tụy ít gặp nờn chọn ε = 0,4

Thay vào cụng thức tính được:

n = 47

Cỡ mấu tối thiểu trong nghiờn cứu cõ̀n đạt được là 47 bệnh nhõn.

2.2.3. Phương phỏp thu thập số liệu

Thu thập số liệu, thụng tin bệnh nhõn theo mụ̣t mẫu bệnh ỏn nghiờn cứu thống nhất dựa trờn hồ sơ bệnh ỏn của 36 bệnh nhõn nhúm hồi cứu, kết hợp hồ sơ và thăm khỏm hỏi bệnh trờn 13 bệnh nhõn nhúm tiến cứu.

2.2.4. Cỏc nội dung nghiờn cứu

2.2.4.1. Đặc điờ̉m lõm sàng, cận lõm sàng * Đặc điờ̉m lõm sàng

+ Tờn, tuổi, giới, nghề nghiệp,

+ Tiền sử bản thõn và gia đỡnh

Tiền sử bản thõn: hỳt thuốc lỏ, uống rượu, đỏi thỏo đường, viờm tụy, bệnh khỏc Tiền sử gia đỡnh: bệnh ung thư, bệnh cú tính chất gia đỡnh

Nhúm hồi cứu: thời gian chẩn đoỏn bệnh lõ̀n đõ̀u, giai đoạn bệnh, cỏc phương phỏp đó điều trị.

+ Lý do vào viện: đau bụng, gõ̀y sỳt cõn, vàng da, sờ thấy u bụng, khỏm định kỳ + Thời gian phỏt hiện bệnh: là khoảng thời gian tư lỳc cú triệu chứng đõ̀u tiờn của bệnh đến khi vào viện, tính theo thỏng

+ Thời gian phỏt hiện tỏi phỏt bệnh: là khoảng thời gian tư lỳc được điều trị bệnh lõ̀n đõ̀u đến khi vào viện do tỏi phỏt bệnh, tính theo thỏng

+ Triệu chứng lõm sàng:

- Gõ̀y sỳt cõn: là mất đi 5-10% trọng lượng cơ thể trong 1-6 thỏng - Đau bụng

- Vàng da - U bụng - Cổ trướng - Hạch ngoại vi

- Rối loạn khỏc: rối loạn tiờu húa, sốt, gan to, tỳi mật to, xuất huyết tiờu húa (nụn mỏu, đi ngoài phõn đen)

+ Chỉ số toàn trạng: đỏnh giỏ chỉ số toàn trạng theo ECOG 0: Khụng cú triệu chứng

1: Cú triệu chứng nhưng khụng ảnh hưởng tới hoạt đụ̣ng bỡnh thường của bệnh nhõn

2: Cú triệu chứng và thời gian bệnh nhõn nằm trờn giường < 50%

3: Cú triệu chứng và thời gian bệnh nhõn nằm trờn giường > 50%, nhưng khụng phải liệt giường

4: Bệnh nhõn nằm liệt giường 5: Bệnh nhõn tử vong

* Đặc điờ̉m cận lõm sàng

+ Đặc điểm tổn thương trờn hỡnh ảnh CLVT:

- Vị trí khối u: gồm u đõ̀u tụy, u thõn đuụi tụy, u lan rụ̣ng toàn tụy - Kích thước u (cm): > 5cm; ≤ 5 cm

- Xõm lấn cỏc cơ quan xung quanh tuỵ: thõm nhiễm mỡ bao quanh cỏc cơ quan này hoặc phỏt triển vào trong cỏc cơ quan này.

- Xõm lấn mạch mỏu: khi cú 1 trong những tiờu chuẩn sau: Xõm lấn vào lớp mỡ quanh cỏc mạch mỏu.

Xõm lấn trực tiếp vào thành mạch gõy biến dạng hoặc hẹp lũng mạch. Huyết khối: Hỡnh tăng tỷ trọng trong lũng mạch tạo ra hỡnh khuyết thuốc cản quang

Khối u phỏt triển bao bọc xung quanh cỏc mạch mỏu.

- Chẩn đoỏn di căn hạch: khi hạch cú kích thước >10mm. Hạch là cỏc hỡnh khối trũn, giảm tỷ trọng. ít ngấm thuốc cản quang, bờ rừ, thường nằm ở rốn gan, rốn lỏch, xung quanh đõ̀u tụy, sau phỳc mạc.

- Di căn xa: di căn gan, phổi, phỳc mạc, vị trí khỏc

+ Chỉ điểm u (CA 19.9): giỏ trị bỡnh thường ≤ 35 U/ml, chỉ điểm u tăng khi >35 U/ml

Ung thư biểu mụ tuyến ống tụy

Thể khỏc: gồm ung thư biểu mụ tuyến nang thanh dịch, ung thư biểu mụ tuyến nang nhõ̀y, ung thư biểu mụ nhỳ nụ̣i ống chế nhõ̀y, ung thư biểu mụ tế bào chựm nang, u nguyờn bào tụy, ung thư biểu mụ đặc giả nhỳ

* Đỏnh giỏ khả năng phẫu thuật triệt căn:

- Ung thư tụy cú khả năng phẫu thuật cắt bỏ được khi:

+ Chưa cú bằng chứng di căn phỳc mạc hoặc di căn xa được đỏnh giỏ bằng cỏc phương phỏp chẩn đoỏn hỡnh ảnh

+ Chưa cú bằng chứng của xõm lấn mạch mỏu ( thể hiện trờn hỡnh ảnh CLVT: cũn ranh giới lớp mỡ quanh đụ̣ng mạch thõn tạng, đụ̣ng mạch mạc treo tràng trờn, đụ̣ng mạch gan; khụng cú hỡnh ảnh huyết khối, biến dạng, hẹp lũng mạch hoặc u phỏt triển bao quanh ở tĩnh mạch cửa, tĩnh mạch mạc treo tràng trờn). - Khối u ở ranh giới cú khả năng phẫu thuật được xem là những khối u cú khả năng khụng đạt được phẫu thuật hoàn toàn (R0), mà cú thể chỉ phẫu thuật khụng hoàn toàn (R1 - diện cắt trờn vi thể cũn tế bào ung thư hoặc R2 - diện cắt trờn đại thể cũn tế bào ung thư).

- Khối u khụng cú khả năng phẫu thuật cắt bỏ được: + Ung thư tụy đó cú di căn phỳc mạc, di căn xa

+ Ung thư tụy đó cú di căn hạch khụng phải hạch vựng

+ Bằng chứng về xõm lấn mạch trờn hỡnh ảnh CLVT: khối u phỏt triển bao bọc quanh đụ̣ng mạch mạc treo tràng trờn và đụ̣ng mạch thõn tạng với trờn 180 đụ̣, khụng thể tỏi tạo lại phõ̀n tĩnh mạch mạc treo tràng trờn hoặc tĩnh mạch cửa bị tắc, xấm lấn hoặc bao bọc đụ̣ng mạch chủ.

Đối tượng trong nghiờn cứu của chỳng tụi là nhúm ung thư tụy khụng cú khả năng phẫu thuật cắt bỏ.

* Chẩn đoỏn giai đoạn:

- Giai đoạn tiến triển tại chỗ: gồm giai đoạn III (theo AJCC 2010), giai đoạn tỏi phỏt tại chỗ hoặc di căn hạch ổ bụng

- Giai đoạn di căn xa: gồm giai đoạn IV (theo AJCC 2010), giai đoạn tỏi phỏt bệnh cú di căn xa

2.2.4.2. Đỏnh giỏ kờ́t quả điều trị * Mụ tả phương phỏp điều trị

+ Tiền sử phẫu thuật triệt căn

+ Tiền sử phẫu thuật triệt căn + húa chất bổ trợ

+ Phương phỏp điều trị triệu chứng: nối mật ruụ̣t, đặt stent đường mật

+ Húa chất tiếp: bệnh nhõn trong nghiờn cứu của chỳng tụi được điều trị phỏc đồ húa chất bước 1 (first line), sau kết thỳc phỏc đồ đõ̀u hoặc bệnh tiến triển với phỏc đồ húa chất đõ̀u, mụ̣t số bệnh nhõn được điều trị với phỏc đồ húa chất tiếp (second line) sẽ được mụ tả lại trong nghiờn cứu.

+ Phỏc đồ húa chất trong nghiờn cứu: bệnh nhõn đủ tiờu chuẩn trong nghiờn cứu của chỳng tụi được điều trị húa chất bước 1 với loại phỏc đồ, liều và số đợt điều trị được mụ tả như sau:

Phỏc đồ húa chất sử dụng trong nghiờn cứu:

- Phỏc đồ GEM kết hợp:

Gemcitabin với capecitabin:

+ Gemcitabin 1000 mg/m² da, truyền tĩnh mạch 30 phỳt, ngày 1+ ngày 8. + Capecitabine 650 mg/m² da, uống 2 lõ̀n/ngày, liờn tục tư ngày 1 tới ngày 14 Chu kỡ 3 tuõ̀n.

Gemcitabin với cisplatin:

+ Gemcitabine 1000 mg/m² da, truyền tĩnh mạch 30 phỳt, ngày 1+ ngày 15 + Cisplatin 50 mg/m² da, truyền tĩnh mạch 60 phỳt, ngày 1 + ngày 15 Chu kỡ 4 tuõ̀n

+ Gemcitabine 1000mg/m² da, truyền tĩnh mạch100 phỳt, ngày 1 + Oxaliplatin 100mg/m² da, truyền tĩnh mạch 120 phỳt, ngày 2 Chu kỡ 2 tuõ̀n.

- Phỏc đồ GEM đơn thuõ̀n:

Gemcitabin đơn thuần: liều 1000 mg/m² da, truyền tĩnh mạch liờn tục trong 30 phỳt, truyền hàng tuõ̀n trong 7 tuõ̀n liờn tiếp, nghỉ mụ̣t tuõ̀n sau đú truyền hàng tuõ̀n trong 3 tuõ̀n liờn tiếp với chu kỡ 28 ngày.

- Phỏc đồ khỏc:

Capecitabine đơn thuần: liều 1250 mg/m² da, uống 2 lõ̀n mỗi ngày liờn tục trong 14 ngày, chu kỡ 21 ngày.

5-FU + Leucovorin:

+ 5-FU 425 mg/m² da, truyền tĩnh mạch ngày 1 đến ngày 5 + Leucovorin 20 mg/m² da, truyền tĩnh mạch ngày 1 đến ngày 5 Chu kỡ 28 ngày.

Liều húa chất: <85% liều, 85-100% liều

Số đợt điều trị: > 3 đợt, ≤ 3 đợt

* Đỏnh giỏ đỏp ứng điều trị:

Nghiờn cứu của chỳng tụi sẽ đỏnh giỏ đỏp ứng điều trị với phỏc đồ húa chất đõ̀u: Đỏnh giỏ đỏp ứng chung dựa vào tổn thương đích.

Tổn thương đích là tổn thương đo được trờn lõm sàng hoặc trờn chẩn đoỏn hỡnh ảnh, mỗi tổn thương cú kích thước tối thiểu ≥ 20 mm trờn cỏc phương tiện chẩn đoỏn thụng thường hoặc > 10mm bằng chụp CT xoắn ốc. Mỗi cơ quan lấy tối đa 5 tổn thương làm tổn thương đích và lấy tổng đường kính cỏc tổn thương chọn làm tổn thương đích làm cơ sở để đỏnh giỏ đỏp ứng.

Tiờu chuẩn đỏnh giỏ đỏp ứng theo RECITS gồm 4 mức đụ̣ sau:

+ Đỏp ứng mụ̣t phõ̀n (ĐƯMP): giảm trờn 30% tổng đường kính lớn nhất của cỏc tổn thương đích so với tổng đường kính của cỏc tổn thương ban đõ̀u.

+ Bệnh giữ nguyờn (BGN): khụng đủ tiờu chuẩn đỏnh giỏ đỏp ứng mụ̣t phõ̀n và cũng khụng đủ tiờu chuẩn đỏnh giỏ bệnh tiến triển so với tổng đường kính lớn nhất ở mức thấp nhất tư lỳc bắt đõ̀u điều trị.

+ Bệnh tiến triển (BTT): tăng ít nhất 20% tổng đường kính lớn nhất của cỏc tổn thương đích so với tổng đường kính lớn nhất ở mức nhỏ nhất được ghi nhận tư lỳc bắt đõ̀u điều trị.

* Đỏnh giỏ độc tính của phỏc đồ trờn huyết học và chức năng gan thận theo tiờu chuẩn đỏnh giỏ đụ̣c tính của NCI ( National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) phiờn bản 2.0.

Bảng 2.1: Phõn độ độc tớnh của húa chất trờn huyết học và chức năng gan thận

Độ Độ 0 Độ I Độ II Độ III Độ IV Bạch cõ̀u (G/l) ^{≥ 4 3 - 3,9 2 - 2,9 1 - 1,9 < 1} Bạch cõ̀u TT (G/l) ^{≥ 2 1,5 - 1,9 1 - 1,4 0,5 - 0,9 < 0,5} Hemoglobin (g/l) ^{120 - 140 100 - 120 80 - 99 65 -79 < 65} Tiểu cõ̀u (G/l) ^{150 - 300 75 - 150 50 - 74,9 25 - 49,9 < 25} Men gan (UI/l) ^{< 40} < 2,5 lõ̀n BT 2,6-5 lõ̀n BT 5,1-20 lõ̀n BT > 20 lõ̀n BT Creatinin (àmol/l) 96 - 106 (BT) <1,5 lõ̀n BT 1,5 - 3 lõ̀n BT 3,1-6 lõ̀n BT ^{>6 lõ̀n BT}

* Đỏnh giỏ thời gian sống thờm: dựa vào thụng tin tỡnh trạng bệnh được tỡm hiểu qua thư hoặc gọi điện thoại.

+ Thời gian sống thờm khụng tiến triển: là khoảng thời gian tư lỳc bắt đõ̀u điều trị ở thời điểm nghiờn cứu tới lỳc bệnh tiến triển hoặc tới ngày cú thụng tin theo dừi cuối cựng ở bệnh nhõn cũn sống mà khụng cú tiến triển.

+ Thời gian sống thờm toàn bụ̣ là khoảng thời gian tư lỳc bắt đõ̀u được điều trị ở thời điểm nghiờn cứu tới lỳc bệnh nhõn tử vong hoặc tới khi cú thụng tin cuối cựng. Đỏnh giỏ thời gian sống thờm toàn bụ̣ 1 năm.

+ Liờn quan giữa thời gian sống thờm khụng tiến triển, và thời gian sống thờm toàn bụ̣ với mụ̣t số yếu tố: nồng đụ̣ CA 19.9 trước điều trị, giai đoạn bệnh, thể mụ bệnh học, phỏc đồ điều trị (GEM đơn thuõ̀n, GEM kết hợp, phỏc đồ khỏc), đỏp ứng điều trị.

2.2.5. Phõn tớch và xử lý số liệu

Số liệu nghiờn cứu được xử lý và phõn tích trờn mỏy tính, sử dụng phõ̀n mềm SPSS 16.0. Cỏc phương phỏp thống kờ được sử dụng bao gồm:

- Thống kờ mụ tả: trung bỡnh, đụ̣ lệch chuẩn

- So sỏnh tỉ lệ: dựng test χ² (p<0,05) để kiểm định ý nghĩa thống kờ

- Đối với những trường hợp giỏ trị kỳ vọng nhỏ hơn 5, ỏp dụng cỏch tính theo Fisher-exact

- Phương phỏp đỏnh giỏ sống thờm:

+ Thời điểm gốc của nghiờn cứu: ngày vào viện

+ Thời điểm rỳt khỏi nghiờn cứu: ngày tử vong do ung thư tụy

+ Sự kiện nghiờn cứu: là sự kiện chết nếu tính sống thờm toàn bụ̣ và sự kiện bệnh tiến triển nếu tính sống thờm khụng tiến triển

Thời gian theo dừi được tính theo cụng thức:

+ Thời gian sống thờm toàn bụ̣ (STTB) (thỏng) = (ngày cú thụng tin cuối, ngày chết - ngày vào viện)/30,42

+ Thời gian sống thờm khụng tiến triển (STKTT) (thỏng) = (ngày cú thụng tin cuối, ngày bệnh tiến triển - ngày vào viện)/30,42

Sử dụng Kaplan-Meier để ước tính thời gian sống thờm. Đõy là phương phỏp ước tính xỏc xuất chuyờn biệt, ỏp dụng cho cỏc dữ liệu quan sỏt chưa hoàn tất. Xỏc xuất sống thờm tích lũy được tính toỏn dựa trờn tích xỏc suất cỏc sự kiện thành phõ̀n mỗi khi xuất hiện cỏc sự kiện nghiờn cứu. Cụng thức tính xỏc suất sống thờm theo phương phỏp Kaplan-Meier như sau:

Xỏc suất sống thờm tại thời điểm xảy ra sự kiện nghiờn cứu (chết, tiến triển): Pi = (Ni - Di)/Ni

Trong đú:

Pi: Xỏc suất sống thờm (toàn bụ̣, khụng tiến triển) tại thời điểm i Ni: Số BN cũn sống hoặc sống khụng tiến triển bệnh tại thời điểm i Di: Số BN chết hoặc bệnh tiến triển tại thời điểm i

Xỏc suất sống thờm tích lũy (toàn bụ̣, khụng tiến triển) theo Kaplan-Meier: Sti = P1ìP2ì….ìPi-1ìPi

- Sử dụng test Log-Rank để so sỏnh sự khỏc biệt thời gian sống thờm giữa cỏc biến, cú ý nghĩa khi p<0,05

2.2. Vấn đề đạo đức trong nghiờn cứu

- Cỏc thụng tin về tỡnh trạng bệnh và thụng tin cỏ nhõn khỏc của bệnh nhõn được giữ bí mật

- Cỏc cụng trỡnh nghiờn cứu ở nước ngoài khẳng định việc điều trị ung thư tụy bằng cỏc phỏc đồ cú gemcitabin đem lại lợi ích cho bệnh nhõn.

- Kết quả nghiờn cứu được phản hồi lại cho bệnh viện gúp phõ̀n làm cho việc điều trị bệnh nhõn ngày càng tốt hơn

SƠ ĐỒ NGHIấN CỨU

Bệnh nhõn ung thư tụy giai đoạn III, IV, hoặc tỏi phỏt

Đối tượng nghiờn cứu

Thụng tin triệu chứng bệnh Thụng tin điều trị

Đặc điểm lõm sàng Đặc điểm cận lõm sàng Đỏp ứng Đụ̣c tính Thời gian sống thờm Mục tiờu 1 Mục tiờu 2

Đủ tiờu chuẩn nghiờn cứu

Thu thập thụng tin

Chương 3

Kấ́T QUẢ NGHIấN CỨU

3.1. Đặc điểm lõm sàng, cận lõm sàng3.1.1. Đặc điểm lõm sàng 3.1.1. Đặc điểm lõm sàng 3.1.1.1. Tuổi Biểu đồ 3.1. Phõn bố tuổi Nhận xột: - Tuổi trung bỡnh là 54,5

- Tuổi cao nhất là 73 và thấp nhất là 32 tuổi

- Đụ̣ tuổi gặp nhiều nhất là 51 - 60 tuổi chiếm 42,9%, lứa tuổi ít gặp nhất là dưới 40 tuổi, chiếm 8,2%

3.1.1.2. Giới

Biểu đồ 3.2. Phõn bố giới

Nhận xột: Trong 49 bệnh nhõn cú 29 nam chiếm 59,2% và 20 nữ chiếm 40,8%,

tỉ lệ nam/nữ là 1,5/1.

3.1.1.3. Yờ́u tố nguy cơ

Bảng 3.1. Yếu tố nguy cơ

Số BN Tỷ lệ % * Hỳt thuốc lỏ (n = 49) - Cú - Khụng 23 26 46,9 53,1 * Uống rượu (n = 49) - Cú - Khụng 24 25 49 51

* Đỏi thỏo đường (n = 49)

- Cú - Khụng 8 21 16,3